Полимерный конъюгат и способ его получения, способ получения производных паклитакселя, фармацевтическая композиция

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПОЛИМЕРНЫЙ КОНЪЮГАТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПАКЛИТАКСЕЛЯ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ(71) Заявитель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С.п.А.(73) Патентообладатель ФАРМАЦИЯ ЭНД АПДЖОН С.п.А.(57) 1. Полимерный конъюгат, состоящий по существу из 90,0-99,9 мол.звеньев формулы 0,1-5,0 мол.звеньев общей формулы где- фенил или третбутоксил один из 1 и 2 - водород, а другой - остаток сополимера формулы 3 - водород или ацетил до 9,9 мол.звеньев формулы,где А и А 1 могут быть одинаковыми или различными и, независимо друг от друга, представляют простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из группы -, , , -, -, -, -, -, -, , , , -, , , , , , , , , , , , , , , , , , или . 2. Конъюгат по п. 1, отличающийся тем, что- фенил, 3 - ацетил, А - остаток, или . 3. Конъюгат по п. 1 или 2, отличающийся тем, что он является сополимером 1-метакрилоиламино-2 гидроксипропана, (метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил)-3-амино-2-гидроксипропана и 2(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицилаланил)паклитакселя. 4. Способ получения полимерного конъюгата по одному из пп. 1-3, заключающийся во взаимодействии производных паклитакселя общей формулы где один из А 2 и А 3 - химическая связь, а другой - А, как определен в п. 1, и 3 определены в п. 1,с активированным полимером, состоящим по существу из 90,0-99,9 мол.звеньев формулыпо п. 1 и до 9,9 мол.звеньев формулы где 1 определен в п. 1,при этом реакцию проводят в безводном полярном растворителе при 15-40 С в течение 1-24 ч в присутствии органического или неорганического основания с последующей обработкой 2-гидроксипропиламином. 5. Способ получения производных паклитакселя общей формулыпо п. 4, заключающийся во взаимодействии паклитакселя с защищенной аминокислотой или пептидом в присутствии активаторов конденсации или с использованием активированных эфиров и, при необходимости, в присутствии катализатора с последующим удалением защитных групп. 6. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, включающая действующее вещество и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего вещества содержит соединение по пп. 1, 2 или 3 в эффективном количестве.(56) 1.0187547 , 1986. 2.0393575 , 1990. 3.4097470 , 1990. Изобретение направлено на связанный с полимером паклитаксель и связанные с полимером производные паклитакселя, обладающие противоопухолевой активностью, на способ их получения и на содержащие их фармацевтические препараты. 3836 1 Паклитаксель (в некоторых публикациях называемый также таксолом) принадлежит к таксановому семейству дитерпенов и был выделен с последующей характеристикой из экстракта коры. Известны также и аналоги паклитакселя, полученные на основе 10-дезацетибаккатина , экстрагированного из игл. ( и др., , 93, 2325 (1971)и др., . . . . ., 31(1990. Эти соединения, как показано, обладают ярко выраженной противоопухолевой активностью, но в то же время плохо растворимы в воде, и их введение инъектированием или внутривенным вливанием при использовании в качестве носителя кремофора(фирменное название) сопровождается некоторыми токсичными побочными эффектами. Настоящим изобретением дается полимерный конъюгат формулы , состоящий по существу из 90 - 99,9 мол.звеньев формулы, в которой один из 1, 2 представляет собой остаток сополимера формулы СН 2 С 3, а другой представляет атом водорода 0-9,9 мол.звеньев формулы 23, гдепредставляет фенил или трет-бутоксигруппу, 3 представляет водород или ацетил, А и 1, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют простую химическую связь, аминокислотный остаток или пептидный спейсер, выбранный из -, , -, -, -, -, -, -, , , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , ,, или . Если более конкретно, то настоящим изобретением даются полимерные конъюгаты паклитакселя и производных паклитакселя с улучшенной растворимостью в воде и пониженной токсичностью. Рекомендуется, чтобы мол.звеньев, содержащих паклитаксель и производные паклитакселя, составлял 0,5-2, более предпочтительно, если содержание паклитакселя в полимере составляет 2-10(мас./мас.), и к наиболее предпочтительным относятся те соединения, в которых содержание паклитакселя составляет 4-7(мас./мас.). Волнистая линия в формуле означает, что кислород, присоединенный в 7-положении формулы паклитакселя, может находиться в обоих конфигурациях, т.е. иметь -(природный) или -конфигурацию. Рекомендуется, чтобыпредставлял фенил, 3-ацетил, и А остаток или . Все аминокислотные остатки характеризуются природной 1-конфигурацией. Согласно рекомендуемому воплощению изобретения, полимерный конъюгат является сополимером 1-мета-крилиламино-2-гидроксипропана, (метакрило 3 3836 1 ил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил)-3-амино-2-гидроксипропана и 2-(метакрилоил)-глицил-фенилаланиллейцил-глицилаланил) паклитакселя. Содержание вмас./мас. определяют после ферментативного гидролиза с помощью ВЭЖХ по методике, аналогичной методике, приведенной в работе. 71, 53-59 (1987). Ферментативный анализ. К 1 мл мышиной или человеческой плазмы добавляют в различных концентрациях связанный с полимером паклитаксель и в определенное время (24, 48, 72, 96 ч) отбирают по 100 мкл и хранят при -70 С до дополнительной обработки. Методика экстрагирования. Образцы экстрагируют добавлением 75 мкл 0,5 М тетрабутиламмойфосфата (ТБАФ), 1250 мкл 3 и 150 мкл 5 Ми интенсивным встряхиванием 20 при 4 С. По окончании указанного периода образцы центрифугируют 10 при 15000, надосадочную жидкость собирают и испаряют в высоковакуумной центрифуге. Образцы восстанавливают добавлением 500 мкл смеси МеОН-вода (7525 об./об.) и инъектируют в ВЭЖХ колонку для определения полного содержания паклитакселя (в ). ВЭЖХ система. Колонка - Нова-Пак С 18 (Уотерс) 3,9300 мм. Скорость потока - 1,5 мл/мин. Детектор - УФ, 231 нм. Инъектирование - 20 мкл. Подвижная фаза - 57,5 Н 2 О с рН 242,5 СН 3 С. Настоящим изобретением, кроме того, дается способ получения полимерного коньюгата, состоящий в реакции соединения формулы, в которой один из А 2 и А 3 представляет химическую связь, а другой представляет А, где ,и 3 принимают вышеуказанные значения, с активированным полимером, состоящим на 90-99,9 мол.из звеньев формулы,где 1 принимает вышеуказанные значения, с последующей обработкой полученного полимерного конъюгата 2-гидроксипропиламином. Реакцию соединений формулыс активированным полимером рекомендуется проводить в безводном полярном органическом растворителе, таком, как диметилсульфоксид или диметилформамид, возможно в присутствии органического или неорганического основания, такого, как щелочной карбонат, диметиламинопиридин или триэтиламин. Реакция обычно продолжается 1-24 часа. Реакцию обычно проводят при температуре 15-40 С, предпочтительно при комнатной температуре. Примеры щелочного карбоната включают карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов. Некоторые из исходных соединений формулыявляются известными соединениями, например паклитаксель или аналоги паклитакселя, или же могут быть получены на основе известных соединений. К примеру, 7-эпи-производные могут быть получены кипячением в толуоле паклитакселя или его аналогов в присутствии основания (2 О 3 или диазабициклоувдецен). Другие соединения формулыявляются новыми соединениями, в частности те соединения, в которых А 3 представляет остаток -, и те соединения, в которых либо А 2, либо А 3 представляет ди-, три- или тетра 4 3836 1 пептидный спейсер согласно вышеприведенному определению А, и такие соединения охватываются объемом изобретения. Соединения формулы , в которых А 2 отличен от простой химической связи, могут быть получены реакцией паклитакселя или аналога паклитакселя с защищенной аминокислотой или пептидом в присутствии конденсирующего средства, а также в присутствии или отсутствии катализатора, предпочтительно при комнатной температуре с последующим удалением по известным методикам защитной группы. Конденсация может быть также осуществлена использованием активных эфиров, например, пнитрофенилового эфира пептида или аминокислоты. Приемлемые конденсирующие средства включают карбодиимиды, например дициклогексил-карбодиимид (ДЦК). Приемлемые катализаторы включают 4-диметиламинопиридин, (ДМАП), пиридин или триэтиламин. Для защиты аминогруппы могут быть применены различные известные защитные группы, и в качестве исходных соединений могут быть использованы продажные защищенные пептиды или аминокислоты. Могут быть использованы аминокислоты или пептиды, защищенные трет-ВОС, тритилом, ФМОК или карбобензилоксигруппой . Рекомендуются аминокислоты или пептиды, защищенные трет-ВОС, тритилом и ФМОК. Соединения формулы , в которых А 3 отличен от простой химической связи, могут быть получены защитой или блокированием 2-гидроксигруппы, затем этерифицированием гидроксила в 7-положении с последующим удалением защитной или блокирующей группы 2-положении. Соединения формулы , в которых А 3 представляет остатокили -Аа, более предпочтительно получать реакцией паклитакселя с 2-3 эквивалентами -защищенной аминокислоты с образованием 2,7 дизамещенного паклитакселя, отщеплением аминокислоты в 2-положении и затем деблокированием аминокислоты в 7-положении. Реакцию паклитакселя с защищенной аминокислотой проводят в присутствии конденсирующего средства и катализатора, аналогичных вышеуказанным. Отщепление 2-аминокислоты осуществляют установлением рН 7-7,4 в растворе 2,7-ди(минокислоты)паклитакселя, например, смешиванием 2,7-ди(минокислоты) паклитакселя с фосфатным буфером(рН 7-7,4) или небольшим избытком 3. Деблокирование аминокислоты проводят по известным методикам деблокирования аминокислот, например, обработкой слабой кислотой, такой, как уксусная кислота, или восстановлением. Так, например, паклитаксель оставляет реагировать с 2-3 мол. эквивалентами -защищенной аминокислотой (трет-ВОС, СВ или ФМОК защищенной) в хлористом метилене в присутствии ДЦК и каталитического количества 4-диметиламинопиридина. Таким путем в 2 и 7-положения вводят защищенную аминокислоту. 2,7-Бисаминокислотное производное паклитакселя оставляет на 2-5 часов в присутствии 3 в смеси 2-, в результате чего происходит селективное деблокирование 2-положения с образованием 7 замещенного производного паклитакселя. Защитные группы удаляют с помощью приемлемых деблокирующих агентов (например кислоты, мягкого основания или гидрогенолизом). Активированный полимер представляет собой синтетический водорастворимый полимер, полученный монополимеризацией (2-гидроксипропил)метакриламида с п-нитрофениловыми эфирами -метакрилоилолигопептидов согласно патентам США 4062831 и 4097470. Полимерные конъюгаты формулыи новые производные паклитакселя формулыотличаются хорошей растворимостью в воде, биосовместимостью и выделяют паклитаксель или производное паклитакселя в плазму или после попадания вовнутрь в клетки путем отщепления олигопептидных спейсеров. Биологическая активность. Анализ на соединение и разъединение микротрубочек. Тубулин мозга теленка получают в двух циклах соединения-разъединения ( ,.,, . . . . США 70, 7665-768, 1973) и хранят в жидком азоте в МАВ (0,1 М , 2,5 мМ, 0,5 мМ О 4, 0,1 мМ , 0,1 мМ , рН 6,4). Все опыты проводят на белке, хранившемся менее 4 недель. Перед каждым опытом тубулин выдерживают 30 мин при 4 С. Ансамбли регистрируют по методикеи др. ( .,, . . 89,737-758, 1874). Кювету (толщиной 1 см) с тубулином (1 мг/мл) и 1 мМ ГТФ нагревают до 37 С и при 340 на двухволновом двухлучевом спектрофотометре Перкин-Эльмер 557, снабженном самописцем и термостатически регулируемой камерой для образца, непрерывно проводят определение мутности. Через 30 мин добавляют 4 мМ 2 и в течение 10 мин по уменьшении мутности определяют деполимеризацию. Через регулярные промежутки времени в 15 мин добавляют определенные дозы испытуемых соединений и регистрируют изменение мутности. Данные выражают в виде процента повторной полимеризации, вызываемой испытуемым соединением. Полученные результаты приведены в табл. 1.анализ чувствительности к лекарственному средству. Экспоненциально растущими клетками мышиной мелономы 16-10 засевают (2104 клеток/мл) в 1 среде с добавкой 10 дезактивированной нагреванием околоплодной телячьей сыворотки и 2 мМ 5 3836 1 глютамина в планшеты с 24 ячейками (Костар). Сразу же после высева добавляют в определенных концентрациях испытуемое соединение. Ингибирование роста клеток определяют подсчетом числа клеток с помощью разделяющего счетчика после инкубирования в течение 72 часов. Для каждого испытуемого соединения используют культуры с тремя концентрациями соединения. Антипролиферирующую активность испытуемых соединений подсчитывают по кривым зависимости реакции от дозы и выражают как ИК 50 (доза,вызывающая 50 -ное ингибирование роста клеток в обработанных культурах в сравнении с необработанными контрольными культурами). Полученные результаты приведены в табл. 1 (в конце описания). Испытание сополимер-паклитакселя, полученного в примере 6,против В 16-Р 10 мышиной мелономы в сравнении с паклитакселем. Мыши. Самки мышей линии С 57 В 16 получены с фермы Чарльз Ривер, Италия. В начале опытов возраст животных 8-10 недель. Лекарственные средства. Из-за ограниченной растворимости паклитакселя в воде его растворяют в носителе, состоящем из 50 полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор ) и 50 этанола, с последующим разбавлением 5 -ным раствором глюкозы до целевой концентрации. Раствор несколько мутноват и спустя небольшой промежуток времени наблюдается образование осадка. Соединение примера 6 легко растворяется в 5 -ном растворе глюкозы, и полученный раствор остается прозрачным длительное время (более 2 ч). Конечные концентрации относятся к содержанию паклитакселя в соединении (в общей сложности 4 ). Опухоль. Используют мышиную мелоному В 16-Р 10. Суспензию 105 клеток опухоли в 0,2 мл инъектируют подкожно в бок мыши. Циркулем измеряют размер опухоли, массу опухоли подсчитывают по формуле. 2 Введение лекарственного средства. Паклитаксель вводят внутрибрюшинно вследствие его плохой растворимости и токсичности носителя. Соединение примера 6 вводят внутривенно. Оба соединения вводят на 1, 5 и 9 день после имплантации опухоли. Приведенные в табл. 2 данные показывают большую активность соединения настоящего изобретения по сравнению с паклитакселем (в конце описания). Доза полимерного конъюгата относится к содержанию паклитакселя. Определение токс. (токс. - число мышей, погибших в начале отравления) проводят, если мышь погибает раньше контрольной или если наблюдаются заметные потери в массе тела и/или уменьшение размера селезенки и/или печени. Из приведенных данных видно, что полимерные конъюгаты настоящего изобретения обладают прекрасной противоопухолевой активностью. Таким образом, эти соединения являются полезными противоопухолевыми средствами вследствие их низкой токсичности и повышенной растворимости в воде по сравнению с паклитакселем и его аналогами. Примеры опухолей, подлежащих лечению, включают саркомы, карциному, лимфомы, нейробластому, меланому, опухоль Вильса, лейкозы и аденкарционому. Улучшенная растворимость и пониженная токсичность полимерных конъюгатов настоящего изобретения означает их пригодность для внутривенных инъекций или вливаний. Дозировка зависит от возраста, массы и состояния больного. Дозировки могут находиться в интервале от 1 мг/кг массы тела до 1 г/кг массы тела,предпочтительно 4-800 мг/кг массы тела. Обычные составы содержат связанный с полимером паклитаксель/производное паклитакселя в количестве, эквивалентном 0,5 1,5 10 20 25 или 50 мг активного паклитакселя/производного паклитакселя. Полимерные конъюгаты могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаратов с фармацевтическими приемлемыми носителями или разбавителями. Может быть использован любой подходящий носитель или разбавитель. Растворы для внутривенных инъекций или вливаний могут содержать в качестве носителя или разбавителя, например, стерильную воду или, что предпочтительнее, они могут иметь вид стерильных водных или изотонических солевых растворов. Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Пример 1. Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана,1-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцилглицил)амино-2-гидроксипропана и 2-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил) паклитакселя. К раствору 1,4 г сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и -(метилен-карбонил-Ре 4-нитрофенокси)метакриламида, полученного по методике 1, Коресек и др. ( . 177, 2833(1976, 15 мл безводного диметилформамида добавляют 100 мг паклитакселя и 15 мг диметиламинопиридина. 3836 1 Желтый раствор перемешивают 8 ч в безводных условиях при комнатной температуре. Затем в реакционную колбу по каплям прибавляют 0,2 мл 2-гидроксипропиламин и содержимое колбы перемешивают 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и затем переносят в 200 мл ацетона. После перемешивания 30 мин осадок отфильтровывают и промывают ацетоном с получением 1,25 г заглавного соединения. Содержание паклитакселя составляет 4,5(установлено ферментативным гидролизом и ВЭЖХ анализом). Из раствора ацетона выделяют непрореагированный паклитаксель. Пример 2. 2-(-Тритил-фенилаланил-лейцил-глицил) паклитаксель. К раствору 170 мг паклитакселя в 16 мл ацетонитрила добавляют 24 мг диметиламинопиридина и 150 тритил-фенилаланил-лейцил-глицина-4-нитрофенилового эфира. Желтый раствор перемешивают 20 ч при комнатной температуре, после чего испаряют досуха в вакууме. Остаток хромируют на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат-гексан (3525) и получением 380 мг заглавного соединения. 1 Н-ЯМР (400 МГц, 3)0,82 (д,6,4 Гц, 3 Н,- ), 0,85 (д,6,7 Гц, 3 Н,- ), 1,15 (с, 3 Н,16), 1,26 (с, 3 Н, 17), 1,2-1,6 (м, 3 Н,- ), 1,69 (с, 3 Н, 19), 1,85 (с, 1 Н, ОН-1), 1,89 (м, 1 Н, 6 ), 1,96(д,1,2 Гц, 3 Н, 18), 2,14 (дв. д,5,9 Гц,13,5 Гц, 1 Н,- ), 2,24 (с, 3 Н, СН 3 СО/10), 2,2-2,7 (м, 5 Н,СН 3-14 ОН-76--), 2,47 (с, 3 Н, СН 3 СО-4), 3,5 (м, 1 Н,- ), 3,74 (дв. д,4,7 Гц,18,2 Гц, 1 Н, - ), 3,8 (м, 1 Н,- ), 3,83 (д,7 Гц, 1 Н, 3), 4,17 (дв. д,7 Гц,18,2 Гц, 1 Н, ), 4,22, 4,33 (два д,8,5 Гц, 2 Н, СН 2-20), 4,46 (м, 1 Н, 7), 4,97 (дв. д,2,2 Гц,9,9 Гц, 1 Н, 5), 5,44 (д,2,3 Гц, 1 Н, 2), 5,71 (д,7 Гц, 1 Н, 2), 5,97 (дв. д,4,7 Гц,7 Гц, 1 Н, -), 6,07 (дв. д,2,3 Гц,9,4 Гц, 1 Н, 3), 6,2-6,3 (м, 2 Н, 1310), 6,8-9,2 (м, 30 Н, 6-), 6,95 (д,6,7 Гц, 1 Н, -), 8 (д,9,4 Гц, 1 Н, -4). Пример 3. 2-(Фенилаланил-лейцил-глицил) паклитаксель. В смеси ледяной уксусной кислоты (22 мл) и воды (6 мл) растворяют 2- паклитаксель (250 мг) и раствор перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Растворитель испаряют досуха в вакууме, остаток перемешивают 30 мин в смеси диэтиловый эфир гексан (11) и после фильтрования получают 160 мг заглавного соединения. ББА-МС / 1171/МН/, 1112 М-СН 3 СООН 2 Н, 1051, 1024, 911, 603, 596, 509. 1 Н-ЯМР (400 МГц, 3)0,88 (д,6,4 Гц, 3 Н, - ), 0,92 (д,6,4 Гц, 3 Н, - ), 1,13 (с, 3 Н,16), 1,16 (с, 3 Н, 17), 1,4-2 (м, 4 Н,6), 1,69 (с, 3 Н, 19), 1,91 (д,1,2 Гц, 3 Н, 18), 2,16 (дв. д,6 Гц,13,8 Гц, 1 Н, 14), 2,23 (с, 3 Н, СОСН 3-10), 2,4-2,6 (м, 3 Н, 614- ), 2,53 (с, 3 Н, СОСН 3-4),2,9 (дв. д,4,1 Гц,13,5 Гц, 1 Н, - ), 3,49 (дв. д,4,1 Гц,9,1 Гц, 1 Н, - ), 3,82 (д,7,3 Гц,1 Н, 3), 3,9-4,1 (м, 2 Н,- ), 4,22, 4,33 (два д,8,7 Гц, 2 Н, СН 2-20), 4,27 (м, 1 Н, - ), 4,44 (дв. д,6,4 Гц,10,8 Гц, 7), 4,98 (дв. д,2,4 Гц,9,7 Гц, 5), 5,61 (д,3,2 Гц, 1 Н, 2), 5,7 (д,7,3 Гц, 1 Н,2), 6,12 (дв. д,3,2 Гц,9,4 Гц, 1 Н, 3), 6,21 (м, 2 Н, 13), 6,28 (, 1 Н, 10), 6,8-8,2 (м, 21, 4-),7,87 (д,9,4 Гц, 1 Н, -4). Пример 4. Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метакрилоил-глицил) амино-2-гидроксипропана и 2(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил) паклитакселя. К раствору 1 г сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и -(метилен-карбони-4 нитрофенокси)метакриламида, полученного по методике .и др. (. . 178, 21592168), в 10 мл безводного диметилформамида добавляют 100 мг 2 паклитакселя и 10 мг диметиламинопиридина. Желтый раствор перемешивают 2 ч в безводных условиях при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют 2-гидроксипропиламин (0,15 мл) и все перемешивают 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,2 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и переносят в 200 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 час, осадок отфильтровывают и после промывки ацетоном получают 960 мг заглавного соединения. Содержание паклитакселя составляет 6(определено ферментативным гидролизом и ВЭЖЗ анализом). Пример 5. Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метилакрилоил-глицил) амино-2-гидроксипропана и 2-(метакрилоил-глицил) паклитакселя. К раствору 1,6 г сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и -(метилен-карбонил-4-нитрофенокси) метакриламида в 16 мл безводного диметилформамида добавляют 100 мг паклитакселя и 20 мг диметиламинопи 7 3836 1 ридина. Желтый раствор перемешивают 20 ч при комнатной температуре, затем добавляют 2-гидроксипропиламин(0,2 мл) и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и затем переносят в 200 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают и после промывки ацетоном получают 1440 мг заглавного соединения. Содержание паклитакселя составляет 2,65 мас. . Пример 6. Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана, 1-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицил) амино-2-гидроксипропана и 2-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицилаланил) паклитакселя. К раствору 620 мг сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и -(метилен-карбонил 4 нитрофенокси) метакриламида в 6 мл безводного диметилформамида добавляют 62 мг 2-(-аланил) паклитакселя,приготовленного по методике . и др., (. .51, 298-306, 1988), и 10 мл диметиламинопиридина. Желтый раствор перемешивают 5 ч в безводных условиях при комнатной температуре. Затем добавляют 2-гидроксипропиламин (0,1 мл) и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,15 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и переносят в 150 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают и после промывания ацетоном получают 5,85 г заглавного соединения. Содержание паклитакселя составляет 4 мас./мас. Пример 7. 2,7-Ди (карбобензилоксиаланил) паклитаксель. К раствору 200 мг паклитакселя в 15 мл ацетонитрила добавляют 400 мг ,-дициклогексилкарбодиимида, 200 мг карбобензилоксиаланила и 60 мг диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают 20 ч, осадок отфильтровывают и растворитель испаряют досуха в вакууме. Хроматографированием остатка на силикагеле с применением в качестве элюента смеси этилацетат гексан (11) получают 300 мг заглавного соединения. ББА-МС / 1264/МН/, 1204, 1130, 1070. Пример 8. 7-(карбобензилоксиаланил)паклитаксель. К раствору 171 мг 2,7-ди(карбобензилоксиаланил) паклитакселя в 60 мл метанола добавляют 30 мг бикарбоната натрия и 7 мл воды. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Метанол испаряют и продукт экстрагируют этилацетатом. Испарением растворителя досуха в вакууме получают 134 мг заглавного соединения. Пример 9. 7-(-аланил) паклитаксель. К раствору 135 мг 7-(карбобензилоксиаланил) паклитакселя в 20 мл метанола и 13 мл муравьиной кислоты добавляют 200 мг 5/. Реакционную смесь перемешивают 6 часов при комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают, промывают метанолом и растворитель испаряют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 8 мл метанола и после осаждения 150 мл диэтилового эфира получают 85 мг заглавного соединения. ББА-МС / 925/МН/, 947/М 11 а/. 1 Н-ЯМР (400 МГц, 3)1,14 (с, 3 Н, СН 3-16), 1,2 (с, 3 Н, СН 3-17), 1,79 (с, 3 Н, СН 3-19), 1,85 (с, 3 Н,СН 3 СО-10), 2,2-2,6 (м, 6 Н, СН 2-14 СН 2-6222), 2,42 (с, 3 Н, СНзСО-4), 3-3,2 (м, 2 Н,222), 3,9 (д,6,8 Гц, 1 Н, 3), 4,18, 4,31 (два д,8,2 Гц, 2 Н, СН 2-20), 4,8 (д,8,5 Гц, 1 Н, 2),4,91 (д,8,5 Гц, 1 Н, 5), 5,62 (дв. д,10,2 Гц,7 Гц, 1 Н, 7), 5,66 (д,6,8 Гц, 1 Н, 2), 5,81 (дв. д,2,9 Гц,9,1 Гц, 1 Н, 3), 6,17 (м, 1 Н, 13), 6,19 (с, 1 Н, 10), 7,3-8,2 (м, 16,43-). Пример 10. Сополимер 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана,1-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцилглицил) амино-2-гидроксипропана и 7-(метакрилоил-глицил-фенилаланил-лейцил-глицилаланил) паклитакселя. К раствору 1500 мг сополимера 1-метакрилоиламино-2-гидроксипропана и -(мтилен-карбонил 4-нитрофенокси) метакриламида в 13 мл безводного диметилформамида добавляют 135 мг 7-(-аланил) паклитакселя и 20 мг диметиламинопирида. Желтый раствор перемешивают 5 ч в безводных условиях при комнатной температуре. Затем добавляют 2-гидроксипропиламин (0,2 мл) и смесь перемешивают 30 мин. Реакционную смесь нейтрализуют 0,3 мл ледяной уксусной кислоты, концентрируют в вакууме до небольшого объема и переносят в 250 мл ацетона. Смесь перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают и после промывания ацетоном получают 1520 мг заглавного соединения. Содержание паклитакселя составляет 7,8 мас./мас. Таблица 2 Соединение Контроль Паклитаксель Соединение пр. 6 Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.