Способ получения производных стильбена

БЕЛАРУСЬ па тент мСОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СТИЛЬБЕНА(57) Изобретение касается производных бензостильбена. в частности получения соединений общей ф-лы ЗчКт. 4-К 2-С 6 Н 3 С(СН 3)СН-С 6 Н 4-4-Х-(СН 2)2 У. где Н 1 И Нг(вместе)-группа к Изобретение относится к способу поп учения новых стильбенпроизеодньлх общей Формулы о д где Нт и Н 2 вместе образуют группуУ морфолино- или пиперидиногруппу. которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований. предч ЗЛОКЭЧЕСТВЕННЬЕК поражений а ТЭКЖЕ ДЛЯСНЗ СНЗ СНЪ снд Х О, З. - МН У морфолино- или пиперидиногруппа. которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований и их профилактики. Цель создание новых активных и малотс-ксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией Виттига из соединений ф-л Н и Н з-вт. 4-в 2 свнз-сн(снз)-Р(о)3 А (н) 4 СН(О)-СвН 4-Х-(СН 2)2-У (кн), где о - арил. Абы анион органической или неорганической кислоты. Новые вещества менее токсичИзвестный ретиноид. и несистемной и местной профилактики назван н ых поражений.Втлитературе описано получение олефинов из карбонильных соединений и фосфоранов реакция Виттига.Целью изобретения является разработка способа получения новых производных стипьбена. которые бы были менее токсичд ны, чем известный ретиноид - этиловый ЭФИР РШЭ--(Б. 6. 7. В-тетра-гидро-Б. 5. 5. 3 ТеТ раметил 2-нафтил)-пропенищ- оензойной КИСЛОТЫ.Поставленная цепь достигается описываемым способом получения соединений 1. который основан на известной реакции Биттига.Способ согласно изобретению состоит в том, что соединение общей формулы НА-анион неорганической или органической кислоты. . подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Нгде Х и У имеют указанные значения. Реакцию ВЗЗИМОДЭЙСТВИЯ МОЖНО осуще Э тюдчнцъ п доствить в обычных для реакций Виттига усло- свиях. При этом соединения Н и подвергают реакции в присутствии акцептора КИСЛОТЫ. например В ПрИСУТСТВИИ ТЭКОГО сильного основания, как. например. бутиллитий. гидрид натрия, трет-Бутилят калия или натриевая соль ДМСО (Диметилсульфоксида). предпочтительно в присутствииНЗЗЭМЗЩВННОГО ИЛИ ЗЗМВЩВННОГО НИЗШИМалкилом этиленоксида. например 1.2-бутиленоксида. в отсутствии или присутствии растворителя. например простого эфира. такого как диэтиловый эфир или ТГФ (тетра гидрофуран). или в ароматическом углеводороде. например бензоле или толуоле. в температурном диапазоне вот комнатной температуры до температуры кипения реакционной массы.Иа анионов А- неорганических кислот предпочтение отдается ионамхлора и брома или гидросульфата. а из анионов органических кислот иону тозилокси. АрильныйОСТВТОК О ПВЕДПОЧТИТВЛЬНО означает неза ФАЕЩВННЫЙ ИЛИ ЗЗМЕЩЭННЫЙ ФЕНИЛ. НЭПРИтечение 1 ч при 0 С к полученному темнокрасному раствору прикапьпвают 120 г 4-(2 морфолиноэтоксщбензальдегида в 400 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную массу выливают в 3 л смеси метанола и воды(614) и экстрагируют гексаном. Органиче скую фазу промывают водой. высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Получен 10ный желтоватый кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана. в результате чего получают 123 г 42-р-(/Е/-2-/5.6.7.В-тетрагидро 5.5.8.8-тетраметил-2-нафтил/ пропенилфеноксиэтилморфолина в виде белых кристаллов с Тпл 107-109 С.Используемый в качестве исходного продукта 4-(2-морфолиноэтоксщбензальдегид получают следующим образом.92.8 г Фоксибензальдегида растворяют в 820 мл диметилформамида. По добавлении 228 г 4-(2-хлорэтил)-морфолина- и 415 г тонкоиэмельченного карбоната калия полученную реакционную массу в атмосфере аргона и с сильным перемешиванием в течение ночи нагревают до 100 С. Охлажденный раствор выливают в 3 л ледяной воды,экстрагируют этилацетатом, промывают водой. высушивают и выпаривают. Остатоктемное масло перегоняют в высоком вакуу 25ме. в результате чего получают 132 г 4-(2 морфолиноэтоксщбенэальдегида в видежелтоватого масла Ткип 145-150 С/33 Па. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 из26 г бромида трифенил-1-1.1.3.3-тетраме тил-Б-инденил)этилфосфония и 10 г 4-(2 морфолинозтоксщбензагъьдегида после перекристаллизации из гексана получают 13.6 г 4-2 р(/Е/-2-/1.1.33-тетраметил-5 инденил/пропенилфенокси этилморфолина в виде белых кристаллов с Тпд 85-В 6 С.П р и м е р 3. К суспензии 89 г трет-бутилата калия в 1 л толуола прибавляют при 0 С порциями 462 г бромида 2-(5.6.7.8-тетрагидро-5.5.8.8-тетраметил-2-нафтил)этил трифенилфосфония. После перемешивания в течение 2 ч в атмосфере аргона при 0 С к густой реакционной смеси темно-красного цвета прибавляют каплями раствор 175 г 4-(2-пиперидиноэтоксщбензальдегида в 200 мг толуола и перемешивают еще 20 ч при комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 1 и перекристаллизации из гексана получают 179 г 1-2-9-(1 Е/-2-/56.7.8-тетрагидро-5.5.8.8 тетраметил-2-нафтил/ пропенищфеноксиэтилпиперидина в виде белых кристаллов. Тпл 91-93 С П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 30,6 г бромида 2-(5.б.7.8-тетрагидро-5.5.8.8 тетраметил-2-нафтил)этил трифенилфосфония и 12.5 г 4-(2-морфолиноэтилтифбензальдегида получают 13.9 г 42-(р-/Е/-2-/5.6,7,8-тетрагидро-5.5.8 В-тетраметил-Ънафтип/ пропенил)фениптиоэтилморфолина. Тдд 125-127 С.П р и м е р б. Аналогично примеру 1 из 22 г бромида 2-(56.7.8-тетрагидро 55 ВВ-тетраметил-2-нафтил)этил трифенилфосФЧЭНИЯ И 9.5 г р-2-(морфопино)этилметилами нщбензальдегида после перекристаллизации из гексане получают 7 г 4-2-М-метътл-р-/ Е /-2-/5.6.7.8-тетрагидро-5.5 8,Втетраметил-2- т-тафтил/пропенищанилиноэтилморфолина в виде белых кристаллов, Тпл 8 б-88 С.Используемый в качестве исходного продукта р-2-(морфолино)этилметиламинщбензальдегид получают, как описано в примере 1, из 4-фторбензальдегида и 42(М-метиламино)этилморфолина в виде коричневого масла. которое выкристаллизовывается на холоде.П р и м е р 7, Аналогично примеру 1 из бромида 2-(5.б.78-тетрагидро 55.88-тетраметил-2-нафтил)зтил трифенилфосфония и 42(тетрагидро-4 Н-1.4-тиааин-4 ил)зтоксибензальдегид 1 1 диоксида после перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре. очистки, БЖХ на силикагеле смесью гексане и этилацетата(121) и выкристаплизации из смеси этилацетата И гексане получают тетрагидро-4-2 р(/Е/-2/5,б.7.В-тетрагидро-б.5.8.8-тетраметил- 2-нафтил/пропенил)феноксиэтил-2 Н 1.4-тиазин-1.1-диоксид Тпл 144-145 с.этоксибензальдегид-1 . 1 - диоксид получа ют следующим образом.карбоната калия в атмосфере аргона в течение 2 ч нагревают до 100 С После охлаждения массу выливают на 150 г льда 3 раза экстрагируют 300 мл этилацетата. а органический слой промыеают 2 раза 150 мл воды. высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток бег) как таковой используется в указанной реакции Виттига. Пробу продукта хроматографировгли на силикагеле смесью этилацетата и гексане (АИ),После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получали бесцветные кристаллы с Тпл 1 О 1-102 С.П р и м е р 821.11 г бромида 1-(57.8.9 тетрагидро-Т,Ъдиметил-БН-бензоциклогептен-2-ил)этил трифенилфосфония взвешивают в 10 мл толуола. после чего при ОС добавляют 0.5 г трет-бутилята калия. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре при капы вают раствор 0.94 г 4-(2-морфолиноэтоксщбензал ьдегиде в 5 мл толуола и перемешивают еще в течение З ч при комнатной температуре. После упаривания основного количества растворителя реакционную массу выливают в смесь метанола и воды (524) и несколько раз экстрагируют гексаном. органическую фазу промывают водой. высушивают и выпаривают. После перекристаллизации остатка из гексана получают 0.4 г 42-р-(Е)-2-6,78.9 тетрагидро-Т.В-диметидт-БН-бензоциклогептен -2-ил)пропенилфеноксизтилморфолина. Тпл 7879 ОС.биологическую активность новых соединений можно определить с помощью известной методики. При проверке действия на индуцированные оральным введением диметилбенэантрацена опухоли грудной железы у крыс с помощью соединений формулы З получены следующие результаты (см. табл.1)Увеличение или уменьшение среднего объема опухолей на крыдУвеличение или уменьшение среднего кол-за опухолей на крыСЧисло крыс с опухолями, от контрольных жи ВОТНЫХопухолей на кры- опухолей не крыс с у. ммСоединения формулы 1 можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений.Кроме того. они пригодны для местной и системной терапии акне. псориаза И ДРУгих дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением. а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Соединенияния заболеваний слизистой оболочки. связанных с воспалительными или дегенеративными метапластичес-кими изменениями. Далее. соединения формулы преимущественно можно использовать в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздействием света кожи (кожи пожилого возраста). Прогрессивные свойства новых соеди НЕНИЙ СЛЕДУЕТ усматривать В ТОМ. ЧТО ЭТИСОЕДИНВНИЯ ОбПЭДЭЮТ ТОЛЬКО НВЗНЭЧИТЕЛЬ НОЙ ТОКСИЧНОСТЬЮ ИЛ-И жевообще Не облада 10проявляется в их активности при возбужде нии симптомов витамин А-гипервитамино ЗЭ. ТЭКИМИ СИМПТОМЭМИ ЯВЛЯЮТСЯ потеря веса.выпадение волос, изменение кожи и слизистой оболочки и перелом костей. Постановку опыта для определения активности при виталиин А-гипервитаминозе осуществляют известным спо собом. При этом определяется наименьшаядоза. которая приводит у мышей к возбуждению симптомов витамин А-гипервитаминоза определенной силы. В качестве представителя известных ретиноидов можно назвать этиловый эфир р-Е-2)5.БТЕЗ-тетрагидрса 5.5.8.8 тетраметил-2-нафтил тропенищ-беэътзойной кислоты со следующей структуройвает у мышей витамин А-гипервигаминоз. При той же самой постановке опьга новыезывать. Постановка опыта для определения противоопухолевой активности у крыс с хи мически индицированными опухолчми мо лочной железы не дала никаких сравнимых результатов. так как опыт не производился в идентичных условиях. Однако приведенные в табл.2 данные достаточно ясно показывают. что контрольное соединение в дозах, предотвращающих образование опухолей. оказывается токсичным. гириводя у подопытных животных к резкой потере ве