Способ получения пиперазинилалкил-3(2H)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей

(12) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ комитет РЕСПУБЛИКИ БЕПАРУСЬ(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ пипвгАзинилАлкътл-зашПИРИДАЗИНОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАДЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕИ(57) Способ получения пиперазинилшнсгшзонъпнридазинонов общей формулы2 - незамещенный или одно- или двузамещенътьтй Сд-Сгагпсршом, сгСд-алкоксидом, трцфюрметгшом, галогеном или. нитрогругшой фенил, или их фармацевтически приемпемъш еолеи отличающийся тем, что пиридазин общей формулы(71) Заявитель Хафслунц Никомед Фарма АГ(72) Авторы Хайнц Блашке Хаймо Штройсшип, Харалъд Феллиер, Рита ЭнценэсоферК, 112, В и 2 имеют указанные значения, путем расщепления простого эфира телегой переводят в соответствутоцшй ЗОН)пирипазинон.Изобретеьше относится к азотсодержащих гетероцикличесюш соединений, конкретно,к способу получения новьш пиперазинилалкаш-ЗОН) пнридазинонов общей формулы 1где К и К одинаковые или различные и означают Н или С 1-С 5 -алютл вЮгСд-алшшен, 2 тезамещенный или одно- или двузамещенньтй Сгсд-ашошом, С 1-С 4-шжоксипом. трифторметилом, гапогеном или нитрогруппой фенил, или их фармацевтически приемлемш солей, обладанэцшх сродством к шпэфадацренорецепторам, и которые могут в качестве таленовьш препаратов использоваться при высоком кровяном давлении и при заболеваниях-сердца в медицине.Известно, что блокаторы альфад-рецепторов можно применять как поншкающие кровяное давление средства. Так, например,известны арилзамещенные пиперазинилпропиленаминоурацильт, которые пот-покажет кровяное давление и блокируют эффект повышения кровяного давления, вызванный адреналином И норадреналином у крысы с пункцией спинного мозга 1.Целью изобретения является создание на основе известных методов, способа получения Новых производных Шшеразшпптшпош 3(2 Н)-гп 1 ридазинонов общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемых солей,обладающих сродством к альфагадренореценторам, а именно, в моделях в пробирке показывают торможение периферических альфарецепторов (альфа-адренорецепторов),а таюке обладают действием на Центральных 5 НТ-1 А-рецепторах.Поставленная цель достигается тем, что пиридазин общей формулы Пгде КЗ-Сд-Сб- алкил, а КГКЪ В и 25 указаны выше, переводят в соответствующий 3(2 Н)пиридазинон расщеплением простого эфира кислотой.Фармацевтически приемлемыми солями являются, например, согш с неорганическими кислотами, как например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная шепота или азотная кислота, ИЛИ С ОРГННИЧЕСКИМИ КИСЛОТНМИ,как лимонная кислота, винная кислота,малеиновая кислота, фумаровая кислота,янтарная кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, аминосульфокислота, уксусная Шепота, бензойная кислота и т.п.Примененные в качестве исходных веществ пиридазоньт известны или могут получаться известными методами. Так получают 4,5-дт 1 хлор-3(2 Н)-п 1 гридазгптон и 45-дихлор 2-метил-3(2 Н)-пиридазинон конденсацией мукохлористой толсты с гидразином или метилгидразином, далее 4,5 дихлор-2-оксиэтил-3(2 Н)-пиридазинон и 4,5-дихлор-2 диэтиламиноэтил-3(2 Н)-пиридазинон как соединение-аналог к 4,5-дихлор-2 диметидашшоэттхш-Зднъшарицазхшону в аналогичной реакции. Примененные в качестве исходных веществ производные пиперазинилалкила Известны или их можно получать аналогично известным методам. Так, производные 4-арил 4и 4-гетероарилпиперазина которые в положении 1 несут цианалкильньтй остаток,можно восстанавливать каталитическим гидрированием до требуемых производных аминоашшгппшеразшта.Пиридазины формулы П моэкно получать по указанному в примере 1 методу.Соединения общей формулы 1 можно применять в медикаментах, один или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов, при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца. Указанные соединения обладают низкой токсичностью.Соединения формулы 1 предназначены для лечения людей и их можно назначать обычным способом, как например, орально или парентерально. Предпочтительно их назначают срально, причем суточная доза составляет около 0,01515 мг/кг массы тела,предпочтительно 0,15-1,5 мг/кг массы тела. При внутривенном приеме суточная доза составляет приблизительно от 1,5 до 1500 мкг/кг веса тела, предпочтительно около 15-150 мкг/кг веса тела. Однако лечащий врач, в зависимости от общего состояния и от возраста пациента, соответствующего вещества формулы 1, вида болезни и вида рецептуры,может предписывать также дозы выше или ниже.Соединения формулы 1 можно назначать по отдельности или в сочетании с другими фармацевтически активными веществами, причем содержание соединений формулы 1 составляет приблизительно между О,1 и 99. В общем фармацевтически активные соединения находятся в смеси с подходящими инертными вспомогательными веществами и/или носителями или разбавителям, как например, не вызывающие опасений в фармацевтике растворители,желатина, гуммиарабик, молочный сахар,крахмал, сгеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкидтегпликоль, вазелин и т.п.Фармацевтические препараты могут существовать в твердой форме, например, как таблетки, драже, свечи, капсулы и т.п., в полутвердой форме, например, как мази или в хсидксй форме, например, как растворы,суспензии или эмульсии. В случае необходимости их стерилизуют и они содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы или эмульгаторы, соли для изменения осмотического давления и т.п.В частности, фармацевтичесше препараты могут содержать соединения по изобретению в комбинации с другими терапевтически Ценными веществами.4,00 г (0,00985 мол) б-хлор-З-метокси 4 и (4 м (Ъметоксифешпошшеразинил- 1)бутил аьшно шаридазина растворяют в 40 мл ледяной уксусной кислоты и смешивают с 40 мл 63-ной НВг. Кипятят 2 ч при флегме,смешивают с 200 мл воды, нейтрализуют с 30-ной КОН до рН и отсасывают осажденное вещество и хорошо промывают водой. Получают 3,85 г (99,7 от теории) 6-хлор-4 4- (4 м (Ъметоксифешшлпшеразгп-шл- 1)бутшт амино-3(2 Н)-пИридазинона, очищают перекристаллизацией из этанола при добавке угля, сразу добавляют к раствору соляной кислоты в этаноле и получают 3,26 г (68,7 от теории) чистою дшидроюторида, Т.пл. 247-252 С С 47,2, Н 6,0, С 1(весь)21,9, С 1 - 14,6,14,4, О 10,0.Необходимые для осуществления приведенного примера исходные соединения получают, как указано ниже.3,28 г (0,008 мол) 3,6 дШлор-4-4-(4-(2 метоксифенищ-1 пиперазинил)бутилщлино пиридазина и 0,32 г (0,008 мол) мстилата натрия перемешивают в 150 мл метанола 144 ч при 50 С. Затем сгущают в вакууме, растворяют остаток в хлороформе и экстрагируют путем встряхивания с водой. Вьшаривают растворитель, растворяют в простом эфире,фильтруют до прозрачного состояния и осаждают при помощи эфирного раствора НС 1 гидрохлорид 6-хлор-3-метокси-4-4-(4-(2 метоксифенищпиперазинил-1)бутилашитно пиридазина, 3,14 эквивалентна НС 1) с Т.пл. 139-150 С выход 91,1 от теории.3,6 Дихлор-4-4-(4-(2 метоксифенил) пиперазинил-1)бутиламинопиридазин. 9,25 г (О,050 мол) 3,4,6-тршшорпиридазина перемецшвают с 6,90 г (О,050 мол) безводного измельченного в порошок карбоната калия и с 13,15 г (О,050 мол) 1-(4 аминобутил)-4-(Ъметоксифенищниперазина в 1350 мл сухого ацетонитрила 96 ч при комнатной температуре. Затем отсасывают и сгущают фильтрат а вакууме. Остаток поглощают этанолом и осаждают при помощи эфирного раствора НС 1 тригидрохлорид 3,6-дихло-4-4-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)бутиламинопиридазина с точкой плавления 155-170 С выход 54,2 то теории.Аналогичным образом получают низкоследующие соединения 6-хлор-4-2-(4(2 метоксифенищпиперазинил- 1)этиламино 3(2 Н)-пиридазинон.Пример А. , Определение сродства соединений формулы 1 к альфагадреноцепторам.Средство соединений обшей формулы 1 к альфад-адреноцепторам определяли по методу, описанному КБ. Шшйагпз, ПР. Викез и КР. Ьейсошйш в 1 Сагс 11 оуа 5 с. Р 11 аппасо 1. 3,522-531 (1981). По этому методу измеряют конкретное вытеснение насыщенного тритием працозина (2-(4-(2-фуроил)1-пиперазинил)-4-амино 6,7 д 1 шетоксшиназолгтна) на сердечных мембранах тест-веществами и определяют как 1 С 50 (торможение концентрации 50) ту концентрацию, которая ВЫзывает 50-ное торможение специфической связи насыщенного тритием працозина на альфгц-ацреноцепторах в сердечных мембранах крыс.Из Сдо -величин определяли независимые от концентрации константы ингибито ров Кральфа в соответствии с данными Успел и НАМ. РШЗОГГ в В 1 ос 11 еш. РнагтасоЪ, 22, 30992108 (1973).Результаты этих исследований приведены ниже. Константы торможения на адренодепторе (К) б-хлор 2 мегил-4-3-(4-(2-метоксифешгшт) пиперазинил-1)пропиламино- 3 (2 Н)-пиридазинон. К 111,0 6-хлор-2-эгил-4-3-(4-(2-метоксифешш) пиперазинил-1)пропил 1 амино-3(2 Н)-пиридазинон. К 118,0 6-хпор-4-4-(4-(Ъметоксифеъпипопиперазинил-1)бутилаъшно-3(2 Н)-пиридазинон. К 13,34 6-хтор-42(4-(2-метоксифенил)пиперазиншт-1)этиламино- 3(2 Н)-пиридазинон. К 112,8 2-метил-6-хлор-4-2-(4-(2-метокси фенил) пиперазинил-1)этиламино-3(2 Н)пиридазинон. К 15,63 6-хлор-4-2-(4-(Ъизо-пропоксифенил) пиперазинил-1-этиламино-3(2 Н)-пиридазинон. К 110,О 6-хлор-4-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропиламино-3(2 Н)-пиридазинон. К 111,0 6-хлор-4-3-(2-метокси-4-метилфенил) пиперазинил-1)пропиламино- 3 (2 Н)-пиридазинон. К 17,49 2-мегил-6-хлор-3-3-(4-(2-этоксифенхш) пиперазинип-1)ПропИлаМино-3(2 Н)-пиридазинон. К 16,5 6-хлор-2 оксиэтил-4-3-(4-(2-метоксифенилшгшеразинил-1)прошШашп-ю-3(2 Н)пиридазинон. К 19,6 Сравнительное вещество 6-24-(2-мегоксифентш)шшеразигнш-1) пропилаьшно- 1 Зщи-метилурацил (Урапилил). К 1110,0 Пример В. Определение сродства соединений формулы 1 к 5 НТ-1 А-рецепторам. Средство соединений общей формулы 1 к 5-НТ-1 А-реценторам определяли по методу, описанному Н.Со 21 ап., 5. Еипевйкашу. Ь. Р 1 с 1 таг, 1.(31 ош 1 п 511 И М. Нагпоп в Машге. 306, 140-142 (1983). По этому методу измеряют конкретное вытеснение насыщенного тритием З-ОН-ВРАТ (З-окси-(дтт-п-пропътламинытетралина) на сердечных мембранах