Способ получения производных 1H-1,2,4-триазола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Изобретение относится к способу получения новьш производным 1 Н 1,2,дтрназола, которые обладают фунгицидныи и рострегулирующимм свойствами и могут найти применение в сельском хозяйстве.известна реакция алкилирования 1 Нтрназола или его соли с щелочньшметаллом алкипгалоидаьш или алкилсульфонатами в полярном органическом растворителе, обычно при кипячении 1 Цель изобретения - получение новы производныш 1 Н-1,2,дтрназола,обладающих фунгицидньши и рострегулирующми свойствами. Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производным 1 Н 1,2,триазола общей формулы 1гдеАг 5- фенил, замещеннъй одним или двумязаместителями из группы,включающей алкил с 16 атомами углерода и галоген,С,- Сапкил,С 3 С 6 циклоал кил(циклоалкил)алкил, где циклоалкил с Зеб атомами углерода, а алкил с 1-6 атомами углерода, С 3 Сьапкенил, арилапкил или арилокйалкил, в которых алкил сЧЦ 6 атомамн углерода, а арил выбран из группы, включающей фенил, нафтил или дифенил, которьй может быть замещен галогеном,или фенил, замещенный 1 ч 3 за местнтелями, выбранньщи из группы, включающей галоген С 1 С 6 алкил с 1-6 атомами углерода, у или их фармакологически приемлемых кйслотно-аддитивным солей 12,дтрназол или его соль с щелочным металлом подвергают взаимодействию с соединениемформулы,Мв полярном органическом растворителе,предпочтительно при температуре кипе 1091856ния с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или кислотнотаддитивной соли.При осуществлении реакции 1,2,дтриазола с соединением П обычно сначала триазол переводят В соль щелочного металла, предпочтительно натриевую, взаимодействием, например, с гидридом натрия, метилатом натрия,амдом натрия и т.п., а затем пере МЭШНВВЮТ Н НЗГРЕВЭЮТ указанную СОЛЬметалла в среде подходящего полярного органического растворителя. Подходящими растворителями для этой цели являются амиды, напримерн Ндиметилформамид и М , М диметил ацетамид, н нитрилы, такие как агатонитрил, бензонитрил и т.п.Взаимодействие-1,2,4-триазола с соединением П можно осуществлять непосредственно без предварительного получения соли.Соединения общей формулы 1, получаемые согласно предлагаемому способу, могут быть выделены из реакт ционной смеси и, по мере необходимости, далее очищены с использованием общепринятым методов.Соединения общей формулы 1, получаемые в форме оснований, могут бЫТЬ превращены в их фармакологическн приемлемые кислотноаддитивные соли взаимодействием такого основания с подходящей кислотой, например неорганической, такой как соляная,бромистоводородная или иоднстовот дородная, серная, азотная, роданистоводороднан, фосфорная органической кислотой, такой как уксусная,пропионовая, гликолевая, молочная,пировиноградная, щавелевая, пропанчдикислота бутандикислота, (2)25 У танкислота, (Е)2 бутендикислота,Зтокснбутандикнслота, 2,3 дноксибутандикислота, 2 оксн 1,2,3-пропантрикарбоновая, бензойная, 3 феннл 2 чпропионоваясяоксифенилуксусная,метансульфоновая, этансульфоиовая,оксиэтансульфоновая, 4 метилбензосульфокислота, 2 оксибензойная,4-амнно 2-оксибензойная, 2-феноксибензойная или 2-ацетилоксибеняойс ная кислот. Соли, в свою очередь,могут быть превращены в свободные основания обычным путем, например взаимодействием такой кислоты со щелочью, например едким натром или едким кали.Некоторые из промежуточньш реакционноспособньт сложных эфиров формулы П являются иэвестньми соединениями и могут быть получены общеизвестными методами. 5Соединения 1 их соли могут быть использованы в качестве сильнодействующих фунгицидов для сельского хозяйства, поскольку они активны против целого ряда грибков, например, вызывающих появление ложномучнистой росы (ммльдью) на различным видах растений, например Егу 51 рЬе 3 гаш 1 п 1 в Егуз 1 рЬе ро 1 у 3 оп 1 Егу 51 рЬе с 1 сЬогасеагцт, Егув 1 рЬе ро 1 усЬауа, Роповрлаега 1 еЦсосг 1 сЬ 1 а,Зрпаегослеса раппоаа, Зрпаегоспеса шогзцуа 1 Ц Ппс 1 пц 11 а песасот и против других грибков, например 5 ерсот 1 а ар 1 а и Нгошусеа рЬозсо 11.Кроме антигрибкового действия соединения формулы 1 обладают свойствами регуляторов роста Рйстений.Указанные СОЗДИНЕННЯ МОГУТ применяться в среде подходящего растворителя или разбавителя в форме эмульсий суспензий, дисперсий или мазей,на подходящем твердом или полутвердом носителе, в составе обычных или синтетических мыл, моющих средств или дисперсным сред ипо мере надобности,могут применяться вместе С ДРУГИМН соединениями, обладающими акарицидным, инсектицидньш, фунгицидным и/или бактерицидным действием или вместе с неактивными добавками.Получаемые по предлагаемому способу соединения могут применяться обычНЫМИ способами. Например, грибковые культуры или материалы, подлежащие обработке или защите от грибкового заражения, могут быть обработаны указанными соединениями путем опьшения,обрыэгнвания, опрыскивания, нанесением щеткой, погружением, намазыванием,пропитыванием или другими подходящими методами.Если соединения используют в сочетании с подходящимг носителями, т.е. в форме раствора, суспензий, порошка,дуста, пасты, эмульсии и других форм,то отмечается высокая активность приочень широком интервале разбавления.например, концентрация активного ин гредиента составляет 010 вес.(В расчете ОТ веса применяемого СОСТи кипящей смеси 122 вес.ч. д-хлор 3-метилфенола 2141 вес.ч. 1,3-днбром пропана и 850 вес.ч. воды прибавляют в течение получаса по каплям раствор 134 В 9 С-ч- едкого натра в 213 вес.ч. воды. Затем реакционную смесь перемешивают прикипячении в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт экстрагируют 765 вес.ч. бензола. Экстракт промывают 10-ным,раствором едкого натра, высушивают, фильтруют н отгоняют растворитель. Остаток дваждыП р и м е р 2. Согласно методике, описанной в примере 1 применяя эквивалентное количество соответствующего замещенного фенола вместо 4 клор-3-метнлфенола получают следующие промежуточные продукты 1 С 3-бромпропоксиЪ 4-хлор-2 метилбензол, т.кип. 115-11 бС/0,6 мм рт.стд 2(3 бромпропокси)-1 Б-Дихпор-3-метилбензол т.кип. 118 С/0,6 мм рт.ст д-С 3-бромпропокси)-3-хлор-(1,1 бифеннл) 2 бром 1-(3 бромпропокси)-4-метилбензол т.кип. 123-126 С/8 м рт.ст 1 З,5-трибром-2-(3-бромпропоксн)бензол, т.кип. 160-17706.П р и м е р 3. К перемешиваемой и охлаждаемой ледяной баней суспензии 7 вес.ч. 782-ной дисперсии гидрида натрия в 75 вес.ч. диметилсупьфоксида прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 37 вес.ч. 2 д-диклсрбензоацетонитрила в 100 вес.ч. диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при охлаждении, после чего к этой смеси в течение 30 мин прибавляют по каплям раствор 56 вес.ч. 1 тбром 4(2-бромэтокси)бензола в 125 вес.ч. диметилсульфокснда н перемешивают еще ЗО мин. Реакционную смесь выливают в воду и продукт дважды экстрагируют 2,2 оксибиспроланом. Объедииенньй экстракт промывают дважды водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают с петролейным эфиром.бане, пропуская в смесь ток азота. 3,2 вес.ч. 78-ной дисперсии гидрида натрия прибавляют порциями и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем при перемешивании в течет 5 ние получаса по каплям прибавляют 17,8 г (бромметил)циклогексаиа при охлаждении и пропускании тока азота. Перемешивают реакционную смесь еще 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вьшивают в воду. Образовавшийся осадок отфильтровывают и растирают смесью метанола и воды. Продукт отфильтровывают н высушивают,получая 25,5 вес.ч. 2,4-диклорчНП р и м е р 5. По методике, описаннойв примере 4, применяя экви валентные количества соответствуюшх 20 исходны продуктов, получают следуют1 П Р И М е В 6. К перемешиваемой и охлаждаемой на ледяной бане смеси27,5 вес.ч. 2 ддибромбензоаЦетонит рила, 135 вес.ч. М М диметил-формэдд мида и 67,5 вес.ч. бензола порциями прибавляют 3,2 вес.ч. 782-ной дисперсии гидрида натрия, пропуская через смесь ток азота. Перемешивают 1 чи затем по каплям прибавляют 14 вес.ч 1 бромбутана. Перемешивают реакЦИ 0 Н ную смесь еще 2 3 при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и продукт дважды экстрагируют 22 оксибиспропаном. 0 бъеди ненньй экстракт дважды промывают во дой высушивают, фильтруюти выпари вают. Остаток перегоняют, получаютр .ст. 3 П р и м е р 7. Согласно методи ке, описанной в примере бПРНМ 9 НЯЯ ЭКНЕЗДТЕНТНЫЕ КОПИЧЕСТБЗ СООТБЕТСТ эующих бромидов и арипацетонитрилов вместо 1 бромбутана и 2.д-дибр 0 М бнэоацетонитрнла, ПОЛУЧЗЮТ СЛЕДУЮ ЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ. 24 Днклор-Ыг 3-4 хлор 3 метнлфенокси)пропилбензоацетонитрил,ткип.216219 С/0,05 мм рт.ст. 24 Днхлор-Ыг 3-(3,5-ДИХПОРФЕНОК си)пропилбензоацетонитрил Т-КНП 210-215 с/0,05 мм ртст 102.дДнклоРЫг-(2,дтдихлор 6 метилфеиокси)пропил 1 бензацетонитрил т.кип.212216 С/0,05 мм рт.ст., 2 ддИХЛ 0 рЫг 3-3 хлор 11,1 ци ФЕНИЛ)-3 тилоксипропил бенэацето Нитрил, т.пл. 7 О,ЗС. 3-(2 Бром 4 метилфенокси)пропил 32 дедихлорбенэацетонитрил,т.кип.215219 С/0,05 мм рт.ст. 2,4 ДихлорЫг 3-(2,46 трибромфенок сипропилбензацетоиитрил, т.пл.85,П Р И м е р 8. К перемецшваемой смеси 18,5 вес.ч.24 дихлорбенэаце тонитрила 90 вес.ч. М Н диметип формамида и 67,5 вес.ч. бензола порциями прибавляют 8,2 вес.ч. 78-ной дисперсии гидрида натрия при пропуск кании тока азота в смесь. Перемешивают реакционную смесь 1 ч при комнатной температуре и прибавляют 14,5 вес.ч. (2 хлорэтил)циклогекса на. Перемешивают 5 ч при 40-50 и за тем ночь при 2 ОС. Реакционную смесьвьшивают в воду и пр 0 дУкт дважды экстрагируют 2,2 оксибиспропаном.Объединенньй экстракт промывают дважды водой, высушвают фильтруют н отгоняют растворитель.П р и м е р 9. Согласно методикеописанной в примере 8, применяя эквивалентные количества соответствующих исходных материаловполучают следующие соединения.П р и м е р 10. 120 вес.ч. метач НОЛа НЗСЫЦЭЮТ ГЗЗООБРЗЗНЬЧ ХЛОРИСТЬПЧ водородом при охлаждении на ледяной оаие. Затем прибавляют 22 вес.ч. 2,4 днбром-ыгбутилбензоацетонитрила и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипячении.Реакционную смесь охлаждают и вьшивают в воду. Продукт экстрагируютП р и м е р 11. Согласно методике описанной в примере 10, получают, ис 20Х 0 ДЯ ИЗ СООТВЭТСТВУЮЩИХ ННТРНЛОВ, следующие сложные эфиры. 25П р и м е р 12. К перемешиваемой смеси 22 вес.ч. метил 24 пихлорбензоацетата и 135 вес.ч. М М дн метилформамида прибавляют 3,1 вес.ч 78 ной дисперсии гидрида натрия при пропускании тока азота. Реакционную СМЕСЬ перемешивают до прекращения образования пены и охлаждают-в бане со льдом. Затем к реакционной смеси по каплям прибавляют 16 вес.ч модистого метила и перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре. Реакционч ную смесь вьшивают в воду н продукт экстрагируют 22 чокоибпспропаном. Экстракт промывают водой, высушивают,фильтруют И отгоняют растворитель,получая 20 вес.ч. (вьшод 802) метил 24 дихлорчЫгметилбенэоацетата.П р и м е р 13. К перемешиваемои смеси 22 вес.ч. метилш 24 дихлор бензацетата И 135 вес.ч. М , М ди метилформамида прибавляют 51 вЕц 7 Вной суспензии гидрида натрия,пропуская при этом ток азота. Перемешивают до Прекращенпя вспенивания,затем прибавляют 15 вес.ц. 2 бром пропана и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь ВЪШНВЗЮТ В ВОДУ Н ПРОДУКТ ЭКСТРНГН руют 2,2-оксибиспропаном. Объединен иый экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и отгоняют растворитель, получая 24,5 вес.ч. (942) МЕТНЛ-2,4 дИхлорчЫ-11 чметилэтил)бен зоацетата.К 140 вес.ч. 1,1 доксибисэтана прибавляют 3 вес.ч. литийалюминийгидрида, затем по каплям раствор 24,5 весъ метил 24 дихлорЫг(1 метилэтил)бен