Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина

УСЬ ПАТЕНТ но З 37/ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ГКЗИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРПРИ ПННТ СССР(2) д 015 о 73/23-04 - лпропинламина или его фармакологи(71) хиноин дьдьсер Ещ Ведьесети термекек Дьяра Рт (НИ) 7(72) 3 олтанЭчери, Йожеф Кнолл,чески приемлемых солей ввнде рецемата или оптически активного изомеон, обладающих антидепресснвной акт лтнвностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения спздание новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией пфторфенилацетона с амином формулы НЫКВд где ВН или пропинил, К 1 Н или метил. Полученный кетимин или оксиамнн восстанавливают н в случае, если К-Н, его пролин-. пируют и, если КН, его метилнрують Нелевой- продукт выделяют в виде съободиого основания или фармаколоЬически приемлемой соли в форме ра ЦЕМТЗ ИЛИ ОПТИЧЕСКН НКТНВНОГО ИЗОВНЕ СОЕДИНЕНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ ОЧЕНЬ ЗКТИВЧными селективными ингибиторам моноаминоксидазы типа В идингибиторамиИзобретение относится к способу получення.нового соединения Н 2-(дфторфенип)1 метилэтипчН-метип-Нтпропиниламина (ПФФ), и его фаре макопогически приемлемх солей.-.Указанные соединения, которые полу чают н форме рацемата или оптически активного изомера, обладают антидеп Ьессивиым действием, являясь притом ингибитором поглощения биогениых аминов, и п силу укаааныхмогут найти применение 3 меррЯДУ ЬЪЧЗВШЖЛИЭ ОПРОПЗШЗЛКИЛЗМИНОВ НОвык соединени обладающих болеев сочетании с избирательным иигибнрут ющим МА 0 В эффект действием. Пр и м е р 1. В 55 мл 9 Б 2 ногоноль) пропаргнламнна. Раствор переме ЛаЖдеННеМ- ЛОЕВПЯЮТ 658 Г Па 1 ПадП шивают в течение 0,5 ч при 6 ПС, пос РОВЗННОГО дрЕВеСН 0 Г 0 УГПЯ. ПОСЛЕ ле чего добавляют 1,75 г алюминие- чего смесь нагревают до 4000. Реаквой фольги, активированной хлористой 5 ЦИЮ ПРОВОДЯТ В ТЕЧ 9 ННЕ 4 Ч ПОД давлг ртутью. Реакционную смесь оставляют нием 10 бар. Полученный раствор отна ночь, почле чего добавляют 15 мл - фильтровывают в вакууме. Осадок раст 40 ного раствора ъгндроокнси нат воряют в 50 смз бензола н заливают рня, спирт отгоняют н остаток экстра в 30 мл хлористоводородной кислоты. тируют бензолом. Бенвольный раствор 10. водную фазу подщелачнвают и экстра,экстрагируют 10 ной соляной кисло гируют бензолом. После высуивания той, водно-кислотную фазу подщелачич - бензол выпаривают, а осадок дистило воют Н экстрагируют бензолом. После пируют В вакууме. высушивания бенэольную фазу выпари В результате получают 13,6 г Ывают н остаток перегоняют под ва 15 метнл 2(д-фторфенил)-1 метилкуумом. таким образом, получают А. этиламмна вьшодВ 1 д Т.кип. 874,9 г (тот-пролита 2-(4-фторфе-у в 9 с п 1 д 922. нил)-1-метил-этипамина выход 36, П р и м е р 4. 1,53 г Ю,0 О 96 Т.кип. 13 д 14 ПС 7 мм рт.ст., П Ч Г моль) тЫметнл-2-(6 фтоРФенил 1.5031. 20 1 метилэтиламнна и 1,46 г В 25 мл ацетона растворяют 4 г (О 0 О 973 моль) Пвинной кислоты вьшеуказанного соединения, после растворяют в 15 мл этанола. Смесь чего добавляют д гкарбоната калия охлаждают до 1 ПС и оставляют на и А г йодистого метила. Реакционную, 168 ч для кристаллизации. Кристаллисмесь кипятят с обратным холодильни 25 ческое веществоотфильтровывают и ком в течение 2 ч, ФИЛЬТРУЮТ И ВЫ 1 промывают холодным этанолом. В репаривают. Остаток растворяют в 10 -зультате получают 1,15 г соли, 1.пл. юной соляной кислоте, фильтруют, под- в 394 с 1 4 щелачнвают д 02-Ным РЗСТВОРОЫ ГИдРО 0.5 г полученной соли диспергнру гокиси натрия и экстрагируют толуолом. 30 кп в 3,2 мл воды, добавляют 1,3 мл После вьястивания толурльнъдй раст- пш-ного растворагидроокнси натрия,ВОР ПОДКИСЛЯЮТ ЗТЗНОЛЬНЫМ РЗСТВОРОМ после него смесь экстрагируют эфиром.. хлористого водорода, выпадакщнй в овъеддненную органическую фазу выОСЗДОК ПРОДУКТ Рекдии ФИЛЪТРУЮТ сушивают на безводном сульфата нат и высушивают Таким образом, получа 35 .рдд и выпаривают, ют 3,1 г хлоргцдрата (т 3 Ы-МеТИПН-ПролинЛ-12(д-ФТОРФЕНИЛ 1 М 9 ТИП ц Получают вещество Ыметил 2 т эТИЛаМИНа С Т-ПЛ- 131133 С- .(4 фтор-фенил)1 метил 3-зтиламин.П Р И М 6 Р о В 50 МЛ 9671 Н 0 Г мд 0,632 (этанол), П 3,44. этанола растворяют 10 г 4-Фторфенипт до п ри М е р 5 74 г ацетона И 6,9 г-ЫМетил-лропаргил (004 д 3 моль) ыетид 2-(дфтор амина. К смеси добавляют 1,8 г алюмит фенд)1 чметил-этипамнна 4 ниевого листа, активированного хло 4 3 дд (этанод растворяют В 60 мл рНСТ 0 Й РТУТЪЮ ПРИ 5003 СМЕСЬ ПеР 8 ацетона, добавляют 28,9 г С 0,2 моль) нашивают В тдчение 10 Ч фильтруют 45 карбоната калия, а затем по каплям Й ВыПаРИВаЮТ- 0 СТ 3 Тк растворяют при перемешивании добавляют 60-нът В 101 НЙ дЯй киТе Й экстра раствор 7,56 г (ОО 45 моль) пропарГИРУЮТ 5 Н 3 д- 3 дЫй й дщ гилБромидав толуоле. Реакционную дава И Экстрагируют 5 е 3 л смесь перемешивают в течение 3-4 ч ПОСП ЧЕГО 5 еН 3 дьый экстракт вы 50 при 354 ПС, отфильтровывают, промыСУШИВдЮТ И выпаРнваЮТ ОТаткдереТ вают ацетоном и фильтрат выпариваГПНЯЮТ ПОД ЕаКУУМ 0 М- ПОЛУЧНЮТ 531 Г вают.-Осадок дистиллируют при 2 мы1 п р и ме р 3. 50 см зшя-ногц 12 о-122 с п 11,5 о 52 Гидрохлорид раствора метпламина в метаноле и плавится при 169179 С. ы 3 6,2 15,2 г (О,1 моль) 4 фторофенилаце (этанол, С 2,4) Ыг а 10,98Синтезированное нреэулътате предтж пвгф - //ыетдыпрод-2 даГд 3 Г Способа Соедннене ЫПО (4-бромфенилметип) этиламин хлористод испытано на фармакологическую актин- водородныйпфф - /1 Й-Ы-метнл-Н-пропинил-2- Опыты п чйгго на не содержащем(дФТ 0 рФеНИЛМетнп)этнпамин хлорнс О щцер гомогенате крысиного мозга и 1 т 0 Э 0 дпроднй - -ц печени. 0 ПФФ - //--метил--пропинъшл 2 субстратьпътАо-в сдфэд (фен(дФТ 0 РФБННПМеТиЛэтипамнн хлористоч П этиламии) 0,2 нм специфическая вкводородный - А л тинность 0,5 у СЫмл МАОтА С -Рсдф Т /1/-Ы-метилЫепропинл-2- .155 НТ ( 3 Н 5 докоитринтамии) 5,0 ММ. дИКаиМА 7 В ди мАо-в 2 х 1 п-5 м ФЭА. 1 1 и вывод пффлйвлядэтся бопеееектив и . ИЭЗУПЬТНТЪ значения Нкде (М 094 н более селективнымидньиобитоогом л динения тнфф МАО-А Бит 3 МАО-В С МАО типа-В, чем-исп и пвтф при и 353 ь 10 . л . испытаиии 1 пч 1 ъЬна гомогенете кры- Вывод-пфф.проявляет себя Гаксиногоамозга и печен. . тор МАО типа .В.п 1 аи.испътаннн пА л рпыты 1 рч 1 пго на митпхондриях 3 ч 1 сгона митохондриях крысиного моз гкрыеиноготмозгаъд,0 - - идог-а. А и и -Метод. На липе-га крысдсаицов СРУиОшты 111- чттто на не содержанки.масой.200 д 25 Юг готовят мтокондрии ядер ГОМОГЕНЗТЗ КРЫСИНОГО МОЭГЗ-И следующим.оБрезомПослееобезтпавт 7 печенн. у дпивеъгня готовят тоногвнат ткани вл - - 5 Метод. Крысы получают ЦОДКОЖНО, д 0 дгируютв течение 10 мин при 1000 3,025 М сахароза, Раствор центрифу- д 5 различные дозы вещества.спуст 4 ч дпосле введения вещества органыидвсппщвшй-не поврхиоств опойпрод отрезают и определяют активность. допжаЮт центрнфугировать В течеие 0 Ь Результаты приведены в табпд 2.соединением пфф СДНВНЕЯ доза ПД 5 мг/кг подкожно) МАОВ ингибированиеПосколькуФВА является спецйФНЧеС Жим субстратом для МА 0 В в печен, 1 сепективиыеингибиторы этого фЕРМент-ъта усиливают действие ФэАкак покард 5вывает сдвиг влево кривой ответа на дпзй после введении МАОВ ингибитотЬ составляет 92 т 9 д (выражено в проценс 110 289 д 9 5 д 9096 та отдсонггропьньпгъ д МАО-А ингнби до ЕЮ 7 вддэъом 9.в 2 ъо,49 роваиие равно 02. - Ь Ь 25 Е- л 167307 Б мдоввод. фф являете пект Н Э 5,1 о 2-7 . 29 д 505 - ринги итором 1 п шт У Рр . 750 . . 7 3 в 41 то 52 долее активен чем пВГФо рц 10 а. .92,151034743 О,81 Ж оиредепенне МА 0-В активности 15 25 х . - . 689101 д дцт шт т кошки ПУТМ Измерения. д 51 4 - 79 згоза нений эффекта внутривенио.введенно р 75 дп р . р д 82 ъ 2 дп,27 го фенилэтиламина (ФЭАдр . 5 10 5 .19 од 00 Ц 35 д 5,о 57 г Метод. ФЭА выделяет норадреналин т .5 к 19 ч е . 91 д 21 д 9 крга ТЕРдадВ НеР 3 Б иигаюдей амбра 20 - т- 9 з 680 тэ дны в количестве, зависящем от дозын т.ъ 01 99 д 62 ъ 022активность деаиетилопфф в 100 раз меньше активности ПФФ. иингибирующаи поглощение тирамииан активноств. - Ут Ре 3 Уд 5 ТаТы-фф при д 3 е 0 .д 30 Метод Для экспериментов приене 4 орр Жнвотныебиты ударом в шеюисрагы влево кривые ответа на доэуг д 3 л П р ш . сыщениый кислородом раствор Кребса.- Вывод пфф явпяетсяочень акти-д-л 35 н нъ . шым селективным ингибитором МАОВ- ПвЫШеНИеИндУцР 9 Бнг ФЭА т соединтепъной ткани, из ткаии вы-дфтереотипного поведеня. 1 да - н Результаты рдедЫв тд 5 дч 3 Чр.тлучениый таки-образом сегмент кро-. - о аа веносного сосуде помещен в банюемд т а б гьи ц а-зд,иы.крриики обоих полов массой 2-4 кг. о П эуже сердцеизьято и помещеиЬв-на 5 Т-костьи 5 мл содержащую раствор кревьддд- сад через который пропускают газовую- Г 45 смесь, состоящую из 95201 Й 52 С 01 Соеди мг/кг Макснмалъд Сумарныйг . . . ненйе Н счет счет при постоянной.температуре (37 С). 2 а дмеханическую активность регистрирУТ дд д дют из полуивометрическом комсенсоЬ Кнт . р Г-Грифе-с предварительной нагрузкой 9ное - о 5 го.22 117 ъп.5 А . Р 3 Удътат-погдчщгние тирамина Ь . - н кинибировано на выеописаннои пре. Чпфф 0,25 27 ОЗ 1 817087- парате соединением -пфф в зависимое - 0,1 1 зб 7 тдэ 21 5 аб 7 т 0 эд 9 ддозы Иддд д,5 х-105 Т-1 при д005 1.0037. 23311015 этом соединении пс 1 Ф и пВгФ нел Вырдпфф ингибирует поглощед ние тирамина н терминалы норадренер гетического нерва в полоске серознойИнгибирование метабопэма 1 СФБА йп чйсго в мозговой ткани (табл.д)