Способ получения оптически активного (+)4-деметоксидауномицинона

госуддгстввнгое ПАТЕНТНОЕ ведомство сссг(71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.Л. (ГГ)(вклспосов получения оптически АКТИВНОГО (ЧФДЕМЕТОКСИДАУНОМИЦИнонд(57) Использование в медицине в качестве антибиотика или противоопухолевого агента. Сущность изобретения продукт - оптически активный Щдеметоксидауномицинон.Изобретение относится к кетонам. в частности к способу получения оптически активного 4 деметоксидауномицинонаИзвестен способ получения соединения формулы оптическим расщеплением рецемического соединения с помощью (-)1-фенилэтипамина с разделением полученныхНЗО 2 С. где Н ч трифторметил. Условия реакции М, М-диизопропилэтиламин. Реагент 3 сульфированный 4-деметил-13-диокСОЛЗНИЛДЗУНОМИЦИНОН. Условия реакции диметипформамид или дИоксаН. инертная атмосфера. 40 т 6 ОС. 5-18 ч. восстановительная среда формит триалкиламмония. образованной добавлением муравьиной кислоты к триэтилами ну с каталитическим количеством палладиевого комплекса с хелатирующим лигандом 1.3-дифенипфосфинопропан. 1.1 бис(дифенилфосфинщферроцен или 1.2-6 ис(1-фенилэтил). М-(дифенилфосфино)амино-этан. Реагент 4 трифторуксусная кислота. Условия реакции комнатная темпе ратура. 1 ч.оснований Шиффа кристаллизацией с последующим выделением анатиомерного Кетола и кислотной обработкой.Н-Форму кетола конденсируют затем с соответствующим монохпоридом моноэфира фталевой кислоты с получением соответствующего оптически активного бензоипбензоата. Это соединение гидролизуют гидроксидом натрия и результирующую кислоту обрабатывают жидким фтористым водородом 3 ч или реагентом метансульфокислота /Р 2 О 5 при 25 С 24 ч, Результирующий диметиловый эфир 4 диметокси-Т-деоксидауномицинона превращают затем в кеталь обработкой этиленгликолем в присутствии п-толуол К ПАТЕНТУ И 1 2сульфокислоты при повышенной температуре.и затем вводят в реакцию с М-бромсукцтнимидом с получением лабильного Т-бромкеталя. из которого обработкой метанолсм получают смесь 7(5) и Ктметиловыхк эфиров. Эту смесь вводят в реакцию с хло ридом алюминия при 50 С в течение 1-10 ч с получением смеси 1(5). 7(Н)4-деметокси-7 деокси-Т-метоксидауномицинона. ИЗ КОТОрого обработкой трифторуксусной кислотой в течение 8-20 ч и последующей хроматографией сырого продукта на силикагеле получают раздельно целевойНедостатком данного способа является сложность процесса за счет стадии разделения. приводящей к существенному снижению выхода.Целью изобретения является упроще-ние процесса. ч Поставленная цель достигается предложенным способом получения оптически активного (Нд-деметоксидауномицинона формулы 1. заключающимся а том. что осуществляют защиту 13-кетогруппы д-диметилдауномицинона формулы Побработкой этиленгликолем при температуре кипения с обратным холодильником в бензоле и в присутствии п-топуолсульфокислоты. взаимодействие полученного при этом 4-диметил-1 З-диоксиланилдоуномицинона формулы Нс сульфонилхлоридом формулы И Н 5020. где К- трифторметильная группа. и в присутствии М. М-дииаопропилэтипамина и каталитического количества 4-диметиламинопиридина. взаимодействие полученного сульфированного 4-диметил 1 З-диоксоланилдауномицинона формулы /растворенного а полярном растворителе. таком как диметилформамид или диоксан. в инертной атмосфере при 40 б 0 С в течение 5-18 ч в подходящей окружающей среде. такой как триалкиламмонийформиат. полученной л зйш добавлением муравьиной кислоты к триалкиламину с каталитическим количеством комплекса переходного металла. предпочтительно палладия. с хелатируюЩИМ ЛИГЗНДОМ. ТЭКИМ как 1 д-дифенилфосфинопроп ан. 1 Ъбис-дифенилфосфиноферроцен или 12-бис-М-(1 фенилэтил). М-дифенил-фосфино)-амино-этэн.который не выделяют. и при обработке при комнатной температуре в течение 1 ч трифторуксусной кислотой получают д-деметокСидауномицинон формулы 1.Это изобретение иллюстрируется следующими примерами.К раствору в пиридине (1.1 л) 11 г (251 ммоля) соединения формулы (3). 22 мл (1285 ммоля) диизопропилэтиламина и 3.8 г (25.7 ммоля) д-диметиламинопиридина. охлажденному до ОС. добавляли 12.7 мл (755 ммоля) трифторметенсульфонильного анГИдриде. после чего реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждали до 0 С и добавляли 5 л диметиленхлорида И 3 л 1 О-ной хлористоводородной кислоты. После отделения органическую фазу промывали водой. высушивали над сульфатом натрия и внпаривали растворительу ПРИ пониженном давлении, в результате че го было получено 13.75 г твердого вещества. которое нагревали с обратным холодильниЖидкостная хроматография под высоким давлением 92. Анализ с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлениемКолонка Мегк НР 18/7 мкм (250 х 4.2 мм).А - 0.01 М раствор гептансупьфоната натрия и 0.02 М раствор фосфорной кислотыДетектор ультрафиолетовая спектроскопия при длине волны 254 нм.Гц). 13.26 (1 Н. с). 13.48 (1 Н. с). Масс-спектроскопия М/ 2 560 (М ос новной пик). о Тонкослойная хроматография на пла- стине из кизельгеля Р 254 (Мерк) с исполь зованием смеси хлороформа и ацетона соотношениеобъемов 82) Кг 0.56. П р и м е р 2. 4-Деметип-13-диоксоланилдауномицинон (3).- К суспензии сырого препарата 4-деме типдауномицинона (2). полученного. какобратным холодильником с азеотропным удалением воды в течение приблизительно 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердая фаза была отделена фильтдало после высушивания 11.3 г аещества(2).- Общий выход из (1) 70. ч нлмвзоо МГц (в соси) д тд 2/зн. с/. 1.94 (1 Н. дв.д. 2.42 (1 Н. дел). 2.75 (1 Н. д). 3.18 (1 Н. дед). 4.04 (ДН, с). 5.20 (1 Н. дед). 1.25 (1 Н. д). 7.65 (1 Н т). 7.84 (1 Н. д). 12.18ТСХ на пластине кизельгеля Р 254(теток) с использованием смеси хлороформ ацетон (822 по объему) Н 0.52.(132 ммопь) диизопропьчлэтиленамина и 0,55 г 5.3 ммол Ь) д-диметиламинопиръчди на каплями в течение 5 мин добавляли раствор 5.54 г (29 ммоль) толуолсульфонипхлорида в 25 мл пиридина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакция была завершена.Сырой продукт. содержащий 10.45 г (выход 68). был непосредственно использован в следующей стадии.ТСХ на пластине кизельгеля Р-254К раствору. полученному, в примере 3. при 35 С добавили 101 мл (792 ммопь) п-метоксибензипамина. Реакционную смесь перемешивали 16 ч при 35 С. затем охладили до 0 С и добавили 4 л метиленхлорида и 2 л хлористоводородной кислоты(1 о). После отделения органическая фаза была промыта водой. насыщена МаНСОз и водой. Раствор был высушен над сульфатом натрия и растворитель упарен при пониженном давлении. Остаток 10.0 г. содержащий 4.91 г(выход 50). продукта, указанного в заготовкебыл непосредственно использован в ющей стадии. . к Н-ЯМР 300 МГц (в СВСЕз) д 1.50 (3 Н,с).Сырой продукт. полученныйк как описано в примере 4. растворяли в 100 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали 3 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь после нейтрализации была очищенаколоночной хроматографией для получения 2.06 г (выход 60) соединения /б/.нчямр зоо мгц (Соси) де 2.14 (дед. 1 413.15 Гц. 1 Н. акс. Н). 2.35 (ддд. .1 2.0. 110.15 Гц. 1 Н. 8 экв.Н)ТСХ на пластине кизельгеля 15-254 20(Мегск) с использованием смеси хлороформ/ацетон, (822 по объему Кг 0.50. К раствору вещества (Б) в трифторуксусной кислоте добавили 2 л метиленхлорида и 700мл воды. затем после охлаждения до 0 С 25 о0,93 г (135 ммоль) нитрита натрия. После 10 мин перемешивания водную фазу отделили. один раз промыли 100 мл метиленхлорида и добавили к ней 300 мл БОЗБ-ной гипофос формой кислоты и 300 мл метиленхлорида. 30Реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре и затем разделяли фазы. органическую фазу промывали во дой. насыщали ыаНСОз и водой. сушили надтепь под вакуумом. что дало 1.61 г (437 ммоль) выход 49 д-деметоксидауномицинона (Е). ВЭЖХ 92. Общий выход из дауномицинона 11,5.ТСХ на пластине кизепьгеля 57-254Таким образом предложенный способ позволяет упростить процесс за счет простоты стадии выделения оптически активного целевого продуктаСпособ получения оптически активногозащиту ТЗ-кетогруппы Фдиметипдауноми цинона формулы Нобработкой этиленгликолем при температуре кипения с обратным холодильником в бензоле и в присутствии р-толуопсульфокиспоты. взаимодействие полученного при этом 4-диметил-1 З-диоксиланилдауномицинона формулы Шгде Н представляет собой трифторметипьНуЮ группу.и в присутствии М. М диизопропилэтиламина И КЗТЭПИТИЧЕСКОГО КОПИЧЕСТВЗ 4-диметидаМИН 0 ПИОИдина. взаимодействие полученного сульфонироеанного д-диметил-1 З-диоксоланил-дауномицинрна форму