Способ получения фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛАЛКИЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(71) Заявитель Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ(72) Авторы Йожеф Кнолл , Антал Шимаи , Ева Синньеи , Ева Шомфаи , Золтан Терек, Карой Можолитш , Янош Бергманн(73) Патентообладатель Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ(57) Способ получения фенилалкиламинов общей формулы или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что амин формулы, где 1 - прямой или разветвленный алкил С 2-С 8,фенилалкил С 7-С 10, фенил или циклоалкил С 3-С 8 2- группа где 3 - водород или алкил С 1- С 7, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкоксигруппой С 1-С 4 или фенилалкилом С 2 4- водород или группа 4 вместе - циклоалкильное кольцо С 3-С 8, при условии, что группы 1 и 2 совместно содержат, по меньшей мере, 5 атомов углерода, и в том случае,когда 1 - этил, 2 не может обозначать изобутил, 2 где 3 и 4 имеют указанные значения, в присутствии восстановителя, такого, как амальгама алюминия, газообразный водород и металлический катализатор гидрирования, боргидрид щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли. 1495 1 Изобретение относится к органическому синтезу и касается получения новых фенилалкиламинов,обладающих биологической активностью и используемых в качестве активно-действующего начала в фармацевтических препаратах, стимулирующих центральную нервную систему. Из 2 известны фармацевтические смеси, содержащие аспирин и, главным образом, фенилалкил-мочевины или фенилалкиламины (последние- в очень ограниченном объеме). Эти смеси используют для лечения воспалительных процессов, причем утверждается, что снижается желудочное кровотечение. В частности, в колонках 5 и 6 указанного патента указаны соединения. 4 может вместе образовать циклоалкильное кольцо с 3-8 атомами углерода, при условии, что группы 1 и 2 совместно содержат по меньшей мере 5 атомов углерода и в том случае, когда 1 означает этил, 2 не может означать изобутил, или фармакологически приемлемых солей этих соединений. Согласно изобретению фенилалкиламины получают путем взаимодействия амина общей формулы 3-атом водорода или алкил С 1-С 7, который может быть замещен галогеном, гидроксилом, алкокси-группой с 1-4 атомами углерода или фенилалкилом (С 2),4 - атом водорода или группа Эти соединения не входят в объем данного изобретения (соединения, где 1 - группа СН 3, полностью исключены вообще). В патенте 2 не говорится как получать фенилалкиламины, которые не были известны до даты подачи данной заявки и не описываются какие-либо их свойства. В описании к патенту только говорится (колонка 4, строки 42-42) Фенилалкиламины, используемые в данном изобретении, хорошо известны и включают фенфлурамин и норфенфлурамин, т.е., в этом тексте четко выражено, что речь идет только об известных фенилпропиламинах. В противоположность этому соединения по изобретению являются новыми. В соответствии с изобретением предлагается получение биологически активных фенилалкиламинов общей формулыи их солей где 1, 3 и 4 имеют указанные значения, в присутствии восстановителя, такого как амальгама алюминия, газообразный водород и металлический катализатор гидрирования, боргидрид щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания и фармацевтически приемлемой соли. Соединения общей формулы , полученные по изобретению, представляют собой в форме свободных оснований липоидрастворимые маслоподобные вещества, которые при желании можно подвергнуть конверсии в кристаллические водорастворимые соли. Процесс получения соли можно проводить с использованием фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот (например соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты и тому подобного). Соединения общей формулыможно выделить из кислых аддуктов по обычным методам. Соединения общей формулыи их биологически приемлемые кислые аддукты могут быть использованы в качестве активно действующих веществ при приготовлении фармацевтических композиций для человека. Указанные фармацевтические композиции на основе новых соединений могут быть приготовлены по известным в фармацевтической промышленности методам. Активно действующее вещество где 1 обозначает алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей 2- 8 -углеродных атомов фенилалкил, содержащий 7-10 углеродных атомов фенил или циклоалкил, содержащий 3-8 углеродных атомов 2 обозначает группу с соединением общей формулы 3 1495 1 для лечения детей с соответствующим образом пересчитанной дозировке. 1. Примеры на получение. Пример 1. 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 100 мл метанола и добавляют смесь 5,8 г (0,1 моля) пропионового альдегида и 20 мл метанола при 10 С. Реакционную смесь перемешивают 2 ч, затем добавляют 8 г (0,21 моля) боргидрида натрия. Реакция проходит при комнатной температуре в течение 12 ч. После этого смесь выливают в 200 мл 10-ной уксусной кислоты при охлаждении и встряхивают с бензолом. Водную метанольную фазу нейтрализуют 40-ным раствором гидроокиси натрия. Отделяющееся масло экстрагируют бензолом и органический слой осушают над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. Остаток дистиллируют в вакууме. Вес дистиллята(основная фракция) составляет 14,35 г 70 ) . Температура кипения при остаточном давлении 7 мм рт.ст. составляет 112 - 120 С, 201,5030. Этилацетатный раствор указанного основания подкисляют добавлением в него этанола, содержащего соляную кислоту. Выпавший в осадок гидрохлорид очищают и сушат. Температура плавления 122-124 С (смесь этанола с диэтиловым эфиром). Пример 2. 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2-пентиламина растворяют в 100 мл метанола, добавляют раствор 5,8 г (0,1 моля) пропионового альдегида в 20 мл метанола. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь гидрируют в присутствии 3 г катализатора палладий на активированном угле. По завершении реакции катализатор отфильтровывают и реакционную смесь обрабатывают аналогично описанному в примере 1. После дистилляции получают 15,4 г (75)- пропил-1-фенил-2 пентиламина. Примеры 1-13 приведены в табл. 1. Пример 14. 16,3 г (0,1 моля) 1-фенил-2 пентиламина растворяют в 100 мл метанола и при 10 С добавляют раствор 5,8 г (0,1 моля) ацетона в 20 мл метанола. Через 2 ч реакционную смесь выливают в 700 мл 96-ного этанола. В эту смесь добавляют маленькими порциями алюминиевую фольгу,активированную НС 2(7,3 г), затем перемешивают при комнатной температуре 24 ч. Спирт отгоняют при пониженном давлении. Оставшаяся смесь разделяется на две фазы - водную и масляную. Масляную фазу экстрагируют бензолом, экстракт осушают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в этаноле, содержащем хлористоводородную кислоту, и раствор концентрируют. Неочищенный продукт кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают 16,8 г изопропил-1-фенил-2-пентиламин-гидрохлорид (см. пример 3). 11. Биологические примеры . 11/1. Определение эффекта выделения норадреналина ин виво на кошках ( о). Состояние мигательной перепонки, подвергнутой анестезии кошки, постоянно регистрируется с можно использовать в обычных дозированных формах (например, в форме таблеток, пилюль, драже, капсул, препаратов для инъекций и тому подобного). Указанные фармацевтические композиции могут включать в себя обычные носители, добавки,смазывающие вещества, наполнители, вспомогательные агенты и тому подобное. Соединения общей формулызаметно ингибируют инициируемое тирамином выделение норадреналина из плазматических пор нейронов за счет ингибирования процесса поглощения тирамина. В противоположность известным фенилалкиламинам соединения общей формулыне проявляют эффекта выделения норадреналина. Одновременно с этим соединения формулысильно подавляют нейронное поглощение норадреналина и допамина, значительно усиливая катехоламинергическое действие,но в отличие от амфетамина и метамфетамина не оказывают влияния на еротонергическое действие даже при введении в организм в больших дозах. Соединения общей формулыявляются стимуляторами центральной нервной системы, которая проявляет стимулирующий эффект в фармакологических испытаниях на обучение и антидепрессивность, лишь в умеренной степени усиливают подвижность и метаболизм, не демонстрируют заметного аноректального эффекта и только в слабой степени токсичны. В противоположность основной группе известных психоэнергетических агентов соединения общей формулыне обладают действием, ингибирующим моноамино-оксидазу (МАО). Если рассматривать механизм их действия и химическое строение, они значительно отличаются от известных трициклических антидепрессантов. Основываясь на вышеизложенном, можно утверждать, что фенилалкиламины общей формулысоставляют психофармаконовую группу с новым механизмом действия, приемлемым для повышения психической активности (обучение, сохранение памяти) и для медицинского лечения клинических моделей депрессии, а также заболеваний, сопровождающихся заметными дефектами способности к обучению и запоминанию, подобно болезни Альцгеймера, предположительно без проявления побочных эффектов, свойственных известным стимуляторам, которые вызывают выделение катехоламина. В соответствии с активностью соединений изобретения способ лечения предусматривает лечение здоровых или больных людей фармацевтической композицией, содержащей эффективное количество соединения общей формулыили ее фармацевтически приемлемого кислого аддукта. Предпочтительные ежедневные дозы составляют приблизительно 10-150 мг, в частности примерно 30 мг. Такие фармацевтические композиции предпочтительнее вводить в организм перорально,парентерально или сублингвально. Благодаря своей низкой токсичности соединения общей формулыможно также использовать 3 1495 1 ром 1 вводили в организм в дозе 15 мг/кг, полностью сохраняют способность, достигнутую по завершении однонедельного периода обучения, даже спустя 6 недель после завершения курса введения лекарства. В соответствии с результатами упомянутых испытаний соединения изобретения позволяют достичь исключительно резкого эффекта усиления способности к обучению, причем указанный эффект является очень сильным и широким, но достигается по другому механизму в сравнении с механизмом действия амфетамина. 11/3. Определение антагонизма к депрессии,вызванной действием тетрабеназина, в ходе испытаний по обучению крыс. а). Прыжковое испытание. Метод . , .,8, 339, 1958 г., 9,633,1959 г. Закрепленный условный рефлекс, достигаемый в ходе прыжковых испытаний, не может быть ингибирован соединениями общей формулыдаже в больших дозах например, в дозе 15 мг/кг соединения в соответствии с примером 8. Такой рефлекс может быть полностью подавлен только большими дозами тетрабеназина 5 мг/кг, тогда как депрессивному эффекту тетрабеназина может аффективно противодействовать соединение в соответствии с примером 8 в дозе 15 мг/кг., . , , . Ра. Р. 34, 17 - 23,1982 г. В сответствии с рзультатами данного испытания депрессии, вызванной тетрабеназином, можно противостоять с помощью соединений общей формулы . В табл. 2 приведены числовые значения, полученные в ряде испытаний, проведенных с использованием соединения в соответствии с примером 8. Аналогичные результаты получают при применении соединении в соответствии с примерами 1 и 13. 11/4. Определение эффекта, оказываемого на подвижность крыс. Испытание проводят в челночной камере без подачи тока и света. Регистрируют и суммируют с помощью прибора число самопроизвольных перемещений от одной стенки камеры до другой в течение 30 мин. Данное испытание проводят с группой животных, которая включает в себя 112 крыс расы С обоих полов массой по 180-200 г каждая. Перед началом испытания подкожно животным вводят испытываемое соединение общей формулысовместно соответственно с тетрабеназином и десметилимипрамином (ДМИ), используемым в качестве сравнительного соединения. В соответствии с результатами данного испытания, соединения примеров 1 и 8 не повышают подвижность в дозе 10 мг/кг, тогда как соединения примеров 1, 6 и 13 в определенной степени превышают подвижность. Эффекту повышения подвижности, вызванному 1 мг/кг-тетрабеназина, заметно помощью ауксотонического самопишущего кимографа. Выделение норадреналина инициирует сжатия мигательной перепонки в зависимости от дозы вещества. Внутрибрюшинное введение 1 мг/кг ФЭА инициирует сокращение мигательной перепонки. Доза 1 мг/кг амфетамина и метамфетамина вызывают такое сокращение в течение длительного периода времени. В ходе проведения вышеуказанного испытания соединения общей формулыне вызывают никакого сокращения перепонки (Метод ..(.), , 1976 г., стр.131). 11/2. Определение психостимулирующего эффекта на крысах. а). Модифицированное прыжковое испытание .., . 148, 200,1964 г В ходе проведения данного испытания небольшие дозы амфетамина до 1- 2 мг/кг улучшают,тогда как повышенные дозы амфетамина более 3 мг/кг ухудшают способность к обучению и запоминанию в зависимости от конкретной дозы . Соединения общей формулы 1 улучшают характеристики в дозировке 0,5-15 мг/кг в зависимости от конкретной дозы. Таким образом, новые соединения свободны от ухудшающего эффекта, который характерен в больших дозах для амфетамина вследствие активации серотонергической системы. Дозы, превышающие 10 мг/кг, рассматриваются как очень большие ., .. . . ., 34, 17-23,1982 г.). В соответствии с данной методикой испытания ежедневное введение в организм дозы в 1 мг/кг подкожно амфетамина вызывает значительное усиление желания в выработке условного рефлекса и его сохранения в течение пяти дней наблюдения. Однако усиление способности сопровождается неестественно сильной реакцией на промежуточные сигналы. Эффект более высоких доз амфетамина (510 мг/кг) даже невозможно оценить в челночной камере вследствие возникновения явления исключительно высокой общей подвижности. Ежедневное введение в организм 0,5 мг/кг соединения в соответствии с примером 1 позволяет значительно повысить способность по сравнению с контрольным экспериментом без признаков усиления общей подвижности. Соединение в соответствии с примером 1 усиливало способность к обучению и сохранению навыков с самого первого дня и в течение всего периода испытания даже при введении в организм крайне высокой ежедневной дозы в 15 мг/кг. В то время как способность подопытных животных оказывается необычно высокой, усиление рефлекса на промежуточные сигналы можно рассматривать как умеренное, если принимать во внимание исключительно высокую способность к обучению. Животные, которым соединение в соответствии с приме 4 1495 1 Кортекс гомогенизируют в 0,32 М растворе сахарозы с помощью тефлонового горшочка, ядра клеток седиментируют центрифугированием при температуре 0 С в течение 20 мин в количестве 1000 г. Для испытаний используют выделенный таким образом надосадочный слой. Процесс поглощения проводят в растворе Кребса-Хейнзелейта,насыщенном карбогеном, в конечном объеме 1 мл при концентрации 3 Н-норадреналина 5,10-8 мол. Операции прединкубирования и инкубирования проводят при температуре 37 С в течение 5 мин каждую. Реакцию прекращают добавлением 4 мл охлажденного льдом раствора Кребса и ткань отделяют С/В-фильтрованием. Относительное поглощение определяют с использованием 10-4 Мраствора низоксетина при температуре 37 С. Радиоактивность /В-фильтровальной бумаги определяют измерением сцинтилляции жидкости в смеси толуол - РРО-РОРОР- продукт тритон. Полученные результаты приведены в табл. 3. Определение эффекта усиления допаминеринового действия на изолированных крысиных стриатумных препаратах. Методи др., ,, (, , ), 1985, стр. 195-203. В ходе проведения экс виво испытаний на животных им вводят подкожно в организм соединения в течение 3 недель, а спустя 2 ч после заключительной инъекции орган удаляют. Полученные результаты сведены в табл. 4 и 5. 11/8. Острая токсичность (на крысах). Полученные результаты сведены в табл. 6. противостоит соединение примера 8 в дозе 2,5 мг/кг и полностью противодействует соединение примера 1 уже в дозе 1 мг/кг. В ходе данных испытаний ДМИ проявляет скорее ингибирующий сам по себе эффект, чем антагонистическое действие в отношении депрессии подвижности, вызванной тетрабеназином. 11/5. Определение влияния, оказываемого на метаболизм у крыс. Метод . , . , . .2306, 1942 г. В ходе проведения данного испытания соединения общей формулы 1 ускоряют обмен веществ в значительно меньшей степени в течение более короткого периода времени, чем либо амфетамин,либо 1-депренил. 11/6. Определение влияния на потребление пищи у крыс. Введение перорально или подкожно сытым животным при хорошем их кормлении соединения в соответствии с примером 7 в дозе 15 мг/кг не изменяет количества потребляемой ими пищи (амфетамин проявляет аноректический эффект уже в дозе 1 мг/кг). При аналогичной дозе он не оказывает влияния на количество потребляемой пищи крысами, которым не давали есть в течение 96 ч, у которых чувство голода полностью подавляется амфетамином в течение 3-4 ч при дозе 2-5 мг/кг. Доза в 5 мг/кг соединений в соответствии с примерами 1 и 13 вызывает эффект подавления чувства голода, который приблизительно идентичен эффекту, вызываемому амфетамином в дозе 0,5 мг/кг в течение первого часа. 11/7. Определение ин виво поглощения 3 Ннорадреналина надосадочным слоем кортекса крыс Кислота для получения соли С 2 118-120 Изопропанол Примечание. Соединения, указанные в следующей таблице, получали аналогично примерам 1-2. Срединение по примеру ДМИ 1 8 11 1-Депренил 10-9-5 х 10-9 5 х 10-8 5 х 10-7 1 х 10-7 7 х 10-6 Таблица 4 Изменение концентрации допамина (А) и ОРАС в бане с органом, в лабораторных условиях (мол.ч. г 1 мин-1) Испытываемое Доза 10,0 477 537 Таблица 5 Изменение концентрации допамина (А) и ОРАС в бане с органом, в испытаниях ин виво соединение ная доза Контрольный эксперимент 91 258 Пример 8 0,25 257 222 5,0 189 223- Статистические результаты. Таблица 6 Внутривенно 50,мг/гк ИспытыПероваемое рально соединение по примеру 1 2 3 4 1 27 50 270 2 135 3 50 200(0) 4 75(0) 5 140 6 150(0) 7 40 140 300 8 200(20) 9 46 195 10 18 175 11 16 25 12 50(0)Более концентрированный раствор приготовить невозможно. 9,8 17,83 73,08 4,50 4,02 6,81 10,63 1,3164,90 17,70 17,40 14,30 10,92 5,21 11,66 5,06 5-й день С 72,25 23,33 4,52 12,83 7,60 6,62 3,60 4,0617,67 12,58 69,75 6,92 8,10 4,03 11,64 1,9076,10 8,50 15,40 16,80 11,29 2,33 10,31 5,78 С-контрольный эксперимент (Физиологический раствор хлористого натрия ежедневно подкожно,12) Т-0.5 мг/кг тетрабеназина подкожно ежедневно 12-0.5 мг/кг тетрабеназина 10 мг/кг соединения в соответствии с примером 8 подкожно ежедневно,12- животных, проявляющих условный рефлекс- животных, реагирующих на нестандартный раздражитель- - животных, которые не реагируют даже на нестандартный раздражитель 1 -число реакций на промежуточнные сигналы. оставитель А.Ф. Фильченкова Редактор В.Н. Позняк Корректор Т.Н. Никитина Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 6