Терапевтические и диетические композиции, содержащие необходимые жирные кислоты и биологически активные дисульфиды

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что состав дополнительно включает одно или более веществ, выбранных из группы, включающей витамин А, витамин В, витамин Е, витамины группы В, в частности рибофлавин, пиридоксин, ниацин или ниацинамид,фолиевую кислоту, витамин С и усваиваемые ЦИНК, хром, магний или селен.3. Способ лечения или профилактики диабета, инсулиновой резистентности и осложнений диабета у млекопитающего путем совместного введения указанному млекопитающему полиненасыщенной жирной кислоты, выбранной из группы, включающей гаммалинолевую, дигомогамма-линолевую, арахидоновую, стеаридоновую, эйкозапентаеновую,докозапентаеновую и докозагексаеновую кислоты, и альфа-липоевой кислоты или ее производного, выбранного из группы, включающей тетранорлипоевую, биснорлипоевую и 8 гидроксибиснорлипоевую кислоты.4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ежедневная доза введения полиненась 1 щенной жирной кислоты и альфа-липоевой кислоты составляет от 1 мг до 100 г каждой,предпочтительно от 10 мг до 10 г и более предпочтительно от 50 мг до 5 г, при их массовом соотношении от 120 до 201, предпочтительно от 15 до 51 и более предпочтительно от 13 до 3 1.Данное изобретение относится к терапевтическим и диетическим композициям для лечения или профилактики диабета, инсулиновой резистентности и осложнений диабета.Гамма-линолевая кислота (ГЛК), ее прямой метаболит - дигомогамма-линолевая кислота (ДГЛК) и, в некоторых случаях, метаболит ДГЛК - арахидоновая кислота (АК) обладают широким кругом желаемых биологических эффектов, как необходимые пищевые вещества и как пищевые вещества или терапевтические средства со специфическим профилактическим и терапевтическим действием при различных заболеваниях, включая заболевания кожи (такие как экзема и псориаз), заболевания, связанные с метаболизмом (в частности, диабет и его осложнения, такие как ретинопатия, нейропатия, нефропатия и сердечно-сосудистые проблемы), воспалительные и аутоиммунные заболевания (такие как ревматоидный артрит, остеоартрит, синдром Сьогрена, системная красная волчанка, болезнь Крона, язвенный колит), заболевания респираторной системы (включая астму, легочную гипертензию и фиброзы легких), психические заболевания и заболевания Центральной нервной системы (такие как шизофрения, болезнь Альцгеймера и слабоумие, связанное с сосудистой недостаточностью или других типов, депрессия и множественный склероз),заболевания сердечно-сосудистой системы (такие как гипертензия и коронарные заболевания, и заболевания периферической артериальной системы), заболевания почек (такие как гломерулонефрит, и другие воспалительные и аутоиммунные заболевания), заболевания желудочно-кишечной системы (такие как эзофагит, гастрит, пептическая язва, болезнь Крона и язвенный колит) и заболевания эндокринной системы и ее мишеневых органов(такие как доброкачественные заболевания грудных желез и доброкачественные заболевания простаты). Раковые заболевания и предраковые патологические состояния также могут реагировать на лечение ГЛК и ДГЛК. Как было обнаружено, ГЛК и ДГЛК оказывают благотворное действие при заболеваниях у животных, а также при уходе за больной и нормальной кожей, когда они улучшают кровоток в коже и повышают гладкость кожи.Другие необходимые жирные кислоты, из группы п-3, особенно стеаридоновая кислота(СК), эйкозапентаеновая кислота (ЭПК), докозапентаеновая кислота (ДПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК) также обладают многими видами питательного и терапевтического действия, и многие из предыдущих патентов, принадлежащих авторам данного изобретения, относятся к использованию или одной из или обеих групп необходимых жирных кислот при различных патологических состояниях, патент ЕР А 0218460, касаюшийся осложнений диабета, является одним из примеров.Обе ГРУППЫ НСОбХОДИМЫХ ЖИрНЫХ КИСЛОТ ХОрОШО ИЗВССТНЫ сами ПО себе, И ИХ ТСрМИНОЛОГИЯ И ВЗЗИМОСВЯЗЬ представлены НИЖС.Кислоты, которые в природе все находятся в Цис-конфигурации по системе назь 1 ваются производными соответствующих октодекановой, эйкозановой или докозановой кислот,например 2,2-октодека-9,12-диеновой кислотой или 2, 2, 2, 2, 2, 2-докоза-4, 7, 10, 13, 16, 19 гексаеновой кислотой, но удобны Цифровые обозначения, основанные на числе атомов углерода, числе Центров ненасыщенности и числе атомов углерода от конца Цепи до того места, где начинается ненасыщенность, такие как соответственно 182211-6 или 226 п-3. В качестве тривиальных названий в некоторых примерах используются заглавные буквы,например ЭПК, и укороченные формы названия, например ЭПК-эйкозапентаеновая кислота. Кроме того, кислоты с ненасыщенностью за б-положением неформально известны как 6-ненась 1 щеннь 1 е кислоты.Совершенно различные типы химической сущности представляют ос-липоевые кислоты, известные также как тиоктовые кислоты (ТК), и родственные соединения. В организме ТК превращается в дигидролипоевую кислоту (ДГЛ) во время образования аЦетил-КоА из пировиноградной кислоты или образования сукЦинил-КоА из ос-оксоглутаровой кислоты и во время других реакций оксидовосстановления, ДГЛ может снова превращаться в ТК с помощью дегидрогеназы липоевой кислоты, что требует наличия ко-фактора НАД, ТК и ДГЛ рассматривались как эквиваленты, так как они быстро взаимопревращаются в организме. Эти структуры представляют собой следующее(ТЮ с К, 8 и рацемическими формами и он - сна - он - ОН - он - СН он - соон . ЗН ЗН Дигидролипоевая кислота (ДГЛ)также с К, 5 И рацемическими формами. В контексте изобретения тиоктовая кислота означает изомерно чистую В- или 5- альфа-липоевую кислоту, рацемическую альфа-липоевую кислоту или любую смесь К- и 5-изомеров и соответственно то же для соединений, происходящих от тиоктовой кислоты, включая восстановленные формы.ТК и производные свободные дисульфидные соединения, которые являются сильно липофильнь 1 ми, представляют собой антиоксидантные вещества, способные к образованию редокс-парь 1 в организме, и они, как было обнаружено, являются терапевтически Ценными при лечении осложнений диабета, особенно диабетические нейропатии. Такие осложнения, как полагают, связаны с чрезмерной степенью окисления липидов и белков, и редокс-пара ТК/ДГЛ рассматривалась как значимая при нейтрализации многих видов свободных радикалов. Кроме того, она может рециклизировать другие важные антиоксиданты,такие как ос-токоферол и аскорбат, вызывать повышение внутриклеточного глутатиона. В дополнение к осложнениям диабета существуют данные о том, что ТК может повышать чувствительность к инсулину, и поэтому является ценной при лечении преддиабетического синдрома Х и при ожирении.Антиоксидантные свойства и являющееся результатом ранее предложенное клиническое применение ос-липоевой кислоты и ее восстановленной формы при диабете и других патологических состояниях обсуждаются в НапбЬооК оГ Апйохйбашз (ебз. Е.Сас 1 апа 5 апб Ь. Раскег, Маг 5 е 1 1 Эе 11 аг, Ыеш Уог 1 1996) см. главу 18, страницы 545-591, Рас 1 ег Шт апб Тг 1 г 5 с 111 ег. Кроме того, в предыдущей заявке авторов этого изобретения РСТ /6 В 96/О 1 О 53(70 96/34846) раскрываются производные жирных кислот/антиоксидантные производные 1,3-пропандиола и их использование при патологических состояниях, и эти антиоксиданты обладают благотворным действием при болезнях, включающих сердечно-сосудистые заболевания, рак и воспалительные заболевания. Конкретными раскрытыми диэфирами являются ГКЛ или ДГК и липоевая кислота. Производные соединения, формально являющиеся производными дигидроксиметана, раскрыты в еще одной заявке РСТ/6 В 96/О 1 О 52(70 96/34855). В этих заявках, однако, подчеркивается, что используются соединения,содержащие заместители из жирных кислот и липоевой кислоты там нет указания ни на совместное применение жирных кислот и липоевой кислоты в виде отдельных молекул,ни о конкретных целях использования. В патенте Ноес 115 ИЗ 5043328 липоевая кислота упоминается в качестве антиоксиданта, хотя и в контексте метаболизма простагландинов,при проблемах желудочно-кишечного тракта и кожи и функциональных нарушениях подкожной ткани.Задача изобретения - получение высокоэффективных составов, содержащих полиненасыщенную жирную кислоту и альфа-липоевую кислоту или ее производное для лечения или профилактики диабета, инсулиновой резистентности и осложнений диабета.Доступные методы терапии при лечении и профилактике большинства патологических состояний, упоминавшихся до этого, включая диабет, инсулиновую резистентность,синдром Х и осложнения диабета, такие как нейропатия и ретинопатия, далеко не удовлетворительны. Нам кажется, что использование вышеназванных двух подходов одновременно могло бы стать ценным исследованием в отношении осложнений диабета, ГЛК, как полагают, действует, в основном, на микроциркуляцию, тогда как ТК/ДГЛ, как считается,действует главным образом на механизмы окисления, но, по-видимому, имеет смысл посмотреть, может ли совместное применение этих веществ дать, по меньшей мере, аддитивное действие.Фактически при измерениях нервной проводимости и кровоснабжения нервов наблюдался отчетливый и неожиданный синергизм, причем действие этих двух веществ, применяемых вместе, значительно больше, чем сумма эффектов этих двух веществ, когда ониприменяются отдельно. Результаты показаны на фиг. 1 И 2. У животных с диабетом, как нервная проводимость, так и кровоснабжение нервов значительно поражены. Оба эти показателя могут быть полностью нормализовань 1 совместным применением таких количеств ГЛК и ТК, Которые обладают слабым эффектом по отдельности.Результаты НЖК и их синергетическое действие с ТК были совершенно неожиданны,и было решено использовать их далее. Витамин Е, подобно ТК, является липофильным антиоксидантом, и представляет собой антиоксидант, который обычно считается физиологически более важным, чем ТК. Однако, когда витамин Е вводили вместе с ГЛК животным с диабетом, совсем не было усиления эффекта ГЛК. Точно также в нескольких клинических исследованиях было показано, что эффекты ГЛК при патологических состояниях, подобных атопической экземе, боли в груди, ревматоидному артриту и сердечно-сосудистому заболеванию, не усиливались при совместном введении с витамином Е. Поэтому совсем нет оснований предполагать заметное потенцирование, которое наблюдалось нами, и которое, как мы считаем, не может быть объяснено антиоксидантным действием.При усилиях, предпринятых для дополнительного изучения этого эффекта были произведены предварительные эксперименты на крысах по действию при введении одной из ГЛК, ЭПК или ДГК с антиоксидантами, витамином Е, витамином С или ТК или без них. Каждую жирную кислоту добавляли к пище в количестве 0,1 по весу в течение срока в 2 недели. Диета также или не содержала никаких добавленных веществ (контроль) или содержала 0,1 по весу витамина Е, витамина С или ТК. Через две недели животных забивали и определяли уровни жирных кислот или их прямых метаболитов в фосфолипидах плазмы и в фосфолипидах мембран красных клеток крови. Ни витамин Е, ни витамин С не обладали какими-либо эффектами на уровни жирных кислот или в плазме или в эритроцитах. Можно также заключить, что не существует действия антиоксидантов в чистом виде на метаболизм ГЛК, ЭПК или ДГК в этой ситуации. Подобным же образом, не было эффектов и у ТК на состав фосфолипидных жирных кислот. В противоположность этому, в каждой из групп концентрации имеющих отношение к делу жирных кислот в фосфолипидах эритроцитов были повышены на 10-20 .Это показывает, что ТК обладает до того времени неизвестным и неожиданным эффектом на включение НЖК в клеточные мембраны. Этот эффект, по-видимому, не связан с антиоксидантным действием.Показано, что ТК может увеличивать включение ЭПК в фосфолипиды клеточных мембран. Это будет оказывать действие на структуру мембраны и на доступность НЖК для клеточных сигнальных систем и, вероятно, этим объясняется синергетическое действие, которое наблюдалось в отношении функции нервов и кровоснабжения нервов у животных с диабетом. Этот эффект является общим эффектом, который относится ко всем НЖК, а не только к ГЛК.Это изобретение в широком смысле относится к композициям ГЛК и/или других НЖК с ТК и родственными соединениями и их использованию в терапии или питании или для получения композиций для терапии или питания. Имеющие к этому отношение патологические состояния представлены здесь, но это изобретение особенно касается повышения концентрации НЖК в клеточных мембранах и/или, в частности, конкретно, осложнений диабета, нарушенной функции нервов (например, скорости проведения импульса в двигательных нервах) и нарушенного кровоснабжения. Нарушение кровотока может быть также важным и при других заболеваниях, особенно, при болезнях сердца и нарушениях периферической циркуляции крови. Нарушение включения ЭПК в мембраны может быть важной проблемой при большинстве перечисленных патологических состояний.Изобретение представляет собой применение с целью улучшения или сохранения концентрации НЖК в клеточных мембранах у здоровых или при любом из патологических состояний, представленных здесь, или применение при самом таком лечении одной из необходимых жирных кислот, в частности кислоты после стадии получения 6-ненасыщения при п-6 и п-3 метаболических путях, и биологически активного дисульфида, в частности