Способ получения оптически активного (+)-4-деметоксидауномицинона

(12) с 07 с 50/38 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ плтвнтньтй компгггвт ввспувлитш ввцягусь(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО -4 ДЕМЕТОКСИЦАУНОМИЦИНОНА(57) Способ получения оптически активногос исподтьзоваъшем взаимодействия кетона с этиленгликолем в бензоле при теьшературе гашения в присутствии. п-толуолсултьфокислоты И удаления аминозашитной группы путем обработки трифторуксусной толстой,отличающийся тем, что в качестве кетона используют (Н-Фдемепшцауношппшон формулы 11суспендированный в бензоле, который подвергают взаимодействию с этиленгликолем с получением Фдемегил-ЪЗ-диоксолантьшауномицинона формулы 111(71) Заявитель Фаршаталиа Карло Эрба С.р.Л.(72) Авторы Сильвия Де Бернардинис, Уолтер Кабри, Тициано Мартиненго, Фран ко Франкаланчи (1 Т)который обрабатывают п-толуолсулЬфонилхлоридом при комнатной температуре в среде пиридина в присутствии М, М-диизопропилэтиламина и каталитического количества фдиметиламинопиридина с образованием 4-деметил-4-п-толуолсульфонил- 1 З-лиоксоланшщауномицинона формулы Пгде К - пара-топил, который подвергают взаимодействию с п-метоксибензиламином при 35 С в течение 16 часов с образованием 4-деметшъ 4-п-метоксибензоламино-13-диоксоланилдауномицинона формулы /где Кд пара-метоксифенильная руппа, удаляют аминозащитную группу путем об работки трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение 3 часов,образующийся 4-демстоксид-амяинодауномицинон формулы Ивосстанавливают путем обработки водным 50 -ньш раствором гипофосфорной кислоты при комнатной температуре в течениеподвергают диазотированию при 0 С водным раствором нитрата Натрия и полученное диазопроизводное формулы ЧПНастоящее изобретение относится к процессу получения 4- деметоксщауномиЦинона, который имеет формулу 14-демс 1 оксидаунорУбИ 1 ШЬ аналог известного антибиотика даунорубшпана, гликоЗид. образованный из тстрациклического агликона 4- демсгоксъщауномгпгинона и щшносахара даунозамина. Его полезность в качестве потех-пшально антиопухолевого соединения огщсана 1.Синтез -4-деметоксидауномицинона основан на получении рацемического 1.4 демсюкси-б-гилрокси 6 - ацспштетралшча, его оптическом разделении, конденсации -/энантиомера с фталевым ангидридом и стереоселекгивном введет-пики ОН- груггггы в 7 положение 2.Согласно настоящему изобретению обеспечен процесс получения 4-демокСидауномицинона формулы (1)(б) проведение реакции образовавшегося 4-деметидт- 1 З-диоксоланизшауномицинона,имеющего формулу (3)с п-толуолсульфонилхлоридом при комнатной температуре в среде пиридина в присутствии ГЪЫ-диизопропшэтиламина и каталитических количеств 4-диметиламинопиридинагде К имеет вышеуказанное определение, обработкой трифторуксусной кислотой при комнатной температуре в течение 3 часпри 0 С водным раствором нитрата натрияпутем обработки водным 50-ным раствором гипофосфорной кислоты при комнатной температуре в течение часа с образованием в результате 4-деметоксидауномицинона, имеющего формулу 1. 4-деметилдауномицинон, имеющий формулу (2), может быть получен деметилированием дауномицинона, имеющего формулуТаким образом, возможно обеспечить процесс с использованием в качестве исходного соединения природного (1) дауномицинона, который более эффективен и требует меньше стадий, чем полный химический синтез. Более того, процесс не требует ни стадий оптического разделеъптя, ни стадий хиьшческой очистки.Промежуюгптьте соединения, имеющие формулы от (3) до (5) новые и включены в изобретение.Настоящий процесс проштлюстрирован следующей схемой реакций (схема 1)Исходным веществом для процесса может быть дауномгтцин (1). Он может быть получен при подходящем пищролизе даунору бицина, в свою очередь полученного ферментацией, как описано в Нб-А-4012284. Дауномицинон может бьггь деметилирован обработкой А 1 С 13 в инертном органическом растворителе, таком, как т-штробензол, при температуре кипения с образованием в результате 4-деметилдауномицинона называемого также карминоциноном (2). Такой процесс описан в НЗ-А -4188377.Стадия (а) может быть проведена обработкой этиленгликолем в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты при температуре кинет-пая. Образующееся соединение (3) сульфонируется на стадии (б) в положении СдОН, что дает соединение (4) без какой-либо заплаты остальных ОН-групп. Оулъфонирующий агент - сулЬфонил- тории, имеющий формулу Пгде К- означает п- толил. Предпочтительно проводить реакцию в пиридине. Необходимо подчеркнуть, что это селективное сульфонирование не затрагивает ни фенольные Сб-ОН и Сп-ОН, ни бензильные Су-ОН только при условиях изобретения, а именно,при проведении реакции 4-деметил-дауноьшцинонового производного (3) с сульфанилхлоридом в присутствии М, Ы - дИизопропилэтгшаъшна и каталитических количествах 4- диметилаштнопиридинатСоединение (4), полученное таким образом, непосредственно обрабатывается в растворе на стадии (в) подходящим амином,имеющим формулу П(5), может быть обработан на стадии (г) трифторуксусной кислотой, например, 3 часа при комнатной температуре, с целью освобождения 4- аминопроизводного (б). Диазотирование на следующей стадии (д) может быть проведено с использованием нитрита натрия, например, с использованием водного раствора нитрита натрия при 05 С. Т.о., тшслотный раствор после стадии (г), к которому добавлены вода и этиленхлорид, может быть обработан нитритом натрия для получения соли диазония (7),которая может быть экстрагирована в водной фазе. Обработка водного раствора гипофосфорной кислотой, например, 50 гипофосфорной кислотой, дает на стадии4-деметоксидауномицинон является агликонной частью полезного антиопухолевого лекарства 4-деметокси-даунорубицина.Следующие примеры иллюстрируют изобретение.К раствору 15, 04 г (37,8 ммоль) дауномиЦинона ( 1) в 1,4 л метиленхлорида при помешивании в атмосфере азота добавляли 52,8 г (396,4 ммоль) безводного хлорида алюминия порциями в течение 1,5 часа. Реакционную смесь в течение часа кипятили с обратным холодильником в течение часа, затем отгоняли растворитель. К остатку осторожно добавляли раствор 22,8 г (25,4 ммоль) щавелевой кислоты в 200 мл воды,охлажденной до 0 С, И смесь перемешивали 2 часа при коьлнатной телшературе. Твердую фазу отделяли фильтрованием и промывали водой. Этот продукт не очищался дальше и продемонстрировал 83 чистоту по данным анализа на ВЭЖХ.колонка Меток Кр 18/7/ мкм / 250 х 4,2 мы)(0,02 М фосфорная кислота) ацетонитрил б - метанол ацетонитрил градиент от 20 б до 70 б в течение 25ТСХ на пластине кизельгеля Р 254(3) К суспензии сырого 4-деметшщауномицинона, полученного по способу, описанному в примере 1, в бензоле (400 мл),добавляли 30 мл этиленгликоля и 0,3 г птолуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятили в течение примерно б часов при азеотропном удалении воды. После охлаждения до комнатной температуры твердую фазу отделяли путем фильтрования и промывали ее водой и этанолом, получая после высушивания 11,3 г соединения формулы(3) (ВЭЖХ 98,3, условия такие же, как и в примере 1). Общий выход в расчете на соединение формулы (1) 70. 1 Н-ЯМР 300 мГц (в СДС 13) б 1,42(3 Н, с), 1,94(1 Н, дд), 242(1 Н, дт), 2,75(1 Н, д), 3,18(1 Н, дд), 4,04(4 Н, с), 5,20(1 Н, дд), 7,25(1 Н, д), 7,65(1 Н, т), 7,84(1 Н Д), 12,18(1 Н, с), 12,92(1 Н с), 13,52(1 Н,с).тонкослойная хроматография на сштикагелевьш пластинах Р 254(Метс 1) с использованием смеси хлороформа и ацетона в объемном соотношении 82 КГ 0,52.К суспензии 11,3 г (2 б,4 ммоля) соединения формулы (3), 22,6 мл (132 ммоля) диизопропилэпшалшна и 0,65 г (5,3 ммоля) 4 диметилаштнопиридина в пиридина (330 мл) в течет-пае 5 минут добавляли по каштям раствор 5,54 г (29 ммолей) - толуолсульфонилхлорида в 25 мл пиридина. После перемешивания в течение 15 мшнуг при комнатной температуре реакция заканчивалась. Сырой продукт, содержащий 10,46 г (6896),использовали на следующей стадии. 1 НЯМР 300 мГц (в СДС 13) б 1,45(3 Н, с), 192(1 Н, дд), 2,18(1 Н, с), 2,40(3 Н, с), 2,34-2,52(1 Н, м), 2,70(1 Н д), 3,15(1 Н, дд), 4,0 б(4 Н, м), 5,18(1 Н, д), 7,28(2 Н, д), 7,53(1 Н, Д), 7,74(1 Н, т), 782(2 Н, д), 828(1 Н, д), 13,15 (1 Н, с), 13,48 (1 Н, с).Тонкослойная хроматография на силикагелевой пластине Р 254(Мегс 1) с использованием смеси хлороформа и ацетона в объемном соотношении 82 КГО,62.