Способ получения производных баккатина III или 10-дезацетилбаккатина III и способ получения производных таксана

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БАККАТИНАИЛИ 10-ДЕЗАЦЕТИЛБАККАТИНАИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТАКСАНА(57) 1. Способ получения производных баккатинаили 10-дезацетилбаккатинаобщей формулы где- трет-бутокси или фенил 1 - ацетил или группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната 1 - группа, защищающая гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, в 2, 3- или 2, 3-форме,отличающийся тем, что производное таксана общей формулы гдеи 1 имеют указанные значения,2 - группа, защищающая гидроксильную функцию, выбранная из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, (-триметилсилилэтокси) метила или тетрагидропиранила,обрабатывают в кислой среде с помощью спиртового раствора сильной минеральной кислоты. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают производные баккатинаили 10-дезацетилбаккатинаобщей формулы , где- трет-бутокси или фенил, 1 - ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 1 - 2,2,2 трихлорэтоксикарбонил в 2, 3- или 2, 3-форме. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что обработку в кислой среде осуществляют с помощью этанольного раствора соляной кислоты. 4. Способ получения производных таксана общей формулы где- трет-бутокси или фенил 1 - водород или ацетил. отличающийся тем, что производное таксана общей формулыобрабатывают в кислой среде с помощью спиртового раствора сильной минеральной кислоты, полученное производное баккатинаили 10 дезацетилбаккатинаобщей формулыочищают путем хроматографии или кристаллизации и проводят обработку очищенного продукта для удаления защитной группы. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что очищенное путем хроматографии или кристаллизации соединение формулы , где- трет-бутокси или фенил, 1 - ацетил или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и 1 - 2,2,2 трихлорэтоксикарбонил, обрабатывают цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре от 20 до температуры кипения реакционной смеси и выделяют полученный продукт. Изобретение относится к способу получения производных баккатинаили 10-дез-ацетилбаккатинаобщей формулы в которойявляется трет.-бутокси-радикалом или фенилом, 1 является ацетилом или группировкой, защищающей гидроксильную группу в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната, и 1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию в виде простого эфира, сложного эфира или карбоната в форме 2, 3 или 2, 3. Более конкретно, изобретение относится к способу получения продукта общей формулы , в которойявляется трет.-бутокси-радикалом или фенилом, 1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и 1 является 2,2,2 трихлорэтоксикарбонилом в форме 2, 3 или 2, 3. Продукты формулыявляются особенно полезными для синтеза продуктов общей формулы в которойимеет указанные выше значения и 1 является атомом водорода или ацетилом. Продукты общей формулы , в которойявляется фенилом, соответствуют таксолу или 10 дезацетилтексолу и продукты общей формулы , в которойявляется трет.-бутокси-радикалом, соответствуют продуктам, которые являются объектом 1. Продукты общей формулыпроявляют высокую противоопухолевую и противолейкемическую активность. Продукты общей формулы , в которойявляется трет.-бутокси-радикалом, могут быть получены в условиях, описанных в 1, путем оксиаминирования продукта общей формулы в которой 1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом и 1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, с последующим выделением целевого продукта. Продукты общей формулы , в которойявляется трет.-бутокси-радикалом, превращают в соответствующие продукты общей формулыпутем удаления защитных группировок 1 и 1. В частности, если 1 и 1 являются 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, такое удаление осуществляют под действием цинка в присутствии уксусной кислоты при температуре, лежащей между 30 и 60 , или с помощью минеральной или органической кислоты, такой, как соляная кислота или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка в условиях, описанных в 1. Из 2, 3 также известно получение продуктов общей формулыпутем конденсации производного фенилизосерина общей формулы в которойимеет указанные выше значения,2 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, -триметилсилилэтокси/метила,тетрагидропиранила или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила, с производным баккатинаили 10 дезацетилбаккатинаобщей формулы в которой 3 является ацетилом или группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2-трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, 1 является группировкой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из 2,2,2 трихлорэтоксикарбонила или триалкилсилила, алкильная часть которого содержит 1-3 атома углерода, с последующим замещением групп, защищающих гидроксильную функцию, атомом водорода. В зависимости от природы защитных групп это замещение может быть осуществлено с помощью цинка в присутствии уксусной кислоты или минеральной или органической кислоты, такой, как соляная или уксусная кислота, растворенной в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, в присутствии цинка, если защитные группы представляют собой 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, или с помощью кислоты, такой, как соляная кислота, в алифатическом спирте, содержащем 1-3 атома углерода, при температуре около 0 , если защитные группы представляют собой триалкилсилил. Продукты общей формулы , полученные при осуществлении этих известных способов, очищают, как правило, путем хроматографии или кристаллизации и разделяют эпимерные формы 2, 3 и 2, 3. Это разделение является тонкой и острожной операцией из-за цитотоксичности продуктов общей формулы . Теперь найдено, что продукты общей формулымогут быть получены практически чистыми, если осуществить предварительную, при необходимости, очистку продукта общей формулыс последующим удалением защитных групп 1 и 1 у очищенных в неэпимеризующих условиях продуктов общей формулы . 3 3609 1 Изобретение относится к способу получения продукта общей формулыиз производного таксана общей формулы в которой 1 и 1 имеют указанные выше значения,2 является группой, защищающей гидроксильную функцию, выбранной из метоксиметила, 1-этоксиэтила, бензилоксиметила, -триметилсилилэтокси/метила или тетрагидропиранила, путем его обработки в кислой среде при температуре между 0 и 30 С. Обычно используют спиртовой раствор сильной минеральной кислоты. Предпочтительно используют этанольный раствор соляной кислоты. Продукт общей формулыполучают путем обработки продукта общей формулы , в которой 1 является ацетилом или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом, а 1 является 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилом в форме 2,3 или 2, 3, очищенного обычно путем хроматографии или кристаллизации, цинком в уксусной кислоте в спиртовой среде при температуре от 20 до температуры рефлюкса. Предпочтительно работают при температуре около 65 С. Продукт общей формулыможет быть получен взаимодействием кислоты общей формулы в которой 1 и 1 имеют указанные выше значения, в условиях, описанных в 2, 3. Продукты общей формулынецитотоксичны, поэтому их очистка хроматографией или кристаллизацией не требует особых мер предосторожности и промышленной гигиены. Пример 1. В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой и загрузочной воронкой, вводят в атмосфере аргона 23 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил/2, 3/-пропионат-4-ацетокси-2-бензоилокси 5-, 20-эпокси-1-окси-9-оксо-7, 10-бис/2,2,2-трихлорэтокси-карбонилокситаксен-13-ила, 200 мл метанола и 18,7 мл Н солянокислого этанола. Перемешивают в течение 30 мин при температуре около 20 С. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении при температуре ниже 25 до получения неполностью сухого остатка (40 г), обрабатывают 200 мл метиленхлорида, потом промывают 100 мл насыщенного раствора хлористого натрия. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст., 3,3 кПа, потом 1 мм рт. ст., 0,13 кПа) при 25 получают 25 г бесцветного масла, которое очищают хроматографией на 610 г оксида кремния (40-63 мкм),элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом получают 14,2 г 3 трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2, 3/-пропионат- 4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1-окси-9 оксо-7, 10-бис-/2,2,2-трихлорэтоксикарбонилокси/таксен-13-ила. 10,29 циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). 3609 1 Пример 2. В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой, вводят в атмосфере аргона 11,9 г сложного эфира, полученного в примере 1, потом 200 мл смеси метанол-уксусная кислота (11 по объему) и, наконец, 6 г цинкового порошка. Смесь 2 ч нагревают при 60 , потом охлаждают до 25 С. После фильтрации осадок промывают 4 раза 20 мл смеси метанол-этилацетат (1-1 по объему). Фильтрат и промывные воды объединяют, потом концентрируют досуха. Обрабатывают 200 мл толуола, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст. 3,3 кПа при 35 , потом 1 мм рт. ст. 0,18 кПа при 25 С). Полученный остаток обрабатывают 200 мл этилацетата. Раствор промывают 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, потом 100 мл дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. После фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (25 мм рт. ст., 3,3 кПа при 35 С, потом 1 мм рт. ст.,0,13 кПа при 25 С) получают 10 г 3-трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2, 3/-пропионат-4 ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1,7, 10-триокси-9-оксотаксен-13-ила в виде белого порошка,который очищают хроматографией на оксиде кремния. Полученный таким образом продукт имеет чистоту выше 99,5 . Пример 3. К раствору 20,3 г (16,55 ммоль) 3-трет.бутоксикарбониламино-2-/1-этоксиэтокси/-3-фенил-/2, 3/пропионат-4-ацетокси-2-бензоилокси-5,20-эпокси-1-окси-9-оксо-7,10-бис-/2,2,2 трихлорэтокси/карбонилокситаксен-13-ила в 180 мл абсолютного этанола прибавляют в течение 10 мин при температуре около 2016,6 мл этанольного раствора соляной кислоты. Через 30 мин реакционную смесь концентрируют до 4/5 ее объема. Полученный маслянистый остаток медленно прибавляют в 200 мл воды при интенсивном перемешивании, содержащей достаточное количество бикарбоната натрия, чтобы нейтрализовать избыток соляной кислоты. Образуется ярко-желтый осадок. После фильтрации, промывки водой и сушки при пониженном давлении 25 г сырого полученного продукта очищают на колонке с оксидом кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (70-30 по объему). Таким образом, получают 14,5 г 3 трет.-бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил-/2, 3/-пропионат-4-ацетокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси-1 окси-9-оксо-7, 10-бис-/2,2,2-трихлорэтокси/карбонилокситаксен-13-ила в виде твердого белого продукта с т.пл. 185 С, удельное вращение которого д-32,4 (с 0,974 метанол). Пример 4. К раствору 5 г (4,33 ммоль) сложного эфира, полученного в примере 3, в 90 мл смеси уксусная кислотаметанол (1-1 по объему), нагретому до 50 , в инертной атмосфере прибавляют 2,67 г (40,8 ммоль) активированного цинкового порошка. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 50 С. После охлаждения реакционную смесь фильтруют и твердый продукт промывают 10 мл метанола. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении при 30 . Полученный остаток обрабатывают 50 мл толуола,потом снова концентрируют досуха. Полученный продукт в виде воздушной массы растворяют в 100 мл этилацетата. Полученный раствор промывают 25 млводного раствора бикарбоната натрия, потом 3 раза 50 мл воды. После сушки над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха получают 3,34 г белого твердого продукта. После перекристаллизации из смеси этанол-вода получают 2,7 г 3 трет.бутоксикарбониламино-2-окси-3-фенил/2, 3/-пропионат-4-ацеокси-2-бензоилокси-5, 20-эпокси 1,7, 10-триокси-9-оксотаксен-13-ила в виде белого твердого продукта, плавящегося при 196 С. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.