Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений

Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фенилалкиламинов или их солей, обладающих биологической активностью и используемых в качестве активнодействующею начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих Центральную нервную систему.Новые фенилалкиламины изобретения проявляют свое действие на организм главным образом за счет интибирования нейронното поглощения биогенных аминов.Известно, что наиболее важный зависящий от дозы эффект так называемых оказывающих непрямое ДЕЙСТВИЕ СИМПВТОМИМСТИЧВСКИХ аминов, относящихся химически к классу фенилалкиламинов (например, эндогенных фенилнгиламина (ФЭА и тирамина), заключается в выделении катехоламинов (в первую очередь норадреналина) иа плазматических запасов нейронов. Аналогичными свойствами обладают другие неэндогевные фенилалкиламины (например, амфегамин и метамфетавши). Более того, эффект выделения норадреналина и (в зависимости от дозы) эффект других передаточных аминов (например, сероТИНЗ) ПО МЕТЗООШГЧЕСКИМ ПРИЧИНЗМ ЯВЛЯЕТСЯ сильным и долго действующим. Метафетамин также в заметной степени ингибирует нейронное поглощение эндогенных симпатомиметических аминов непрямого действия, однако этот эффект в ин вино условиях полностью подавляется выделением норадреналина.Существо изобретения основано на том факте, что в классе фенилалкиламинов предположена модификация химической структуры,способная полностью устранять известные характеристики и доминантный эффект указанной группы соединений, а именно эффект индуцировал-пня оттока передаточных аминов, и с другой стороъпя, это способно усиЛИВЗТЬ ПОДЧИНВННЫЙ ДО НЗСТОЯЩВГО ВРЕМЕНИ эффект упомянутой группы соединений (а именно, ингибирование нейронного поглощения симпатомиметнческих аминов) селективным путем. Таким образом могут быть получены стимуляторы, характеризующиеся новым спектром действия.В соответствии с изобретением предлагается получение биологически активных фенилалщилаъшнов общей формулы 1 1 2 СНг-С НМН агде 111 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 2 до 8 углеродных атомов фенилалкил, содержащий от 7 до 10 углеродных атомов фенил или циклоалкил, содержащий от 3 до 8 углеродных атомовВ обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащий от 1 до 8 углеродных атомов алкил, содержащий от 1 до 8 углеродных атомов, замощенный атомом галогена, гидроксидом, алкоксигруппой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов алкил,содержащий 3 атома углерода и замешанный фенилом, или циклоалтсил, содержащий от 3 до 8 углеродных атомов, при условии, что 121 и 122 вместе содержат по меньшей мере пять углеродных атомов, и причем, в том штучае,когда Кгэтил, 112 не может обозначать изобутил, или солей этих соединений.Согласно изобретению фенилалшшамины общей формулы 1 получают путем взаимодействия амина общей формулы П 1 снд-сн-мнг ягде Е имеет указанные значения, с соединением общей формулы П 1где Х - атом галогена или сложноэфирпая группа сульфоновой кислоты, Ка - атом водорода или алкил С 1-С 7, который может быть замещен галогеном, гидроксидом, алкокси-группой с 1-4 атомами углерода,алкил, содержащий два атома углерода, замещенный фенилом, 124 атом водорода, илиЕз и 124 обозначают алкил, при условии, что они совместно содержат не более пяти атомов углерода или 113 и 124 могут вместе с СН образовывать циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода, после чего, если желательно, соединения общей формулы 1 подвергают превращению в соли, образуемые с органической или минеральной кислотой, и/ или выделяют соединения общей формулы 1 из солей в свободном состоянии.Указанную реакцию алкилирования проводят в присутствии связывающего кислоту агента. С ЭТОЙ ЦЛЬЮ МОЖНО ИСПОЛЪЗОВВТЬ ИЗОЫТОК исходного аминового соединения или же орГЗНИЧССКОЕ ИЛИ НВОРГНИЧВСКОЕ ОСНОВЗНИВ(например, тризтиламин шш карбонат калия) МОЖНО также ИСПОЛЬЗОВЗТЬ ОСНОВНУЮ ИОНООО менную смолу.Соединения общей формулы 1, полученные по изобретению, представляют собой в форме свободных оснований липоидрастворимые маслоподобные вещества, которые при желании можно подвергнуть конверсии в кристаллические водорастворимые соли. Процесс получеНИЯ СОЛИ МОЖНО ПРОВОДИТЬ С ИСПОЛЬЗОВНННСМфармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот (например, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты,малеиновой кислоты и тому подобного). Соединения общей формулы 1 и их биологически приемлемые кислые аддукты могут быть использованы и качестве активнодействующих веществ при приготовлении фармацевтическихна основе новых соедш-лений могут быть при- .готовлены-по известным в фармацевтической промышленности методам. Активнодейсгвующее вещество можно использовать в обычных дозированных формах (например, в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, препаратов для инъекций и тому подобного). Указанные фармацевтические композиции могут включать в себя обычные носители, добавки, смазывающие вещества, наполнители, вспомогательные агенты и тому подобное.Соединения общей формулы 1 заметно ингибируют инициируемое тирамином выделение норадреналина из плазматических пор нейронов за счет ингибирования процесса поглощения тирамина. В противоположность известным фенилалкиламинам соединения общей формулы 1 не проявляют эффекта выделения норадреналина. Одновременно с этим соединения формулы 1 сильно подавляют нейронное поглощение норадреналина и допамина, значительно усиливая катехоламинергическое действие, но в отличие от амфетамина и метамфетамина не ОКВЗЫВЗЮТ ВЛИЯНИЯ На СЕРОТОНСРГНЧССКОС действие даже при введении в организм в больших дозах.Соединения общей формулы 1 являются стимуляторами центральной нервной системы, которая проявляет стимулирующий эффект в фармакологических испытаниях на обучение и антидепрессивиость, лишь в умеренной степени усиливают подвижность и метаболизм, не демонстрируют заметного аноректального эффекта и только в слабой степени токснчны.В противоположность основной группе известных психоэнергетических агентов соединения общей формулы 1 не обладают действием,ингибирующим моноамггно-оксидазу (МАО). Если рассматривать механизм их действия и химическое строение, они значительно отличаются от известных трициклических антидепрессантов.Основываясь на изложенном, можно утверждать, что фенилалкштамины общей формулы 1 составляют психофармаконовую группу с новым механизмом действия, приемлемым для повышения психической активности (обуче 10ние, сохранение памяти) и для медицинского ЛЕЧЕНИЯ КЛИНИЧВСКИХ МОДЕЛЕЙ ДЕПРЕССИИ, а также заболеваний, сопровождающихся заметними дефектами способности к обучению и запоминанию, подобно болезни Альцгеймера,предположительно без появления побочных эффектов, свойственных известным стимуляторам, которые вызывают выделение натеколамина.В соответствии с активностью соединений по изобретению способ лечения предусматривает лечение здоровых или больных людей фармацевтической композицией, содержащей эффективное количество соединения общей формулы 1 или ее фармацевтически приемлемого кислого аддукта.Предпочтительные ежедневные дозы составляют приблизительно 10 - 150 мг, в частности прггмерно 30 мг. Такие фармацевтические композиции предпочтительнее вводить в организм перорально, парентерально или сублишвально.Благодаря своей низкойтоксичности соединения общей формулы 1 можно также использовать для лечения детей в соответствующим образом пересчитанной дозировке.Приемлемая ветеринарная доза составляет 2-8 мг/ кг.Соединения общей формулы П образуют подгруппу соединений общей формулы 1, которая является особенно благоприятной. 5Ниже приведены примеры, которыми не ограничиваются рамки и объем притязаний.а) 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 180 мл этилацетата и добавляют 80 г К 2 С 0 з, после чего смесь прикалывают 12,3 г (О,1 М) изопропилброьшда. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Отфильтровывают неорганическую соль и очищают фильтрат активированным углем. Затем фильтрат вьшаривают и остаток растворяют в солянокислом этаноле, а полученный раствор выпаривают снова. После кристаллизации из смеси этанола и этилового эфира получают 17,5 02) Ы-изопропгш-Ъфенил 2-пентиламингидрохлорида с т.пл. 136139 С.б) 16,3 (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 180 мл толуола и добавляют 30 мл 20 ного водного раствора ЫаОН, после чего в смесь прикапывают 12,3 г (0,1 моля) изопропилбромида. Смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и нагревают с обратным холодильником в течение следующих 3 ч. Отделяли толуольную фазу, водную фазу экстрагировали бензолом. Объединенные ор 7 ВТ 1517 С 1 вганические фазы очищали и выпаривали. Образование соли осуществляли аналогично вышеописанному. Таким образом получают 14,6 гв). Повторяют описанное в п. а) с использованием 30,3 г (03 моля) триэтилаъшна в качестве ъшслотосвязывающего агента вместо карбоната калия.г). Осуществляют процесс аналогично описанному в п. а) с использованием 1200 мл макропористою анион-обменника Амберлист А-26 (ОН-форма), суспенэированного в 1000 мл этилацетата, вместо карбоната калия. Реакция в смеси протекает при 60 С в течение 12 ч. Затем ионообменник отфильтровывают и промывают этилацетатом, затем процесс осуЩесгвляют аналогично описанному в п. а) Таким образом получают 11,3 г (50) гидрохлорида Ы-изопропил-Ьфенил-Ъпентиламина.Примеры 2-15. Перечисленные в табл. 1 соединения получали аналогично примеру 1 а).Пример 16. 16,3 г (014 моля) 1-фенил-2 бутиламин растворяют в 70 мл бензола и добавляют по каплям 2,96 г (0,01 моля) этилпара-толуолсульфоната растворенного в 20 мл бензола (т. пл. З 4 С). Реакционную смесь кипятят 3 ч и концентрируют. Остаток растворяют в бензоле и экстрагируют пщроокисью натрия и затем водой (каждый раз дважды). Бензольные экстракты высушивают и концентрируют. Избыток исходных веществ удаляют дистилляцией в вакууме при 122124 С (ЕРШ). Остаток растворяют в этаноле и добавляют соляную кислоту в этаноле с образованием солянокислой соли. При осаждении диэтиловым эфиром получают 15,4 г Ы-этил 1-фенил-1 бутиламингидрохлорида, т. пл. 145-147 С.Пример 17. К раствору 67,5 г (0,5 моля) Ъфенил-Ъпрошшамина в 340 мл бензола добавляют 17,0 г (0,074 моля) 2 метоксиэтилтозилата. Реакционную смесь нагревают до КЦПНИЯ В ТЕЧЕНИЕ 3 Ч И ЗЗТЕМ выпаривают. Остаток обрабатывают бензолом, экстрагируют 100 мл 10-ного раствора гидроокиси натрия и промывают 700 мл воды. Бензольную фазу высушивают и выпаривают. Полученный сырой Ы-(2-метоксиэтил)1-фенил-2-пропиламин очищают дистиллированием в вакууме. Полученный чистый продукт имеет температу кипения 94-102 С при 8 мм ртути,щ) 1,5012. Указанное основание переводят в соль присоединением кислоты путем обработки смесью этанол-соляная кислота. Осадок кристаллического гидрохлорида отфильтровывают и высушивают. Продукт имеет т.пл. 115-Е 18 СП/ 1 Определение эффекта выделения норадреналина ин виво на кошках (п ню).СОСТОЯНИЕ МИГЕТСЛЬНОЙ ПЕРСПОНКН ПОДвергнутой анестезии кошки постоянно регистрируется с помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норадреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение 1 мг- кг ФЭА инициирует сокращение ьшгательной перепонки. Доза 1 мг/ кг амфетамина и метамфегамина вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения указанного испытания соединения общей формулы 1 не вызывают никакого сокрашения перепонки.П/ 2. Определение псикосгиътудшрующею эффекта на крысах.В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина (до 1-2 мг/ кг) улучшают, тогда как повышенные дозы амфетамина (более 3 мг/кг) ухудшают способность К ОбУЧЕНШО И ЗВПОМИНЗШПО В ЗЗВИСИМОСТИ ОТ конкретной дозы. Соединения общей формулы 1 улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/ кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, новые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфеташгна вследствие активации серотонергической системы. Дозы,превышающие 10 мт/ кг, рассматриваются как очень большие.В соответствии с данной методикой испытания еждневное введение в организм дозы в 1 мг/ кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (5-10 мг/кг) даже невозможно оцеъшть в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности.Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения в соответствии с примером 4 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности.Соединение в соответствии с примером 2 усиливало способность к обучению и сохранение иавыков с самого первою дня и в течение ВСЕГО ИСПЫТННРШ даже при ВВЕДЕНИИ В ОРГБНИЗМ крайне высокой ежедневной дозы в 15 мг/ кг. В то время как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиле 9 ВУ 1517 С 1ние рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если приНИМЕТЬ ВО внимание ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ВЫСОКУЮ способность к обучению. Животные, которым соединение в соответствии с примером 2 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедедльното периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами упомянутых испытаний соединения по изобретенито позволяют достичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению,причем указанный эффект является очень сильньтм и широким, нодостигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина.П/З. Определение антагонизма к депрессии,вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс.Закрепленный условный рефлекс, достигаемьп 71 в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулы 1 даже в больших дозах (например, в дозе 15 ш/кг соединения в соответствии с примером 7). Такой рефлекс может быть поштостыо подавлен только большими дозами тетрабеназина (5 мг/кг), тогда как депрессивному эффекту теграбеназииа может Эффективно противодействовать соединение в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг.В соответствии с результатами данного испытат-шя депрессии, вызванной тетрабеназином,можно противостоять с помощью соединений общей формулы 1. В табл. 2 приведены числовые значения, полученгше в ряде испытаний, проведенных с нспользованттем соединения в соответсгвтш с примером 7.Аналогичные результаты получают при применении соединений в соответствии с примерами 2 и 12.С - контрольный эксперимент (физический раствор хлористого натрия ежедневно подкожно)Т - 0,5 мг/ кг тетрабеназина подкожно ежедневно, Ы 12Е К, животных, реагирующих на нестандартный раздражительЕ- И, животных, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель112 число реакций на промежутонные сиг налы.11/ 4. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс.Испытания проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регисгрирутот и суммируют в помощь прибора число самопроизволъньш перемещений от одной стенки камеры до друшй в течение 30 вши. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы СРУ обоих полов весом по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно хсгтвогньш вводят испытываемое соединение общей формулы Гоовместно соответственно с теграбеназииом и десмЩМИ), используемым в качествесоединения.В соответствии с результатами данного свытания соешптенття примеров 2 и 7 не повышают подвижность в дозе 10 ш/кг, тогда как соединения примеров 2, 6 и 12 в определенной степени повышают подвижность. Эффекту позволения подвижности, вызванному 71 мг/кг тсграбеназина,заметно противостоит соединение примера 7 в дозе 2,5 мг/ кг и полностью противодействует соединение примера 2 уже в дозе 1 мг/ кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином.11/5. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у, крыс.В ходе проведения данного испытания светитения общей формулы 1 ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем либо амфетамин, либо Ъдепренил. 7П/ 6. Определение влияния на потребление пищи у крыс.Введение перорашано или подкожно сытым жисоответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет когшчества потребляемой ими пищи (амфегаъппт проявляет аноретстичестшй эффект уже в дозе 1 ш/кг). При аналогичной дозе он не оказывает влияния на коштчество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в- течение 96 ч, у которых чувство голода полностью педант ляется амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/ кг.ДозавЗМг/ттооедттнешпйвооогветствииспримерами 2 и 12 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5 мг/ кг в течение первою часа.П/ 7. Определение ив виво поглощения ЗН-норадренашша недостаточным слоем кортекса крыс (Ел то).Кортекс гомогенизируют в 0,32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового торщочка, ядра клеток седштентируют центрифугированием при 0 С в течение 20 мшт в коттичесгве 1000 г. Для испытаний используют выделеннъпй таким