Фармацевтическая аэрозольная готовая форма (варианты) и способ лечения респираторных заболеваний

61 31/56 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АЭРОЗОЛЬНАЯ ГОТОВАЯ ФОРМА(ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ(71) Заявитель Глаксо Груп Лимитед(72) Авторы Речел Эн Акехест, Энтони Джеймс Тэйлор, Дэвид Эндрю Уайэт(73) Патентообладатель Глаксо Груп Лимитед(57) 1. Фармацевтическая аэрозольная готовая форма для лечения респираторных заболеваний, отличающаяся тем, что она содержит по существу лекарственное средство в виде частиц, выбранное из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, и 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь в качестве пропеллента, причем готовая форма содержит лекарственное средство в количестве 0,005-5 мас.от общей массы готовой формы и менее 0,0001 мас.поверхностно-активного вещества от массы лекарственного средства. 2. Фармацевтическая аэрозольная готовая форма для лечения респираторных заболеваний, отличающаяся тем, что она содержит лекарственное средство в виде частиц, выбранное из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, и 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь в качестве пропеллента, причем готовая форма содержит лекарственное средство в количестве 0,005-5 мас.от общей массы готовой формы. 3. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является сальметерол ксинафоат. 4. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является сальбутамол сульфат. 5. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является флютиказон пропионат. 6. Готовая форма по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что лекарственным средством является беклометазон дипропионат или его физиологически приемлемый сольват. 7. Готовая форма по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль и дополнительно противовоспалительный стероид. 8. Готовая форма по п. 7, отличающаяся тем, что она содержит сальбутамол или сальметерол или их физиологически приемлемую соль и дополнительно флютиказон пропионат, или беклометазон дипропионат,или их физиологически приемлемый сольват. 9. Готовая форма по п. 8, отличающаяся тем, что содержит сальметерол ксинафоат и дополнительно флютиказон пропионат. 10. Готовая форма по п. 8, отличающаяся тем, что содержит сальбутамол и дополнительно беклометазон дипропионат. 11. Готовая форма по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2 тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан. 12. Готовая форма по п. 11, отличающаяся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2-тетрафторэтан. 13. Готовая форма по любому из пп. 1-12, отличающаяся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве 0,01-1,0 мас.от общей массы готовой формы. 3648 1 14. Готовая форма по любому из пп. 1-13, отличающаяся тем, что лекарственное средство в виде частиц является поверхностно-модифицированным. 15. Готовая форма по п. 1, отличающаяся тем, что дополнительно к лекарственному средству содержит другое лекарственное средство, применяемое для ингаляции. 16. Способ лечения респираторных заболеваний, отличающийся тем, что включает введение ингаляцией эффективного количества фармацевтической аэрозольной готовой формы, состоящей по существу из лекарственного средства в виде частиц, выбранного из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов, и взятого в количестве 0,005-5 мас.от общей массы готовой формы, а также 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3 гептафтор-н-пропана или их смеси в качестве пропеллента, причем указанная готовая форма содержит менее 0,0001 мас.поверхностно-активного вещества от массы лекарственного средства. 17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что лекарственным средством является сальметерол ксинафоат. 18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что лекарственным средством является сальбутамол сульфат. 19. Способ по п. 16, отличающийся тем, что лекарственным средством является флютиказон пропионат. 20. Способ по п. 16, отличающийся тем, что лекарственным средством является беклометазон дипропионат или его физиологически приемлемый сольват. 21. Способ по любому из пп. 16-18, отличающийся тем, что готовая форма содержит сальбутамол или сальметерол, или их физиологически приемлемую соль и дополнительно противовоспалительный стероид. 22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что готовая форма содержит сальметерол ксинафоат и дополнительно флютиказон пропионат. 23. Способ по любому из пп. 16-22, отличающийся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2 тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гепта-фтор-н-пропан. 24. Способ по любому из пп. 16-22, отличающийся тем, что пропеллентом является 1,1,1,2 тетрафторэтан. 25. Способ по любому из пп. 16-24, отличающийся тем, что лекарственное средство присутствует в количестве 0,01-1,0 мас.от общей массы готовой формы. Изобретение относится к аэрозольным препаратам, используемым для введения лекарственных средств с помощью ингаляции и способу лечения респираторных заболеваний. Использование аэрозолей для введения лекарств известно на протяжении многих десятилетий. Такие аэрозоли обычно содержат лекарственное средство, один или несколько хлорфторуглеводородов в качестве распыляющих веществ и/или поверхностно-активное вещество, или растворитель, такой как этанол. Наиболее широко используемыми пропеллентами были 11(3) и/или 114 (22) с 12 (22). Однако теперь известно, что эти пропелленты способствуют разрушению стратосферного озона и поэтому необходимо найти пропеленты так называемые дружественные или не наносящие вред озону реактивные вещества. Класс пропеллентов, которые, как считают, обладают минимальным озоно-разрушительным действием в сравнении с обычными хлорфторуглеводородными, включают фторуглероды и водородсодержащие хлорфторуглеводороды, и ряд медицинских аэрозольных препаратов, использующих такие распыляющие системы, описан, например, в ЕР 0372777,91/04011,91/ 11173,91/11495 и 91/14422. Все эти заявки касаются получения аэрозолей с определенным давлением для введения лекарств и делают попытки преодолеть проблемы, связанные с использованием нового класса реактивных веществ, в частности проблемы стабильности, относительно получаемых фармацевтических препаратов. Во всех заявках предлагается добавить один или несколько адъювантов, таких как спирты, алканы, диметилэфир, ПАВ (включая фторированные и нефторированные ПАВ, карбоновые кислоты, полиэтоксилаты и др.), и далее обычные хлорфторуглеводородные пропелленты в небольших количествах, с тем, чтобы свести к минимуму степень разрушения озона. Так, например ЕР 0372777 предлагает использование 1,1,1,2-тетрафторэтана в комбинации с сорастворителем, обладающим более высокой полярностью, чем 1,1,1,2-тетрафторэтан (например, спирт или низший алкил), и ПАВ, чтобы получить стабильный препарат лекарственного порошка. В частности, в описании на странице 3, строка 7 отмечается, что было выявлено, что использование пропеллента 134 а (1,1,1,2 тетрафторэтана) и лекарства как двойной смеси или в комбинации с традиционным ПАВ, таким как сорбитан, не дает препараты, обладающие подходящими средствами с ингаляторами под давлением. Специалисты обычно понимают под ПАВ компоненты аэрозольных препаратов, необходимые не только для снижения агрегации лекарства, но и для смазки используемого клапана, обеспечивая, таким образом, постоянное его 2 3648 1 действие и точность дозировки. Если заявки 91/11173,91/11495 и 91/14422 касаются препаратов, включающих смесь лекарства и ПАВ, то 91/04011 раскрывает лекарственные аэрозольные препараты, в которых измельченные лекарства предварительно покрываются ПАВ до дисперсии в 1,1,1,2-тетраэтане. Неожиданно было найдено, что в противоречие этим утверждениям, представляется возможным получить удовлетворительные дисперсии некоторых лекарств во фторуглеводороде или водородсодержащих хлорфторуглеводородах, таких как 1,1,1,2-тетрафторэтан без использования какого-либо ПАВ или сорастворителя в композиции, или без необходимости предварительной обработки лекарства до дисперсии в реактивном веществе. Достаточно хорошие дисперсии можно получить, если лекарство выбирается из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов. Таким образом, одним аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит измельченный медикамент, выбранный из группы, состоящий из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их физиологически приемлемых солей и сольватов (например,гидратов) и фторуглеводород или водородсодержащий хлорфторуглеводородный пропеллент-препарат, который практически не содержит ПАВ. Практически не содержащий ПАВ означает препараты, не содержащие значительных количеств ПАВ, например его содержание составляет менее 0,0001 от массы лекарства. В альтернативном варианте настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую аэрозольную композицию, как указано выше, с оговоркой, что если указанный препарат состоит преимущественно из сальбутамола и 1,1,1,2-тетрафторэтана в массовом соотношении 0,0518, то сальбутамол присутствует в виде физиологически приемлемой соли. Размер лекарственных частиц должен быть таким, чтобы при назначении аэрозольного препарата практически все лекарственное вещество могла вдыхаться в легкие, то есть должен быть менее 100 микрон,предпочтительно менее 20 микрон, более предпочтительно - в пределах 1-10 микрон, например 1-5 микрон. Подходящие фармацевтически приемлемые соли лекарственных веществ для использования в препаратах настоящего изобретения включают соли кислотного присоединения, такие как, например, сульфаты, гидрохлориды и их ксинафоаты (1-гидрокси-2-нафтоат), соли амина или соли щелочных металлов (например, натрия). Сальметерол предпочтительно использовать в форме ксинафоата, а сальбутамол в форме сульфата. Полученный аэрозольный препарат содержит 0,005-10 мас. , предпочтительно 0,005-5 мас. , более предпочтительно 0,01-1,0 мас.лекарственного вещества от общей массы препарата. Согласно изобретению, пропеллентом может быть любой фторуглеводород или водородсодержащий хлорфторуглеводород или их смеси, обладающие достаточным давлением пара, чтобы быть эффективными. Предпочтительно, если пропеллент не будет растворителем для лекарства. Подходящие пропелленты включают, например, С 1-4- водородсодержащие хлорфторуглеводороды, такие как 2, 2,3, 22, 2, 32 и 23, 1-4- водородосодержащие фторуглеводороды,такие как 22, 32, 23 и 33 и перфторуглеводороды, такие как 33 и 323. Если используются смеси фторуглеводородов или водородсодержащих фторхлоруглеводородов, то это могут быть смеси вышеуказанных соединений или смесей, предпочтительно двойных смесей с другими фторуглеводородами или водородсодержащими хлорфторуглеводородами, например 2, СН 22 и 3 СН 3. Предпочтительно используют один фтороуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента. Особенно предпочтительны С 1-4- водородосодержащие фторуглеводороды, такие как 1,1,1,2 тетрафторэтан (32) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (33). Желательно, чтобы препараты, согласно изобретению, не содержали компонентов, которые способствуют разрушению стратосферного озона. В частности, предпочтительно, чтобы препараты практически не содержали хлорфторуглеводородов, таких как 3, 2 и 33. Пропеллент может дополнительно содержать летучий адъювант, такой как насыщенный углеводород, например пропан, н-бутан, изобутан, пентан и изопентан, или диалкиловый эфир, например диметиловый эфир. Обычно пропеллент может содержать до 50 мас.летучего углеводорода, например 1-30 мас. . Однако предпочтительны препараты, которые практически не содержат летучих адъювантов. Также желательно, чтобы препараты, согласно изобретению, практически не содержали жидких компонентов более высокой полярности, чем используемый пропеллент. Полярность может определяться, например, способом, описанным в публикации европейской патентной заявки ЕР 0327777. В частности, предпочтительны препараты, практически не содержащие спиртов. Используемый здесь практически не содержащий означает менее 1 мас.от фторуглеводорода или водородсодержащего хлорфторуглеводорода, в частности менее 0,5 мас. , например, 0,1 мас.или меньше. Наиболее предпочтительный вариант изобретения предусматривает фармацевтический аэрозольный препарат, состоящий преимущественно из одного или нескольких лекарств в измельченной форме, выбранных из группы, состоящей из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата 3 3648 1 и их физически приемлемых солей и сольватов, и одного или нескольких фторуглеводородов или водородсодержащих хлорфторуглеводородных реактивных веществ. Специалистам понятно, что аэрозольные препараты, согласно изобретению, могут содержать, если необходимо, комбинацию из двух или нескольких активных ингредиентов. Известны, например, аэрозольные композиции, содержащие два активных ингредиента (в обычной системе пропеллента) для лечения респираторных заболеваний, таких как астма. Соответственно настоящее изобретение также предусматривает аэрозольные препараты, которые содержат два или несколько измельченных медикаментов. Медикаменты могут выбираться из подходящих комбинаций лекарств, упомянутых ранее, или из других лекарств, используемых в ингаляционной терапии, и которые могут быть представлены в форме практически полностью нерастворимой в выбранном пропелленте. Таким образом, соответствующие лекарства могут выбираться, например, из аналгетиков, например кодеина, дигидроморфина, арготамина, фонтанина или морфина аналогичных препаратов, например дилтиазема, антиаллергических препаратов,например кромогликата, кетотифена или недокромила антибактериальных средств, например цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и понтамидина антигистаминных препаратов, например метапирилена антивоспалительных, например флюнизолида, будесонида, типредана или триамцинолон ацетонида препаратов против кашля, например поскапена бронхиальных препаратов, например эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, фенилприна, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, орципреналина, или (-)-4-амино-3,5-дихлор 6-2-(2-пиридинил) этокси гексил -амино метил бензолметанола диуретиков, например амилорида антихолинергических средств, например ипратропия, антропана или окситропия гормонов, например кортизона, гидрокортизона или преднизолона ксантинов, например аминофиллина, колин теофиллината, лизин тесфиллината или теофиллина и лечебных белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Специалистам понятно, что там, где необходимо, лекарства можно использовать в форме солей (например, солей амина или щелочного металла или солей кислотного присоединения) или сложных эфиров (например, сложных эфиров низшего алкила) или в форме сольватов (например, гидратов) для оптимизации действия и/или стабильности лекарства, и/или для сведения к минимуму растворимости лекарства в пропелленте. Наиболее предпочтительные препараты содержат сальбутамол (например, в виде свободного основания или соли сульфата) или сальметерол (например, в виде соли ксинафоата) в комбинации с противоспалительным стероидом, таким как беклометазоновый сложный эфир (например, дипропионат) или флютиказоновый сложный эфир (например, пропионат). Предпочтительны комбинации сальметерола и флютиказон пропионата или беклометазон дипропионата, или сальбутамола и флютиказон пропионата или биклометазон дипропионата, особенно сальметерол ксинафоата и флютиказон пропионата или сальбутамола и беклометазон дипропионата. Препараты, согласно изобретению, можно готовить дисперсией лекарства в выбранном пропелленте в соответствующем контейнере, например с помощью ультразвука. Процесс лучше проводить в безводных условиях, чтобы попадание влаги не влияло на стабильность суспензии. Суспензии препаратов подвержены образованию хлопьев при хранении, но при небольшом взбалтывании они вновь принимают первоначальную форму с отличными характеристиками, пригодными для использования в ингаляторах под давлением даже после длительного хранения. Минимальное использование либо неиспользование наполнителей, ПАВ, сорастворителей и т. д. в аэрозольных препаратах, согласно изобретению, также является преимуществом, поскольку препараты не имеют вкуса и запаха, менее раздражающие и менее токсичны, чем обычные препараты. Химическую и физическую стабильность и фармацевтическую приемлемость аэрозольных препаратов можно определить техникой хорошо известной специалистам. Так, например, химическую стабильность можно определить ВЭЖХ после длительного хранения продукта. Данные физической стабильности определяются другими аналитическими приемами, например тестирование на утечку, дозирование (весовой выброс на действие клапана), на дозирование активного вещества (активный ингредиент на одноразовое действие клапана) и проба на распределение струи. Распределение размера частиц аэрозольных препаратов особенно впечатляет и может измеряться традиционной техникой, например каскадным воздействием или аналитическим способом. Ссылка наозначает Определение отложения выброшенной дозы в изоляторах под давлением с использованием аппарата А, как определяет Фармакопея Великобритании, 1988 г, стр. А 204-207. ПриложениеС. Такая техника позволяет рассчитывать вдыхаемую фракцию аэрозольного препарата. Здесь вдыхаемая фракция означает количество активного ингредиента, собранное в нижней камере бомбардировки, на действие клапана с использованием метода, описанного выше. Препараты по изобретению имеют вдыхаемую фракцию, составляющую 20 или больше от массы лекарства, предпочтительно 25-70 , например 30-60 . Лекарство в другом варианте можно модифицировать до его дисперсии в реактивном веществе обработкой неполярной жидкой средой, которая не является растворителем для лекарства. Это представляет собой 4 3648 1 другой аспект изобретения-аэрозольную композицию, включающую измельченное с измененной поверхностью лекарство и фторуглеводородный или водородсодержащий хлорфторуглеводородный пропеллент, препарат, который практически не содержит ПАВ. Под лекарством с модифицированной поверхностью понимаются частицы лекарства, выбранные из группы, состоящий из сальметерола, сальбутамола, флютиказон пропионата, беклометазон дипропионата и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов, которые были предварительно поверхностно-модифицированы смесью с практически неполярной нерастворяющей жидкостью с последующим ее удалением. Обычно неполярная нерастворимая жидкая среда представляет собой алифатический углеводород, например низший алкан, который достаточно летуч и быстро испаряется,например при температуре окружающей среды и давлении после образования суспензии с лекарством. В этом отношении в качестве среды наиболее выгодно использовать изопентан. Лекарство суспензируется с жидкой средой при безводных условиях, чтобы избежать неблагоприятных влияний влаги на стабильность суспензии. Суспензию можно подвергнуть обработке ультразвуком для улучшения поверхностно-модифицированного действия. Жидкость удаляется обычными средствами, например испарением, при условии, что дальнейшая обработка лекарства свободна от жидкости. Препараты не содержат нерастворяющей жидкости. Лекарство с модифицированной поверхностью, полученное вышеуказанным способом, включает дальнейший аспект изобретения. Препараты, согласно изобретению, можно заполнять во флаконы, пригодные для фармацевтических аэрозольных упаковок. Упаковки включают контейнер, способный выдерживать давление пара реактивного вещества, из пластика, стекла с пластиковым покрытием или лучше из металла, например алюминия, который может быть анодирован, покрыт лаком или пластиком и который закрывается измерительным клапаном. Измерительные клапаны предназначены дозировать одновременное количество препарата на одно нажатие и включают прокладку, чтобы через клапан не было утечки. Прокладка может быть из эластомерного материала, такого как полиэтилен, хлорбутил, черная и белая бутадиен-акрилонитриловые резины, бутиловая резина, неопрен с низкой плотностью. Подходящие клапаны можно приобрести от производителей, хорошо известных в аэрозольной промышленности, например от , Франция (например,10,30,60),,(например, ВК 300, ВК 356) и 3 М , (например,ТМ). Специалистам известны промышленные способы для получения крупных партий в коммерческом производстве заполнения флаконов. Так, например, в одном способе измерительный клапан вставляется в алюминиевый контейнер. Измельченное лекарство добавляется в загрузочный контейнер и сжиженный пропеллент под давлением подается через загрузочный контейнер в производственный резервуар. Лекарственная суспензия смешивается до подачи к заполняющему автомату и аликвота лекарственной суспензии затем подается через измерительный клапан в контейнер. И так это обычно бывает в каждой партии, каждый заполненный контейнер или баллон взвешивается, кодируется номером партии и упаковывается на поддоне для хранения до тестирования. Каждый заполненный контейнер подается на калевочное устройство до использования, чтобы получить ингалятор с дозирующей дозой для введения лекарства в легкие или носовую полость пациента. Подходящие калевочные устройства включают, например привод клапана, в цилиндрический или конусный канал, через который лекарство незаполненного контейнера попадает через измерительный клапан в нос или рот пациента, т. е. ротовой привод. Ингаляторы с дозировкой предназначены отпускать фиксированную дозу лекарства на одно нажатие клапана, например, в пределах от 10 до 5000 микрограммов лекарства на выброс. Назначение лекарства показано для лечения не сильно выраженных или сильно выраженных острых или хронических симптомов или для профилактического лечения. Введение точной дозы будет зависеть от возраста, состояния пациента. А выбор конкретного лекарства и частота применения остается на усмотрение лечащего врача. При комбинации лекарств доза каждого компонента комбинации будет такой, как если бы он использовался один. Назначаться лечение может от 1 до 8 раз в день с нажатием от однократного до 2, 3,4 раз клапана в каждый прием. Приемные ежедневные дозы составляют 50-200 микрограммов сальметерола, 100-1000 микрограммов сальбутамола 50-2000 микрограммов флютиказон пропионата или 100-2000 микрограммов беклометазон дипропионата, в зависимости от степени заболевания. Так, например, каждое нажатие клапана выбрасывает 25 микрограммов сальметерола, 100-сальбутамола,25, 50, 125 или 250 микрограммов флютиказон пропионата или 50, 100, 200 или 250 микрограммов беклометазон дипропионата. Как правило, каждый заполненный контейнер в ингаляторе с отмеренной дозой содержит 100, 160 или 240 доз или выбросов лекарства. Заполненные контейнеры и ингаляторы с фиксированной дозировкой включают другие аспекты настоящего изобретения. Это способ лечения респираторных заболеваний, таких как, например, астма, который включает назначение ингаляций эффективного количества препарата, как описано выше. Изобретение иллюстрируют следующие примеры. 3648 1 Пример 1 Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (24 мг) взвешивают в сухой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутыль быстро закупоривают алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132 мас.сальметерол ксинафоата. Пример 2 Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (38,28 г) и 1,1,1,2-тетрафторэтан (36,36 кг) и 1,1,1,2 тетрафторэтан (36,36 кг) добавляют в вакуумный резервуар и смешивают смесителем в течение 20 минут. Аликвоты (18,2 г) суспензии заполняют в алюминиевые контейнеры, закрытые измерительным клапаном,под давлением через клапан обычной техникой заполнения. Полученные ингаляторы содержали 9,57 мг сальметерол ксинафоата и дозировали 25 микрограммов сальметерола (39,9 микрограммов соли) на выброс. Пример 3 Микроизмельченный флютиказон пропионат (24 мг) взвешивают в сухой, чистой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавляют 18,2 г 1,1,1,2-тетрафторэтана. Бутылочку быстро закупоривают алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132 мас.флютиказон пропионата. Примеры 4 и 5 Микроизмельченный флютиказон пропионат (66 мг или 6,6 мг) взвешивают непосредственно в каждом из 100 открытых алюминиевых контейнеров и на каждом контейнере укрепляют измерительный клапан. Затем под давлением через клапан в каждый добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и каждый контейнер встряхивают для дисперсии лекарства. Полученные ингаляторы содержали 66 или 6,6 мг флютиказон пропионата и дозировали 250 или 25 микрограммов флютиказон пропионата на выброс (примеры 4 и 5 соответственно). Пример 6 Микроизмельченный сальбутамол (24 мг) взвешивают в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылочки быстро закупоривают алюминиевой манжетой. Полученный аэрозоль содержал 0,132 мас.сальбутамола. Примеры 7 и 8 Микроизмельченный сальбутамол взвешивают непосредственно в каждом из 3 открытых алюминиевых контейнеров (24 мг или 48 мг). Добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан 18,2 г) и вжимают на месте измерительный клапан. Каждый заполненный контейнер встряхивают в ультразвуковой бане 8 мин. Полученные ингаляторы содержали 24 мг или 48 мг сальбутамола и выдавали 100 или 200 микрограммов сальбутамола на выброс(примеры 7 и 8 соответственно). Пример 9 Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивают в сухой чистой покрытой пластиком стеклянной бутылочке и из вакуумного резервуара добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г). Бутылочку быстро закупоривают алюминиевой манжеткой. Полученный аэрозоль содержал 0,174 мас.сальбутамол сульфата. Пример 10 Микроизмельченный сальбутамол сульфат (31,7 мг) взвешивают непосредственно в каждом из 4 открытых алюминиевых контейнеров. К каждому добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан и вжимают измерительный клапан. Каждый контейнер встряхивают в ультразвуковой бане 5 мин. Полученные ингаляторы содержали 31,7 мг сальбутамол сульфата и дозировали 100 микрограммов сальбутамола на выброс. Пример 11 Изопентан (25 мл) добавляют к микроизмельченному сальметерол ксинафоату (0,5 г) для образования суспензии, которую подвергают обработке ультразвуком 3 мин. Полученную суспензию высушивают испарением изопентана при температуре окружающей среды для получения сальметерол ксинафоата с модифицированной поверхностью. Образцы этого продукта взвешивают (11,6 мг) в алюминиевых контейнерах и в каждый контейнер добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2-99,95 мас.от общей массы заполнения), после чего в контейнеры вжимают соответствующие измерительные клапаны, а затем их подвергают обработке ультразвуком 5 мин. Полученные аэрозоли содержали сальметерол в количестве эквивалентном 240 дозам с 25 микрограммами на дозу. Пример 12 Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (68 мг) взвешивают в сухой, чистой, покрытой пластиком бутылочке и из вакуумного резервуара добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (до 18,2 г). Бутылочку быстро закупоривают измерительным клапаном. Полученный аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата (в виде моногидрата) на выброс 75,8 мг. Пример 13 Микроизмельченный сальметерол ксинафоат (9,57 мг) взвешивают непосредственно в алюминиевом контейнере и добавляют 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г). Вжимают измерительный клапан и запол 6 3648 1 ненный контейнер подвергают обработке ультразвуком 5 мин. Аэрозоль дозировал 25 микрограммов сальметерола на выброс. Пример 14 Микроизмельченный флютиказон пропионат (13,3 мг) взвешивают непосредственно в алюминиевом контейнере и из вакуумного резервуара добавляют 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г). Вжимают измерительный клапан и ультразвуковую обработку проводят 5 мин. Аэрозоль дозировал 50 микрограммов флютиказон пропионата на выброс. Пример 15 Микроизмельченный сальбутамол сульфат (29 мг) взвешивают непосредственно в алюминиевом контейнере и добавляют 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г). Вжимают измерительный клапан и заполненный контейнер 5 мин обрабатывают ультразвуком. Аэрозоль дозировал 100 микрограммов сальбутамола однократно. Пример 16 Микронизированный беклометазон дипропионат моногидрат (62 мг) взвешивают непосредственно в алюминиевом контейнере и добавляют 1,1,1,2,3,3,3,3-гептафтор-н-пропан (до 21,4 г) из вакуумного резервуара. Вжимают измерительный клапан и заполненный контейнер 5 мин обрабатывают ультразвуком. Аэрозоль дозировал 250 микрограммов беклометазон дипропионата однократно. Пример 17 Сальметерол ксинафоат Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.На выброс 0,048 36,25 мкг 0,066 50,0 мкг до 100 до 75,8 мг. Микроизмельченные лекарства взвешивают в алюминиевом контейнере, добавляют 1,1,1,2 тетрафторэтан (18,2 г) и вжимают измерительный клапан. Пример 18 Сальметерол ксинафоат Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.На выброс 0,048 36,25 мкг 0,165 125,0 мкг до 100 до 75,8 мг. Микроизмельченные лекарства взвешивают в алюминиевом контейнере, из вакуумного резервуара добавляют 1,1,1,2-тетрафторэтан (18,2 г) и вжимают измерительный клапан. Пример 19 Сальметерол ксинафоат Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.0,048 0,132 до 100 Пример 20 Сальметерол ксинафоат Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.0,048 0,330 до 100 Пример 21 Сальбутамол Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно 7 3648 1 На ингалятор, мас.На выброс 0,132 100,0 мкг 0,132 100,0 мкг до 100 до 75,8 мг.как свободное основание или эквивалентная масса соли, например сульфата. Пример 22 Сальбутамол Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.На выброс 0,264 200,0 мкг 0,330 250,0 мкг до 100 до 75,8 мг.как свободное основание или эквивалентная масса соли, например сульфата. Пример 23 Сальметерол ксинафоат Беклометазон дипропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.На выброс 0,048 36,25 мкг 0,066 50,0 мкг до 100 до 75,8 мг. Пример 24 Сальметерол ксинафоат Флютиказон пропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.0,048 0,264 до 100 Пример 25 Сальбутамол Беклометазон дипропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.На выброс 0,132 100,0 мкг 0,066 50,0 мкг до 100 до 75,8 мг. как свободное основание или эквивалентная масса соли, например сульфата. Пример 26 Сальбутамол Беклометазон дипропионат 1,1,1,2-Тетрафторэтан, соответственно На ингалятор, мас.На выброс 0,264 200,0 мкг 0,264 200,0 мкг до 100 до 75,8 мг. как свободное основание или эквивалентная масса соли, например сульфата. В примерах 19-26 микроизмельченные лекарства взвешивают в алюминиевых контейнерах, 1,1,1,2 тетрафторэтан добавляют из вакумного резервуара и вжимают в баллон измерительные клапаны. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 8