Способ получения замещенных 1-(1-фенилциклобутил)-алкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

Изобретение относится к слособу получения новьш замещенвъж (1-фе нипцнклобутил)-апкиламннов общей форводород, метил или фор 5реакции газообразного бромистого ме 10мил, Ед и , (независи но) - водород или гало.ген трифторметип, не-Й тип, изопропил метоксигруппа или фенил или совместно с соседними атомами углерода образуют второе бензольное кольцо, принеобходнмости еамещенное хлором или заместителями, об-С разующимм другое бен зольное.кольцоили их солейв случае, если В, - водород или метил, обладающи антидепрессантным действием.аЦель изобретения - выявление иовыл соедненй в ряду замещенных феннлцнклоапкиламинов, обладающих Ныраженным антидепрессантныи свойствами и не оказывающих побочного дай ствия.добавляют по каплям в атмосфере азо нота н перемешнваемой смеси гидриданатрия (75 г), диспергированногов минеральном масле (75 г) аи дММеТИЧ сульфонсиде 2 О 0 мл) при 30-35 ССмесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и добавляют по каплям пропан 2 ол (8 мл), а.затем воду (10 мл). Смесь отфильтровываютчерез днатомовую землю (ценит), и твердой остаток промывают эфиром. Эфирный слой отделяют, промывают во-г дои, высушивают и выпаривают. Получают 21,7 г 1(3.4 днхпорФенип)-1 20типа с магниевыми стружками (39 г) в безводном .эфире (150 мл). Смесь,перемешивают при комнатной температуре в течевше 2 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляют колотый лед, а затем концентрированную соляную кислоту(100 мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Эфирный спой отделяют, промывают водой и воде нм бикарбонатом натрия, высршивают и выпаривают.-Перегоикой выделяют.165 г 1 ацетип-1-(3 д-днклорфеиип) цикпобутана, т.кип. О 8-0 С при 0,2 мм рт.ст.- 1-Ацетнл-1-(3,Ьдихлорфенил)цнк побутаи (91 г)формамд (655 мл) и 982 нУю муравьиную кислоту (3 мл) нагревакп при 180 С в течение 16 ч для полученя Нформип 11-(3,4 диклорфенил)чцнклобутипэтиламина. Добавляют концентрированную соляную кислоту.(2 О мл) и смесь нагревают с обратным холодильником в течене 3 Ч.эфироми добавляют раствор гидроокиси натрия. Йродукт экстрагируютэфи ром, и эфирный экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Перегоикой выделяют 1-(3 д 4-дихлорфе 1 ннл)цнклобутил 1 этиламн, т.кип. 112/Е 8 С,при 0,2 мм рт.ст. Амин раство ной соляной кислоте и раствор уперлвают досуха. Получают 2,7 Ь 1фильтрованием после охлаждения реак 5циониой смеси. Затем формамид тидро лизуют концентрированной соляной кислотой в метаноле. Получают гидрохло рид -1-(34-днхлорфенил)-цикпобутечение ч. Реакционную смесь экст примеру 2 получают другие соедннения, 1(дХлорфенил)-тЦИКП 5 УТаНКарб 0 т-ре (50 мл) добавлякп К ПР 0 дУЕТУР 3 К ции магниевых стружек (3,18 Г) И бР 0 ч мистого пропила (1599 г)в безводном эфире (50 мл). эфир Заменяют ТЕТ рагидрофураном и смесь нагревают прии добавляют лед, а затем конценТРиР 0 наинуюсоляиую кислоту (52 мл). Попучениую смесь перемешивают с обратным1 н 30 мин к форнамиду (15 мл) при 6 ОС. После окончания добавления температуру повышают до 180185 С и поддерживают в этих пределах в течеСмесь охлаждают и экстрагируют хлороформом. Получают вязкуюсмолу, которая при нагревании с летрелейным эфиром (т.кип. 60-8 ОС) дает бесцветное твердое вещество, котороеА 16 ную муравьиную кислоту (9 мл) добави температуру поддерживают при 1754ннтельную порцию муравьиной кислоты(4,51 мл) и смесь поддерживают при 1751809 С еще в течение 5 ч. Смесь экстрагируют эфиром, экстракт после упаривания дает вязкое масло, которое кристаллизуется в петролейном эфире.П р-и м е р ы 9-12. Аналогично получают другие соединении (табл. 2) общей формулы г СНШНСНО паПродукт примера 7 (д,0 г) вбезт водном тетрагндрофуране (25 мл) быстро добавляют к перемешанной смесн апюмогндрнда лития (1,д г) в безводг ном тетрагидрофураие (25 мл) ватмос фере азота. Смесь нагревают с обратим холодильником а течение 5 чъ а затем охлаждают. Добавляют воду(15 мл), а затем 101-ный раствор гидроокиси натрия (3 мл) Смесь фильт. Вуют через днатомовую землю. ПродуктпримеруР (35,2 г), В эфире (100 мл) добавпякп к раствору бромистого пропилмагння полученного реакцией бромистого пропила (32 г).со стружками-Эфир заменяют безводным толуолом исмесь нагревают с обратным холодиль ником в течене 1 Ч. добавляют ВОДУсоляную кислоту (120 мл Н смесь пат гревают с обратным холодильником рэкстрагируют эфиром, затем экстрагируют 5 н. соляной кислотой. водный 0 слой подщецачивают н экстрагируют эфиром. После упаривания.эфнрного экстракта получают масло, которое растворяют в пропан 2 оле (5 мл) и добавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2. Упаривание полученного раствора дает белое твердое вещество, которое отфильтровывают промывают гацетоном и высушивают. Продукт представляет собой гидрохлорид Н-метнлт(3 д-дихперфенил)цик ло 6 утилбутипамина и имеет т.пп.234235 С.А 25-3 ОС. Смесь перемешивают при этойтемпературе в течение 4 ч. По каплям. при охлаждении добавляют воду (25 мл) и смесь фильтруют через.диатомовую землю Добавляют водную гидроокись натрия и получают эфирны экстракт.л фирный экстракт промвают водой н родукт экстрагируют 5 н. солянойкислотой. На поверхности разделапо является белое твердое вещество Гт. пл. 232235 С), которое отфильтровывают. Основание дооавляют к воднойфазе и осуществляют последующую эфир ную экстракцию. Упаривание эфирногоэкстракта дает масло, КОТОРОЕ Растворяют в пропан 2 оле (5 мл) и к смеси добавляют концентрированную соляную кислоту до рн 2. После унарннания досуха остается белое твердое вещество (т.пл. 233236 С). Его перекристаллизовывают из пропан-2 ола. Получают 25 г гидрохлорида Неметал 141(3,4-диклорфенил)-циклобутип 3 бутиламина ,п. 236237 С. Аналогично примеру 16 получають(тугие соединения (таблдд), в слу чаед если исходны формамид был нерастворим вэфире к перемешиваемой суспензии формамида добавляют растддн фар восстановителя -Формулывый эфир диэтиленгликоля (25 мл), во ду (10 мл) и концентрированную солн-инут кислоту (П) мл) смешивают и нагревают с обратным холодильником в теченме 9 ч. Раствор проывают эфи- ром и перед проведением эфирной экстранции добавляют водный На 0 Н. ЭФИРТнй экстракт промывают рассолом и водой и при выпаривани получают масло. Масло (3,19 г) растворяют в смеси пропан 2-опа (4 мл) и эфира (20 мл) н-добавляют концентрированную соляную кислоту (1,5 мл). Растворитель упаривают под вакуумом ПовторноеПОД ВЗКУУМОМ ДНЕТ СМОЛУ, КОТОРЗН 33 гвердевает при нагревании ПОД вакуумом. Продукт перекрнсталлиэовываютиз петролейного эфира (т.кип. 100120 С)После кристаллизации он имеет точку плавления 201203 С. Получают 2,75 г гидрохлорида 1(З 4 дихлорфенил)циклобутилбутиламина.П р н м е р ы .3258. Аналогично ОПИСЗННОМУ ВЫШЭ, ПОЛУЧЗЮТ ДРУГИЕ СОЕ диненя (ло мере увеличения размера группы В, гидрохлориды целевым соеди органической фазе) формулы. АНЕДОГИЧНО ОПИСЗННОМ ВЫШЕ ПОТЧДЮТ 2,5 г 1 Я-(4 хлоро 2 фторфеннл)-ЦИК 1 лобутилбутиламин (56), т.кип. 99 С/1(4 хлорфенип)циклобутилпро пан-2 он (25 г) и 982-ную муравьиную кислоту (10 мл) добавляют к формамиду (22 мл) при 60 Са Температуру повышают до 175 с.и смесь выдериивают при этой температуре в течение 16 а.хлорметаном. Экстракт проывают вот дои и упаривают. Получакп смолу, которую переиристаллизовывают из петролейного эфира (т.кип. 406 ОС). полу йают Нформил-2-1(4 хлорфенил)цнклобутнлметнлэтиламин, т.пл. 773 с е Ы-Формил-21(4-хлорфеиил)-цикло бутил 1 метилэтипамии (Ъ,0 бг), потстановятся менее растворинми в водной фазе н более растворими вс обратным холодильником цв течение 6 ч со смесью концентрированной со лянойиислоты (34 мл), воды (3 д МЛ)(40 мл). Смесь охлаждают. Прошват эфиром и подщелачнвают раствором гидРООКНСИ НАТРИЯ. ПОЛУЧЕННЫЙ растворэкстрагируют эфиром, экстракт промы вают водой, высушивают, упарнвают и 10 перегоняют. Получают 2(4 хлорфеиил)цнклобутилт 1-метнпэтиламнн,р ъкип. 119-2 с при 0,8 мм рт.ст.).Анн (2,65 г) растроряют-впропан 2 оле (15 мл) и добавляют коицентрироч 157 ванную соляную кислоту до рн 2. До бавляют эфир (110 мл) и отфильтроватвают крЪсталлыгидрохпорнда 21 т 17. (35 мл) добавляют по каплям к раствору Нформнл-2-1(4 хлорфенил)ции,лобутилт 1 метилэтипамина получен ного по примеру 31 (5 г, вбезвод 4 цЙ нон эфире (110 мл) при охлаждении, 130чтобы поддерживать темературу ние10 С. Температуру поднимают примерно до 25 С, а затем смесь нагревают с обратным холодльником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь- колотого льда н концентрированной со 35 ляиой кислоты. Полученную смесь лро п ывают эфиром, лодшелачнвают водныраствором гидрата окиси натрия и эк страгируют эфиром. Эфирный зкстраитпромвают рассолом выстшивают И БЫ паривают. Получают жидкость, которую растворяют в петролейном эфире (т-1 кип. 0-60 С). Через раствор барбоч - тируют газообразный тпористый водод д д 5 родчтобы оседать твердое веществод которое перекристаллиовнвают из прр-Ч пан 2-опа. Получают гидрохлорид Ме 9 тип-21(дчхлорфенип 1-ЦНКЛОБУТНП 1 метилэтиламииа тьпл. 1921949 С. Антиделрессантную активиоств пред-. лагаеы соеднен определяют по, - способности соединений обращать типа термический эффект резерпина (известным способом). Самцов ыей штамма Чарльз Ривервесом 83 О г разделяют на группы (по пять мышей) н им дают досыта корм и воду. Через 5 ч измеря 55хсдедесгдщ п,О то КЦДЧ СгС далкил иют орально температуру телакаждой мыши и затеи мвводят внутрнбрюшинно резерпин (5 мг/кг в растворе в дано низованиой воде, содержащей аскорбн. новуо кислоту (50 мг/кг). Количество введенной жидкости составляет 10 мл/кг живоговеса. Через 9 ч после началапроделают давать досыта. Через 24 ч после начала опыта измеряют темпераТУРУ У Мышей-и ЛдУемое соедине ниесуспеиднроваиное в 0,251 ном-.Затем рассчитывают процент восстаиов леннлрвыэеаиного резерпион синениятемпературы тела по формуле температура через 27 ч температура че 7 рез 24 ч л 10 О , температура через т Ч. температура через 24 Ч, для каждой группы из пяти мщей рессчтывают значение средней дозы,Предлагаемые соедиеерия являются малотокснчными. В указанныдозах- они-проявляли выращенное антидепрес сантное действие, не вызывал иигиби днаиболее близкого известного структурного аналота 5 1 фенил 2 аммноциклопропанатсгс т-циклоалкид цикдорексипнетил, 3 буте нил феннл фторфеиил р - или метокснфеиил 1 и если п - тодя водород, д 1. водород метил или формил, Ц 3 н 2 д 3 (незави снно) водород или гало-д ген, трифторметнл, нет тип, иэопролмл меток д.