Способ получения (1-арилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

3 14613 к - сд-с, алкнл Сд-цнклоелкш или феннл когда п 1, К, водород113 и 114 вместе с фекальным кольцом образуют днклорфеншц, З-хлор-Бтетилфенип, ЗА-диэслорфенил, дчслорЗ-трнфто рметнлфенип, дтетоксифенил, д-бромфеннл, З-элогд-метилфенил, 24 нафтил, дефторфеаил или 4-61 фениптил АЕд с, -С 1-алкил, а также охватывает фармакологически приемлемые сот указанных соединений.Целью изобретения является резрат ботка способа получения новьш (1--аршщиклобутнл)алкъшанннов, облтдающих антидепрессивной активностью и одновременно не обладвщиэс тиражи-гляют воду (60 мл) и водный слой экст рагирукзт толуолом. Толуольные зкстг ракты промывают водой, сушат и вьща-гршзают, получая остаток, который рай утвердит. в метаноле (50 мл). Добав лают 6 илолнную кислоту (5 мл), рагствор отфильтровывают и вьптаръшают. Растирание с безвошьш ацетоном дает клористо-водо родный а - 1(4-хлорфе ншЦ-цупчлобутихйбенвилахшн (т. ил.11 р и м е р 2. Раствор издобуч тилмагнгхйбромида получают путем до . бавления в атмосфере азота иэобутидт-ч бромида (99 г), в простом эфире- (150 мл), к перемешанной смеси, со-о стоящей из магнневой стружки (18 г) .ньм холодштьнщом. Эфир заменяют тод у луолом (300 мл) и раствором 1-(4 дъшорфент-хд-Ф-Ъ-циклобутанкарбонитри ла (97,2 г, приготовленный, как вгшиваемойомеси гидрида натрия (3 бг). 25 примере 1) в толуоле (60 мл) довез-гдиспергированного в минеральном маст йле (3,6 т) и дшетнпсузтъфоксндеа(70 мл) при тмпературе 730 - 35 С Смесь перемешивают при комнатнойляют к раствору изобутнлмагнъпйброшг еда, полученному, как указано. Реак- Дионнуло. смесь нагревают до темпера-. 1383 ТБЭРДУЮ ДИЗТОМОНУЮ ЗЕМЛЮ ЦЕЛИТЦа ватем твердый остаток промываютл дафнии ПОПУЧЕЦНЬЙ фильтрат экстра-ЕЙ, 35 этанол (580 мл) удаляют выпэръшанн- ,(130 мл). Реакционную съест нагрева- Жют на паровой бане в течеихдедТ ч. вання раствора феншшагшшбромидат ддполучешгого аналогично дому, дакддд огщсано для получения Ьфдв-дшлорэфир заменяют наоезводный толуолем добавляют воду (70 ил), а затем, 1 через 16 ч концентрированную солянуъкислоту (200 мл) по кагшям. Толуолъ-д ный слой реакционной смеси промътвайотпианист при охлаждении льдом н-добаз- дргллют ЗЪШХ-нъй ноты раствор форм-тфбравец (20 мл) полученного растворе до 90-100 С в течение 1611, а затемраствора гидроокиси натрия (250 мл) Е .. Продукт экстрагируют эфиром и экстрактЦшесь нагревают с обратным ХОПОДНЛЬЧ др пиком в течение 20 ч, при. этом выла 5(добавляют к раствору бромпропипмагт нив, полученного реакцией 1-бромпро пана(6,7 г) и магния (1,3 г) в эфи-4 ре (80 мл), и смесь нагревают соб ратнм холодильником в течение 2,5 ч. две трети эфира выпаривают, а затем после охлаждения до 30 С добавляют- раствор борогндрида натрия (З 5 г) в этаноле (150 мл). Смесь выдерживают при 50 С в течение 1 ч, а затем добавляют воду (50 мл) И потом 5 н. соляную кислоту (50 мл). Эфирны слой отделяют, сушат ивыпаривают получая твердое вещество которое перекристаллзовьшают изпропан 2 дола, получая нпористоводородньйттшбутиламтш (т. пл. 1451 Д 6 С). Хлористо-водорлдддчую соль, ПОДУЧЭГ дную, как указано, встряшавают д 369213 ром н с 5 хьрастдвором гидрата ПЗИСИ- 30 натрия, потом эфирный слойцвьшарива . ют, получая первичный амин, который р превращают в клористо-водоротцньй ЩЩЫ-длшетипч-1-т(3-хпор-5-метипфе танцу-шаклобуттцпбутнпамин (т. пл. 3140521) аналогично пртшеру 2 П р и ме р 4. Раствор метипд(бромида (173 г) в эфире (800 ил) до Йбавляют к перемешиваемой смеси, со . стонщей не магниевой стружки (45 г)в безводном эфире в атмосфере азота. Очесь перемешивает без применения внешнего нагревания в течение 30 мин а. затем в атмосфере азота добавляют драствор, состоящий из 1-(3,4-долор- д 5 1-фенип)-1 тш-пшобутанкарбонитрила - 3 1(140 г) в простом эфире (400 мл).дает осадок, который затем отделяют 50 фштьтрацией, промывают и сушат. Твердый осадок перемешивают с этанолом 1в атмосфере азота в течение 1 ч. у 55 Полученную смесь перемешивают в тече-ц ние- 2 ч, а затем подкисляют дббаэдей с имен концентрированной соляной кислоты при охлаждении льдом. Объем сме 1461372- Аси уменьшают примерно на половину инд Й тариванием, а затем последовательно добавляют 12 н. раствортидроокисдрнатрия (50 мл), воду и эфир. Подует . ную смесь затем фильтруют и отделяют т ислой простого эфира, который промываетеля получают масло, которое очищает дистилляцией (134 1 звсц 5 н ц 0,8 мм рт.ст.), получают. 1-1-(3,дгдитшорфешвй-цшслобутщт чтипамин. п р и м е р .5. Раствор 3,4-д 1-г 3 клорбензилцианцца (25 г) и ДЗ-дхг бронирована (153 мл) в сухом диметтилсупьфоксиде (150 мл) добавляют по каплям атмосфере азотадс пере- . мецщваемой смеси, состоящей из гид- рида натрия. (7,5 г) диспергнрован- - нога в минеральном масле (75 г) и р шшетнлсульфоксиде (200 мл) при 30 - 35 С. Смесь перемешивают при комнат--ной температуре в течение 2 ч, а за-дд тем добавляют по каплям пропан-г-ол(08 мл), а затем. воду (110 мл). Щесь фильтруют через твердую диатод ьювую землю типа целит и полученный твердьй остаток промывают эфиром. Спой эфира отделяют , промывают водой,сушат и выпаривают. Поят-дичают 1(3,4 тдшслорфешшу- 1 чьиклобутанкарбонитг 5 рил т. кип. 108-120 С при 0,15 мъ 4 рил (т. кшг. 108 - 120 С при 0,15 мм рт.ст,), который отделяют дистнлляцией. Раствор 1-(3 дъ-дшшорфенил)-1 щшлобутанкарбонитрила (70 г) в промышленно производимом метилированпом спирте (200 мл) перемешивают с р раствором гидроокиси натрия .(3,7 г)в воде (5 мл) и добавляют по каплям д307 ный раствор перекиси водорода,Смесь нагревают до 50 С- в течение 1 ч, а затем перемешивают с 102-нъгм падшадием, нанесенным на активиро-д р ванный уголь (0,5 г) в течение 1 ч. О Гочесь фильтруют н выпариваютдосука с получением 1(З,4-д 1 ослорфенъш)-1 чдиклобутанкарбоксанида. . 1- (3 д-Дшшорфеннл) т 1 циклобутанг р(500 мл), добавляют по каплям кон центрированную соляную кислоту(100 шт) н затем раствор нитрита натрия (35 г) в воде (80 мл). (Змесь нагревают до 85 - 95 0 С в течениеэкстрагируют эфиром и полученный экстракт повторно экстрагируют с подмощью водного раствора карбоната калия Основной экстракт промыают простым эфиром и подкнспяют концен ком в течение еще 2 ч. Фильтрованием собирают бромистый 11(34 дихлорфенил)-циклобутил-2 бутанимннтРаствор 1-(3,ддилорФенил)1 цциклобутанкарбоновой кислоты (бд г) в тетрагидрофуране (780 мл) добавлн ЮТ ПО КЗЙЛЯМ В атмосфере ЗЗОТЗ к пел- , ремешаинойсуспензгш, состоящей из литийчалюминийгидрида (52) и тетрагидрофурана (952) . Смесъ фильтруют,После промывания водой н сушки эфир отгоняют с получением в результате 1 51 -(3 , 4 дщлорк 1 еннл)тшклобутип 3 метиловогоспирта (т. пл. 60-62 С).-циклобутнлметилового спирта (64 г) в пирищне (47 мл) добавляют по кап 120(примерно 1 г) добавляют к раствору борогидгида натрия (3 г)-в диэтиловгликольдиметиловом простом эфире(30 мл). Смесь перемешивают при 45 Сэкстрагируют 5 н.соляной кислотой. Воркнъпочфазу подщепачивают водным раствором гидрата окиси натрия и экст рагируют эфиром, эфирный экстракт су 15 шат и в него пропускают газообразный дерез диатомовую землю типа цедит и прочП р и м е р .6. гичную методику, за иснлчением того,что восстановление с помощью боро гидрида натрия осуществлялосвв ме-н,таноле, получают 21(4-хлор-3 дтридым к раствору пара-толуоддудьфонндг- 25 фторметил)-циклобутил 1 чаетипэтшт хлорида (5 д 4 г)в пнридмне (91 г) при охлалщении льдом. В результате реакции температура повышается до комнатной и остается на таком уровнення реакционной смеси в смесь, состоящую из льда и концентрированной хпористоводородной кислоты, получают в виде осадка 11 д-(3,ддшлорфенэш) амин гидрохлорид, имеющий т. пл. 178182 С.нагревают на паровой бане в течение18 ч. Очесь затем выливают в воду и Дщэкстрагируют эфиром. После промывал.ния н сушжи эфир выпаривают с полугпростом эфире (25 мл) к перемешиасмой смеси, состоящей из мапнневой стружки (3,4 г) и простого эфирам- затем простойофир-растворнтезть за меняют толуолом (75 мл). Реакционную смесь затем нагревают до 10511 ОСствору бромэтилмагния, полученного путем добавления.по капшямбромистог Йго этила (15,83 г) в безводном эфире 1 С 80 мл) к перемешиваемой смеси магниевых стружек (3,5 Э г). Смесь на. гревают с обратным холодильником в течение 30 мин И перемешвают без дополннтелногоцнагреващя в течение 16 ч, а затем с обратным холодильнитсуспенэю борогидрида натрия (8 г)с в этаноле (400 мл), н смесь перемешиают с обратным.колодильннвом.в течение 3 ч. Смесь охлаждают, добав-д50 ляют воду (200 мл) и затем подкисля ют 5 н. соляной кислотой. Добавляют водный раствор гидроокиси натрияиго пропускают тгаэообраэнъй хлористый Водород. далее экстракт выпари 2 воют досуха с получением в результеь и(288 г) в простом эфире (55 мл) получают эфирны раствор изобутилмагнийбромида. Простой эфир удаляют дистилляцией и одновременно добавля 10 ют раствор 1-(дметоксифенил)-1-цик лобутанкарбоннтрипа (15 г), получен-(60 мл). Смесь нагревают на паровойбане в течение 16 ч. После охлажде ния медленно добавляют к этой смеси толуол (60 мл) И суспензию борогид- 2 о рида натрия (4,79 г) в этаноле 3(125 мл). Температура-смеси повышается до 70 С во время добавления укаэанньы компонентов, смесь нагре вают с обратным холодильником в тече 25 ние 90 мин. Этанол выпаривают. После оклажденивдобавляют воду (10 мл) поив концентрированной соляной кисло ченную смесь перемешивают в течение Органическую фазу этой смеси промывают водим раствором гидрооки СИ натрия, СУШЕ И растворитель уда ляют выариванием. Остаток перегоня- 35 кп сполучением 1-Г 1-(дметокснфе нил)-циклобутил-3-метилбутиламина с т. кип. 12427 С при 0,2 м рт.ст.дполучают по указанной методике за ис ключением того, что продукт отделяют от водной фазы реакционной смеси.7П р и м е р -10. Эфирны раствор 45 бутилмагнийбромида получают из бумагниевой стружки-(,135 г).и простого эфира(10 мл). Простой эфир затем удаляют р лвыпариваниемхааамеияютсухимтолуолом 50(20 мл), добавляют раствор, состоящий из 1(4 клорфенил)15 циклобутанбкарбонитрила (613 г) в сухом топуоле (5 мл). Смесь перемешивают и нагревают на паровой бане в течение 55 18 ч, после чего смесь охлаждают добавляют суспензию, состояю из борое гидрида натрия (89 г) в абсолютнометемпература реакции увеличивалась от30 до б 5 С, после чего смесь осторожт но нагревают с обратным холодильни ком в течение 2 ч 30 мин, отгоняютэто время по-каплям добавляют смесь состоящую из концентрированной соляд ной кислоты (12,5 мл) и воды 132,5 млЙ После перемешивания в течение 30 мин слой толуола отделяют и водную фазу экстрагируют простым эфиром. Далее толуольную фазу и фазу простого эфи ра соединяют вместе, промвшают водой и подщелачиают. Продуктэкстрагиру 4 ют простым эфиром и экстракты промыт вают водой, сушат и выпаривают взводаенил)-цнклобутилпентиламина. 1-Ч-(4-Хлорфенил)-циклобутилпентипами превращают в Ц,Цдиметил 1 1(4-хлорфенил)циклобутилпентил 4 амнн гидрохлорид с т. пл. 1821849 С в результате реакции между указанным амином формальдегидом и муравниной. КИСЛОТОЙ В СООТВЕТСТВИИ С МЕТОДНКОЙ,указанной в примере 2.(400 мл) добавляют по каплям к пере-р мешайному раствору пропипмагниброг мида, полученному путем добавления пропилбромида (62 г) в сухом эфире-в сухом эфире (80 мл) при комнатной температуре. Растворитель заменяют безводным тодудлом и смесь нагревают на паровой бане в течение 2 ч. Растч ворнтель далее выпаривают в вакууме до маленького объема н добавляют этанол (50 мл). Перемешиваемую смесь обрабатьшают суспензией состоящей из борогидрида натрия (З 22 г)в абсолтном этаноле (100 мл).при комнатной температуре. Смесь нагревают до 50 С в течение 1 ч, затем охлаждают,ляной кислотой (30 мл). Полученный раствор экстрагируют простым эфиром,.промывают водрй сушат и выпаривают до полУчеНиЯмаслаъ Это масло сушат путем повторной азеотропной дистиллядии с пропанг 2 чолом с получением