Трансдермальная терапевтическая система для нанесения лекарственного средства и способ ее получения

4. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что полимерный материал в качестве полимера на основе метакрилатов содержит сополимер на основе диметиламинозтилметакрилата и нейтральные эфиры метакриловой кислоты.5. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что в качестве эфира гидрированной канифоли полимерный материал содержит ее глицериновый или метиловый эфир.б. Трансдермальная терапевтическая система, отличающаяся тем, что в качестве пластификатора резервуарный слой содержит диоктилциклогексан, ди-н-бутиладипат, триглицериды или изопропилмиристат.7. Трансдермальная терапевтическая система, отличающаяся тем, что в качестве растворителя физостигмина используют масляную, ундециловую, версатиковую кислоты или смесь октадекановых кислот.8. Способ получения терапевтической системы для нанесения лекарственного средства накожу путем нанесения его на текстильную осНову, которую в свою очередь располагают на матрице и снабжают покровным и защитными слоями, отличающийся тем, что предварительно для получения клейкого резервуарного слоя(матрицы) смешивают 70-90 вес полимерного материала выбранного из группы, состоящей из блок-сополимеров на основе стирола и 1,3 диенов, полиизобутилена, полиметакрилатов,при необходимости, сложных эфиров гидрированной канифоли, а также от О до 12 вес пластификатора на основе сложных эфиров,смесь наносят на антиадгезионную подложку,которую затем удаляют, а на полученной таким образом матрице располагают текстильную основу, на которую наносят 45-60 вес раствора физостигмина с концентрацией 25-30 вес с образованием депо-слоя.Изобретение касается трансдермальной терапевтической системы, которая содержит физостигмин в качестве активного компонента, и способа ее получения.Использование физостигмина для лечеъшя болезни Альцхаймера описано в литературе, причем действие вещества оценивается разгшъшо разтшчтаьши авторами, Так как этот алкалоид обладает высоким эффектом первого прохождения (йгзт разв ейест) - биораспростраияемость физостигмина при введении через рот составляет 5, то отклонения результатов объясняются вариантами пршиенения.Известно применение физостигмина и других биологически активных веществ, которое может осуществляться трансдермально (через кожу). Специальная рецептура не раскрыта, а напротив, имеется ссылка на уже описанную рецептуру 1 .Давно известно также, что физостигмин не обладает стабильностью.Нестабильность вследствие очень быстрого разложения устанавливает узкие границы для использования физостигмина в фармацевтике.Задачей изобретения поэтому является пршотовление физосшгмтша или фармацевтически переносимых солей физостигмина в форме трансдермальной терапевтической системы, которая через 24 часа контродшруемо отдает физостигмин или его фармацевтически переносимую соль и гарантирует, что физосттш мин во время хранения подготовлештой трансдермальной терапевтической системы не будет значительно разлагаться.Решение задачи осуществляется, благодаря тому, что физостигмин по крайней мере,25 И, -ный растворяют в растворителе или смеси растворителей, которые должны быть физиологически переносимыми с тем, чтобы считать,что не только физостигмин, но также и растворитель мигрируют через матрицу.Этот раствор может быть при помощи давления нанесен на текстильную заготовку, располагающуюся на матрице, которая предварительно снабжена активным непроницаемым, в случае необходимости, отделяемым защитным слоем. В заключение текстильная заготовка с нанесенным раствором и матрица покрываются предварительно подготовленным,также непронгщаемым для активного вещества покровным слоем. С помощью специального штанцевальното инструмента, поверхность которого круглая и явно больше, чем поверхность заготовки из нетканого материала,осуществляется вырубка. В заключение делается решетчатая сетка на свободных от активного вешества краях 2.Однако, в качестве вещества-примера служит никотиновое основание. Так как никотиновое основание при комнатной температуре жидкое, этот способ не может быть адаптирован просто. Напротив, физостигмин должен вводиться высокопроцентным, а именно, 25 И,ным в растворе, так как хотя индивидуальное дозирование порошкообразных компонент распространено в технологии твердых лекарственных форм, однако в технологии полутвердых лекарственных форм оно абсолютно неизвест 5. ВУ 1247 С 1 вно. Одновременно растворитель должен удовлетворять еще трем важнейшим требованиямон не должен разлагать высоко нестабильный физосгигминон должен не вызывать никаких сомнений с точки зрения физиологиион должен обеспечивать, чтобы физостигмин,хорошо растворяющийся во время приготовления системы, во время хранения, однако, растворился крайне незначительно.Карбоновые кислоты, которые содержат более 10 атомов углерода, удовлетворяют названным требованиям. При смешении физостигмпна с этими соединениями происходит как повышение растворимости, так и образование солей. Пригщипиадтьно, однако, что такие заготовки при комнатной температуре являются жидкими.Растворимость биологически активного вещества в матрице понижена (в результате чего будет достиптуто достаточное выделение) благодаря тому, что В матрицу введена высокая доля базисного полимера, например, сополимеризат катионного характера на основе диметиламиноэтилметакрилата И дРУгих нейтральных эфиров метакриловой кислоты. В результате этого после нанесения матрицы происходит кислотно-основная реакция между карбоновой кислотой и основным полимером,вследствие чего существенно понижается растворимость активного вещества.На основании данных рецептурных примеров может быть показано, что скорость выделения увеличивается с возрастанием доли основного полимера в матрице.Схематическое построение системы может быть более детально пояснено с помощью прилагаемых схем.Наружный слой 1 может состоять из эластичного или неэласгичногчоьтатериала и иметь один или несколько слоев. Материалы, которые могут быть применены для его изготовлении, это полимерные вещества, такие, как, например, полиэтилен, потцпгрошшен, полиэтилен-терефталат,полиамид. В качестве других материалов могут также использоваться металлические пленки,такие, как алюминиевая фольга, просто фольга или же фольга, покрытая потпшерньтм субстратом 2. Могут применяться также и текстильные поверхностные образовывая, есзш составные части резервуара вследствие их физических особенностей не могут проходить через текстильный материал. У наиболее предпочтительной формы исполнения покровной слой 1 состоит из комбинированного материала, которьпй обеспечивает прочность лашшата и служит барьером против потерь составных частей лат-шната. Наряду с этим для этих Целей пригодны также пленки, полученные напылением алюминия или комбинированные пленки.К покровному слою 1 примыкает матрица 3. Во время четырнадцатидневного выдерживания (хранения) физостигмин переходит из хранилища биологически активного вещества 4 в матрицу 3 и насыщает ее, таким образом матрица превращается в резервуарный слой. Матрица обладает таким свойством, которое обеспечивает связанность системы. Матрица состоит из основною полимера и, в случае необходимости, обычных добавок. Выбор основного полимера сориентирован на химические и физические свойства физостигмина. В качестве примера могут быть названы следующие полимеры каучук, каучукоподобные,синтетические гомо-, сополимеры, или блокполимеры, эфир полиакриловой кислоты и его сополимеры. Как правило, речь может идти о всех полимерах, которые могут применяться при изготовлении вязких клеев. Они физиологически не должны вызывать опасений и не должны разлагать фиэостигмин. Наиболее ПРЕДПОЧТИТВЛЬНЬЦШ ЯВЛБПОТСЯ Такие полимеры, которые являются блок-сополимераьш на базе стирола и ДЗ-диена, а также подгиизобутилены или полимеры на базе акрилата и/ или метакрилата. Из числа блок-сополимеров на базе стирола и 1,3-диена наиболее пригодными являются линейные стирол-изопрен-блоксополимеры.В качестве полимеров на основе акрилата наиболее предпочтительными будут акрилатсоподимеры 2-этил-гексил-акрилата, винилацетата и акриловой кислоты с или без тттган-хелат-эфира. В качестве метакрилатов предпочтительными являются сополимеры на основе диметил-аьшно-этил-метакрилата и нейтральных эфиров метакриловой кислоты. В качестве сложного эфира гидрированной канифоли наиболее преимущественное применение находят, в особеъптости, метиловый и гтшцериновый эфиры.Тип возможных добавок зависит от используемого полимера и биологически активного вещества. В соответствии с их функциями эти добавки подразделяются на следующие пластификаторы, агенты повышения клеикости,стабилизаторы, вещества-носители, добавки,регулирующие диффузионные и пенетрационные процессы, или вещества-наполнители. Рассматриваемые для этих целей, не вызывающие физиологических опасений вещества известны всем специалистам.Резервуарный слой обладает такой способностью к повышению клейкости, которая обеспечивает надежно длительный контакт к коже.Примерами пригодных пластификаторов могут служить диэфиры дикарбоновых кислот,например, ди-н-бутил-адипат, а также триглицериды, где в первую очередь можно назвать триглицериды со средней длиной цепи каприловой/каприновой кислоты кокосового масла.На фигуре 1 представлен вид на заготовку из нетканого материала 1, которая накладывается на матрицу 2. После наложения заготовки 1 из нетканого материала на матрицу 2 наносится жидкая композиция биологически активного вещества, благодаря чему создается хранилище биологически активного вещества 1. В заключение с помощью кашировании над матрицей 2 и храшгпшщем биологически активного вещества 1 наносится покровной слой 3. После чего осуществляется штанцевагше. Края отделяют с помощью решетчатой вырубки.На фигурах 2 и 3 показаны схематически вид сверху (фигура 2) и поперечное сечение(фигура 3) изделия, где наглядно видно расположение хранилища биологически активного вещества 1 на матрице 2 и расположение конечного перекрытия 4 после штанцевания.Общий вид системы - ее поперечное сечение изображен на фигуре 4. Обозначения в цифрах на фигурах 1-4 означают1 - хранилище биологически активного вещества или же круглая заготовка из нетканого материалаМежду матрицей 2 и покровным слоем 3 располагается хранилище биологически активного вещества 1. Оно состоит из текстильного образования и раствора физостигмина. Текстильное образование может быть в виде круглой заготовки из нетканого материала (смесь волокон, вискозное волокно/ хлопок в соотношении 5050, у которою вес единицы поверхности составляет 40 г/м 2 или же 80 г/м ) с диаметром от 20 до 50 мм. Возможно также применение И других текстильных материалов и, соответственно, других размеров диаметра.В качестве соединения с, по крайней мере,одной кислой группой предпочтительны высшие жирные кислоты, так как размер возможного кожного раздражения, вызванный мигрированием кислот, зависит от длины цепи кислоты. Примерами пригодных кислот служат масляная кислота, изостеариновая кислота,ундециловая кислота и версатиковая кислота.Отделяемый защитный слой 4, который находится в соприкосновении с резервуарным слоем, и будет удален перед применением,состоит, например, из тех же самых материалов, которые используются для изготовления покровного слоя 3, при условии, что он должен быть отделяемым, например, посредством силиконовой обработки. Другими отделяемыми защитными слоями могут быть, например, политетрафтрорэтилен, обработанная бумага, целофан, поливинилхлорид и другие.Если предлагаемый в соответствии с данным изобретением ламинат перед нанесением защитного слоя будет разделен на применяемые в терапии форматы (кусочки пластыря), то подлежащие нанесению форматы защитного слоя в этом случае будут иметь выступающие концы для того, чтобы с их помощью они могли быть легко отделены от пластыря.Ниже более подробно поясняют операции по изготовлению.Прежде всего изготавливают матрицу 2, состав которой указывается в отдельных рецептурных примерах. После удалешш покрывающей пленки готовят круглую заготовку из нетканого материала, поверхность которой должна составлять 13,72 см 2. В качестве нетканого материала применяют материал из смеси волокон вискозы/ хлопка в соотношении 7030 с весом единицы поверхности 40 г на квадратный метр. Затем из матрицы с наложенной на нее затотовкой вырезают прямоугольник площадью 56 смз. Круглая заготовка и матрица изображены на фигурах 1 и 2.Теперь с помощью ооответс-гвугощего приспособления, например, с помощью капельной пипетки физосгитьшн - 25-ный в маслянной кислоте или З 5-ный 1 в ундешгловой кислоте наносят на нетканый материал. Точные количества устанавшавагоггся в отдельных рецептурах.После нанесения хранилище биологически активного вещества 1 и матрица 2 будут накрыты покровной пленкой 3. Покровный слой- это клеевой слой, который состоит из мультиакрилсополимера, наносимого на полиэфирную пленку толщиной 15 мкм. После удаления растворителя вес единицы поверхности составляет 30 г/м 2. После покрытия высекают круглую поверхность размером 21, 23 см 2, так что пропитанная биологически активным веществом заготовка из нетканого материала располагается в середине (фигуры 3 и 4). В заключение края обрешетчивают и полученную трансдермальную терапевтическую систему выдерживают в течение 14 дней при 40 С.Изготовление матрицы 10,91 кг 4 О-ного раствора самосшивающегося акршгат-сополшиера 2-этил-гексил-акрилата, вшшлацетата, и акриловой кислоты с титан-хелат-сложным эфиром, смесь растворителей / этилацетат этанол гептан метанол 64 25 9 2/ и 2,4 кг 50-ного раствора катионного сополимеризата на основе диметиламиноэтигшетакрилата и нейтрального эфира метакриловой кислоты в этилацетате были смешаны с 360 г триглицеридов каприловой/каприновой кислот при комнатной температуре и при перемешивании. С помощью соответствующего ракеля наносят полученный состав на полиэфирную пленку сНЕПЫЛВННЫМ алюминием И накрывают ПОЛимерной пленкой (из полиэтилена - низкой плотности).Вес единицы поверхности должен составлять от 260,00 до 275 г/м 2.АСР 1 74 И,метакрилат-сополимер МСР 20 И,трнглицериды каприловой/каприловой кислот ТгйС 6 И,100 И, Полиэтиленовая пленка будет удалена и наложен нетканый материал в виде заготовки. На нетканый материал с помощью капельной пипетки будет наносится смесь 12 мг физостигмина и 36 г маслтянной кислоты.Все последующие примеры и пример 1 приведены в следующих табдшцах, представленных в приложении. Вьщелеъше ни витро было определено в водяной бане со встряхивщшем при 37 С. В качестве акцепторной среды служили 100 мл физиологического раствора поваренной соли, который поштостью сменялся после 2, 4 и 8 часов. Когщентрации 2, 4, 8 и 24 часов опредегшлись при помощи УФ-спектроскошш.Приведенные в таблицах значения выделения являются соответствующими суммами измеренных концентраций.Таблица 1 показывает образование и штвитро выделение в примерах НУ. В этих примерах использовалась одна и та же матрица, но количество нанесенного вещества варьировалось был нанесен физостигмин в виде 25 -ного раствора в дмасляной кислоте.При этом установили, что с ростом содержания (доли) физостигмина возрастает не только абсолютное, но также и относительное выдепение.В примерах 1 У-ХХ 1 П дозировались 20 мг физостигмина, растворенные в 60 мт масляной кислоты. варьировались процентный состав матрицы и вес единицы поверхности (ГС). Данные матрицы представлены в таблице 2.В таблицах использованы следующие сокращенияп- зстит гс мер мин, мгС - вес единицы поверхности матрицы, г/м 2.МСР - сополимеризат на основе диметиламиноэтилметакрилата и нейтрального сложного эфира метакриловой кислотыК.Е. - сложный эфир смоляной кислоты канифоли с глицерином.В примерах ХХШ-ХХХ 1 дозировались 20 мг физостигмина, смешанные с 37 мг ундециловой кислоты, варьировались процентный состав матриц и вес поверхности данные матрицы приведены в таблице 3.Фигуры 5 и 6 показывают характер ин вить ро - выделения в примере ХХХ. Так как выделенные количества, представленные в виде зависимостн от корня (квадратного) из времени, - как почти во всех примерах - дают прямую, может быть показано, что была разработана система, которая посредсгвом управления матрицей, контролирование отдает биологически активное вещество, так что однозначно выполняются требования моделш Хит-учи.Видно, что выделение молярного отношения карбоновых кислот к базисному полимеру было определено. Можно отметить, что выделение тем выше, чем меньше было введено кислоты и чем больше базисного полимера. Выделение тем выше, чем меньше недиссоциированной кислоты присутствует в системе после выдержки так как в молярных количествах ундециловой кислоты использовалось меньше, чем масляной кислоты, понятно, почему при одной и той же матрице образец с ундециловой кислотой выделяет (освобождает) физостнгмина больше, чем образец с масляной кислотой. Посредством фракционирования пластификатора может быть продемонстрированно, что пластификатор не имеет никакого влияния на процесс ин витро - выделения.