Способ получения 9-замещенных производных гуанина и 1-замещенные 5-(тиокарбамоил)-амино-1H-имидазол-4-карбоксамиды

2. Способ по п.1. отличающийся тем, что СОЛЬЮ ТЯЖСЛОГП КНЕТЗЛЛЗ ЯВЛЯЕТСЯ МЕДНЗЯ СОЛЬ.З. 1-Замещен 1 ше 5-(тиокарбамоилшмш-ю-1 Нишшазол-Фкарбоксашады общей формулы, Н 2 НОС М Н МСМН ц 2 н 1 5 П, где Н-С 1-С 4 алкил, возможно замещенный одной или двумя пщроксигруппами, или К-ос таток,Н 3 С /СН 3Изобретение относится к способу получения 9-замещенных производных гуанина общей фор МуЛЫ Огде К является С 1-С 4 алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими пщроксильными группами, либо К являетсяСоединения указанного типа являются терапевтически активными соединениями, обладающими противовирусной активностью, либо они явлшотся промежушт-птьши соединениями, пред 10назначешчьшш для получения соединешгЙ, представляющих интерес для генной инженерии.Известно 2, что гуанозин может быть получен из 4-карбоксамид 5 амино-1-рибофуранозилимидазола способом, состоящим из трех стадий, а именно конденсации с производными карбодиимида, циклизации в присутствии РЬО и обработки с использованием ЫН 4 ОН.Однако этот способ требует использования токсичного соединения фосгена для получения производных корбодгШШЩа, а последующие стадии ЦШПШЗаЦЕ/Ш И обработки с помощью МН 4 ОН требуют слишком много времени.Известно также, что соединение формулы 1, в котором Е является Н, может быть получено способом, в котором соединение формулысначала подвергают метилированию с образованием соответствующего тиометилового соеДИНСНИЯ, КОТОрОС ЗНТСМ ЦИКЛИЗУЮТ В ЩЕЛОЧНОЙ среде.При осуществлении этого способа в качестве побочного продукта образуется токсичный метилмеркаптан, обладающий нежелательной способностью к разбукаиито. Кроме того, производительность этого способа является крайне низкой. В указанной работе также сообщается, чтоциклизация соединения П с использованием соли тяжелого металла НвО является невозмощной.Авторами предлагаемого изобретения было неожиданно обнаружено, что циклизация Ы 1 замещештых производных соединений формулы 11 может быть осуществлена без предварительного метилирования и с использованием соли тяжелого металла в водной щелочной среде или с использованием пероксидных соедИНеНИЪПредлагаемый способ отличается тем, что 1-замещенный Б-(тиокарбамоил) амино-1 Нимидазол-4-карбоксамид общей формулы5 В где К имеет те же значения, что и в формуле 1, подвергают циклизацииа) путем обработки солью тяжелого металла группы Си, Ан, РЬ и Н в водной ЩСЛОЧНОЙ среде, содержащей, по крайней мере, 4 эквивалента ОН -ионов, при температуре приблизительно от 0 С до температуры перегонки,илиб) путем обработки пероксисоединением в водной Щелочной среде при температуре около 0-ЗОС и в присутствии ионов вольфрамата в качестве катализатора, после чего соединение 1 выделяют путем обработки кислотой, и если это необходимо, превращают в соль.где К является С 1-С 4-алкилом, необязательно замещенным одной или несколькими гидроксильными группами, или К является(СНм-ШОЮ, где п равно 1 или 2, а 111 представляет собой СН 2 СН 2 илиявляются новыми соединениями, откуда следует, что предлагаемое соединение включает укаэанные соединения в качестве промежуточных соединений для получения д-замещенных производных гуанина формулы 1.Исходные соединения формулы 111 могут быть получены с Помощью реакции 1-замещенных 5-амино 1 Н-имидазол-4-карбоксамидов фор муле износгде К определен в формуле 1 и где гидроксильные группы в К, если они имеются, могут быть ацилированы, с ацилизотиоцианатом с последующим гидролизом в целях удаления Мацильной группы и любых других амильных групп.Соединения формулы П могут быть получены путем алкилирования известного соединения 5-амино-1 Н-имидазол-4-карбоксамида стандартным образом.В варианте (а) предлагаемый способпредПОЧТИТЕЛЬНО ОСУЩВСТВЛНЮТ С ИСПОЛЬЗОВЗНИВМ в качестве соли тяжелого металла соль меди. В результате способ позволяет получить высокий выход продукта с использованием дешевого реагента.Кроме того, в варианте (а) способ преимуЩественно осуществляют в среде. содержащей гидроокись щелочного металла, предпочтительно гидроокись калия или натрия.В варианте (б) способ предпочтительно осуществляют с использованием в качестве пероксисоединения перекиси водорода.З-амино-1-метил-1 Н-имидазол-4-карбоксам ид (б,5 г, 45 мМ) и бензоилизотиоцианат (7,7 г, 47 мМ) нагревали в колбе с обратным колодильником в ацетоне (90 мл) в течение 4 часов в присутствии Ы 2. После охлаждения в ледяной бане полученный продукт отфильтровывали, промывали ацетатом и осушали. В результате выделяли 13,0 г 05) Целевого соединения в виде белого порошка, т.пл.194195 С.51111- н и ти к м и ан -1-1-п пид-1 Н-имидц 3 од-4-кашд 5 щ мир получали из 5-амино-1- - 1 -пропил 1 Н-иьиътлазогш-ф карбоксамИда аналогичным способом, т.пл.183-184 С.5-амино-1-О-ацетилоксшэтоксиметил 11-1-имгЩазол-4-карбоксамид (44,0 г, 182 мМ) и бензоилизотиоцианат (29,7 г, 182 мМ) нагревали в сосуде с обратным холодильником в ацетоне (430 мл) в течение 1 часа. К полученному раствору добавляли метанол (430 мл) и карбонат кадтня (14,9 г, 108 мМ), растворенный в воде (45 мл), после чего смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли уксусную кислоту до получения значений рН, равным 8. Полученный продукт отфильтровывали при ОС, промывали и осушали. В результате выделяли 39,2 г (8 З) Целевого соединения в виде белого порошка, т.пл.181-182 С (разл). Образец, кристаллизированный из воды, имел т.ш 1.182-183 С (разл).Элементный анализ для С 3 Н 13 Ы 5 О 35.ти к и - -им -4- кл получали аналогичным способом из 5 амино- 1,3-дипщрокси-(2 прошшокси) метил 1Элементный анализ для С 9 Н 15 Ы 5 О 45.Бензоилхлорид (5,9 г, 42 мМ) в присутствии Ы 2 по капле добавляли к раствору аммонийтиоцианата (3,2 г, 42 мМ) в ацетоне (80 мл) в течение 5 минут при 25 С. После нагревания в течение 15 минут в колбе с обратным холодильником раствор охлаждали до 20 С и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (20 мл).минут в присутствии Ыз. Затем добавляли метанол (80 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ). растворенный в воде (12 мл), и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в присутствии Ы 2 в течение 8 часов. Для гидролиза смеси добавляли воду 70 мл, после чего смесь обрабатывали активированным углем при 25 С. Затем раствор выпаривали до получения около 70 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5 С полученный продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате чего выделяли 8,0 г 07) целевого соединения в виде белого порошка,с т.пл.178-180 С (разл). Анализ с помощью ВЭЖХ показал чистоту продукта более 96.В присутствии Ы 2 при 25 С в течение 5 минут к раствору тиоцианата аммония ( 1,6 г 21 мМ) в ацетоне (30 мл) по капле добавляли ацетилхлорид (1,6 г, 21 мл). После нагревания в течение 15 минут в колбе с обратным холодильником смесь охлаждали до 20 С, и образовавшийся хлорид аммония отфильтровывали и промывали ацетоном (10 мл).(40 мл) и карбонат калия (5,8 г, 42 мМ),растворенный в воде (12 мл), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в присутствии азота. Для гидролиза смеси добавлшхи воду (50 мл), После чего смесь обрабатывали активированным углем при 25 С. Затем раствор выпарпвали до 30 мл, а значение рН доводили до 7,0 с помощью уксусной кислоты. После охлаждения до 5 С полученный продукт отфильтровывали, промывали водой и осушали. В результате чего получали 3,2 г (62) целевого соединения в виде белого порошка с т.пл.175-177 С (разл). Анализ с помощью ВЭЖХ показал числоту более 94.(200 мл). Затем добавляли карбонат калия(2,8 г, 20 мМ), растворенный в воде (12 мл). Реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в присутствии азота в течение 6 часов, после чего добавляли уксусную кислоту (2,9 г, 48 мМ). После размешивания в ледяной бане продукт отфильтровывали, промывали и осушали. В результате получали 7,7 г (96) Целевого соединения в виде белою порошка с т.пл.270274 С (разл) (конверсия начинается при около 220 С). Образец, кристаллизованный из воды. имеет температуру плавления 280-283 С (разл) (конве сия начинается при около 220 С). 5 З-с-ямг (дмсо-аы д ррш 184,0 163,9 134,8 130,2 127,3 30,9. Вычислено для С 5 Н 9 Ы 5 О 5, И, С 36,16 Н 4,55 Ы 35,16 Найдено, Х, 2 10 С 36,0 Н 4,53 Ы 35,05получали аналогичным об разом из 5-(Ыдбензоилтиокарбамоил) амино 1-этил-1 Н-имидазол-4-карбоксамида, т.пл. 15 265-268 С (разл). ЪЗС-ЯМР (ДМСО-аь) д ррш 183,8 163,9 133,8 129,1 127,8 39,0 15,2 Вычислено для С 7 Н 11 Ы 5 О 8, И, 20 С 39,42 Н 5,20 Ы 38,34. Найдено, И, С 39,37 Н 5,10 Ы 32,71. получали аналогич- 25 ным образом из 5(Ыд-бензоилтиокарбамоил) амино-1(Ъпропил)-1 Нимидазол-4-карбокса мила, т.пл.197-198 С (разл) зс-ямг сдмсо-аы д ррш 183,8 163,9 134,4 129,2 127,7 30 45,7 22,7 10,8 Вычислено для 03111319505, С 42,27 Н 5,77 Ы 30,81. Найдено, И, С 42,1 Н 5,84 Ы 30,8. 1 Бн 3 ид-5-(тщшарбдмридшмддод Ы-цми- 35 получали аналогичным образом из 5-(Ы-бензоилтиокарбамоил) амино-1-бензил-1 Н-имидазол-4-карбоксамида,т.пл.264266 С (разл) (конверсия начинается при около 205 С) 40 13 СЯМР (ДМСО-ов) д ррш 183,3 163,9 136,5 134,5 129,6 128,5 127,7 127,4 47,6. Вычислено для С 12 Н 13 Ы 5 О 5, И, С 52,34 Н 4,76 Ы 25,44. 45 Найдено, И, С 52,31 Н 4,73 Ы 25,52. Приведенные ниже примеры иллюстрируют предлагаемый способ. Пример 1.- ни 50 1-Метил 5- (тиокарбамоил) амино 1 Н-имида зол-4-карбоксамид (3, 98 г, 20 мМ) растворяли в 1 н гидроокиси натрия (160 мл). Затем добавляли ацетат меди Н 2 О (4,6 г 23 мМ), после чего реакционную смесь нагревали в колбе с 55 обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до 50 С образовавшийся сульфид меди отфильтровывали. Фильтрат подкисляли уксусной кислотой до рН 5,0. Полученный продукт отфильтровывали при 25 С, 609-Этилгуанин получали аналогичным образом из Ъэтилб-(тиокарбамоил) аминоп 1 НИМИдазол-4-карбоксамнда т.пл. 300 С.9(1 пропил)гуанин получали аналогичным образом из 1-(Ъпрошид-(тиокарбамоил) амино-П-Ъимидазол-Фкарбоксаьпща, т.пл. З 00 С.9-бензилгуанин получали аналогичным об разом из Ъбензил-З-(тиосарбамоил) амино 1 Н-имида 3 ол-4-карбоксамида, т.пл.305308 С, шС-ЯМР (ДМСО-бв) б ррш9- (2-Гидроксиатокси 2 метил гуанин яАцикд свищ.9- (Й-Гидроксизтокси) метил -5- (тиокарбам оил) амино-1 Ннимидазол-4-карбоксамид (10,0 г, 38,6 мМ) добавляли к суспензии сульфата меди (7,0 г, 44 мМ) в 1 н гидроксида натрия(80 мл), и смесь размешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. ВЭЖХ показала выход 100. После фильтрования к ФИЛЬТРЗТУ добавляли 50-ти Ясную водную уксусную кислоту (80 мл). После кратковременного нагревания в сосуде с обратным холодильником материал охлаждали до 5 С. Продукт отфильтровывали, кристаллизовагш из Воды и обрабатывали активированным углем. В результате чего получали 7,8 г (85) 9-(2 гидроксиэтоксшметилгуанина, З/4 Н 2 О