Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и респираторного дистресс-синдрома взрослых

31/685, 35/42, 38/17, 61 11/00 НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСССИНДРОМА НОВОРОЖДЕННЫХ И РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА ВЗРОСЛЫХ(71) Заявитель АЛТАНА Фарма АГ(73) Патентообладатель АЛТАНА Фарма АГ(57) 1. Композиция для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и респираторного дистресс-синдрома взрослых, содержащая глюкокортикостероид и легочный сурфактант в терапевтически эффективном соотношении. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит 1-30 мас.глюкокортикостероида и 15-95 мас.легочного сурфактанта. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве глюкокортикостероида содержит бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон или циклосонид. 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве легочного сурфактанта содержит смесь фосфолипидов. 5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что дополнительно содержит белки легочного сурфактанта. 6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что в качестве белка легочного сурфактанта содержит белок - или белок -.(56)90/07469 1. Настоящее изобретение относится к новой композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДСН) и респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ). Известно, что лечение глюкокортикостероидами (ГКС) матерей, склонных к преждевременным родам, может смягчить последствия респираторного дистресс-синдрома у их новорожденных (см., например, , , .и С.Н. ,, . . . ., 1989, 96 410-10 и ., . . . 1986, 14 75-86). При этом матери получают глюкокортикостероиды. Затем делается попытка задержать роды по меньшей мере на 24 часа, чтобы завершилось обусловленное глюкокортикостероидами полное развитие легких. Также в течение многих лет недоношенным детям вводят путем 5026 1 течение многих лет недоношенным детям вводят путем внутритрахеального или внутрибронхиального закапывания легочные поверхностно-активные вещества (легочные сурфактанты) для предупреждения и/или лечения РДСН (.и М. ,. . . . . 1987, 136 1256-75 и К.А. ,, . . 1989, 8 559-76). В последнее время растет число фундаментальных исследований, в которых легочный сурфактант с успехом применяется для терапии острого респираторного дистресс-синдрома другого происхождения (обзор,например, В. , .и Е.Р. ,,.-. 1993, 19 581-91 и др.,, . . . .. 1994,149 567). При РДСВ кортикостероиды применяются менее успешно (и др.,-, . . .. 1987, 317 1565-70). Неожиданно было установлено, что при введении комбинации глюкокортикостероидов и легочных сурфактантов может быть достигнут синергический эффект при лечении РДСН и РДСВ. Предметом настоящего изобретения является в соответствии с этим композиция для лечения РДСН и РДСВ, содержащая по меньшей мере один глюкокортикостероид и один легочный сурфактант. Другие варианты изобретения вытекают из формулы изобретения. В качестве глюкокортикостероидов могут рассматриваться те из них, которые пригодны для введения в легкое. Например, можно назвать бетаметазон, будесонид, метилпреднизолон, дексаметазон и циклесонид. Под легочными сурфактантами понимаются, согласно изобретению, многочисленные известные композиции, обладающие функцией природного легочного сурфактанта. При этом речь идет о композициях, прежде всего фосфолипидов,которые могут содержать, в частности, еще белки легочных сурфактантов. Из коммерческих продуктов следует назвать(,, 85716 Унтершляйсхайм), высокоочищенный природный сурфактант из гомогенизированных свиных легких, ( , Висбаден) и(., Биберах), оба являются экстрактами из легких крупного рогатого скота, а также(, Бургведель), являющийся синтетическим фосфолипидом с вспомогательными веществами. В качестве белков легочных сурфактантов пригодны как белки,полученные из природных источников, например, путем легочного лаважа или экстракции из околоплодных вод, так и белки, полученные методами генной инженерии. Представляют интерес, согласно изобретению, в частности, белки легочных сурфактантов, обозначаемые как - и -, и их модифицированные производные. Аминокислотные последовательности этих белков легочных сурфактантов, их выделение, соответственно получение методами генной инженерии известны (-88/03408, 0251449, 89/04326, -87/06943, -88/03170, ЕР-А-0368823 и ЕР-А-0348967). В ЕР-В-0100910,ЕР-А-0110498, ЕР-В-0119056, ЕР-В-0145005 и ЕР-В-0286011 описаны фосфолипидные композиции с белками легочных сурфактантов и без таковых, которые могут рассматриваться, например, в качестве компонентов препаратов согласно изобретению. Композиции, согласно изобретению, приготавливают либо в виде порошка для ингаляционного применения, либо в жидком виде для внутритрахеального или внутрибронхиального введения. Композиции в виде порошка получают путем лиофилизации жидких препаратов легочного сурфактанта, например, до или после добавления глюкокортикостероида, с последующей микронизацией. Композиции, согласно изобретению, содержат от 1 до 30 мас.глюкокортикостероида (в зависимости от активности глюкокортикостероида таблица с относительными активностями глюкокортикостероидов приведена в /,,, стр. 1447, 8-е изд.) и от 2 5026 1 15 до 95 мас.легочного сурфактанта в пересчете на сухую массу (например, 7 бетаметазона и 92 легочного сурфактанта или 37 метилпреднизолона и 63 легочного сурфактанта). Препараты, согласно изобретению, вводят пациенту 3-4 раза в день в течение 2-4 дней. Например, препараты, содержащие 4 мг бетаметазона и 50 мг фосфолипидов, вводят 6 раз с интервалом 6 часов ингаляционным путем или внутритрахеально либо внутрибронхиально. Фармакология Взрослых крысподвергают искусственной вентиляции легких чистым кислородом с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ с целью обеспечить насыщение кислородом крыс) и промывают до тех пор, пока их собственный легочный сурфактант не будет вымыт (В. , В.и . ,-, 1980, 24 231-6. , .-. , . ,(1994) 7, 319-332). Это проявляется в том, что у животных артериальное парциальное давление кислорода (Ра 2) падало с первоначальных значений 500-550 мм рт.ст. (при вентиляции легких чистым кислородом и положительном давлении в конце выдоха) до значений 50-110 мм рт.ст. У животных контрольной группы, которым не дают легочный сурфактант, величина 2 в течение всего времени наблюдения сохраняет эти низкие значения. Через пять минут, после того как величина Ра 2 упала до этих значений, животным закапывают внутритрахеально легочный сурфактант, соответственно легочный сурфактант совместно с глюкокортикостероидом. Определяют газы крови через 5, 30, 60, 90 и 120 минут после закапывания. Затем ПДКВ снижают с 8 до 6 см вод.ст. (первое снижение ПДКВ). Еще через 15 минут снова снижают ПДКВ до 3 см вод.ст. (второе снижение ПДКВ). Газы крови определяют через 5 минут после каждого из указанных двух снижений ПДКВ. В нижеследующей таблице в строке А указаны средние значения ( стандартное отклонение) величины Р 2 в мм рт.ст. в течение периода времени от 5 до 120 минут (постоянное ПДКВ 8 см вод.ст.) после внутритрахеального закапывания. В строке Б представлены средние значения ( стандартное отклонение) величины РаО 2 после первого снижения ПДКВ после внутритрахеального закапывания. В строке В приведены средние значения величины Ра 2 ( стандартное отклонение) во время второго снижения ПДКВ после закапывания. Из таблицы следует, что введение одного лишь глюкокортикостероида (в данном случае будесонида) не оказывает никакого влияния на РаО 2. Это видно из сравнения с необработанными контрольными животными. Введение легочного сурфактанта (25 или 100 мг/кг) приводит к повышению Ра 2. Добавление 600 мкг будесонида к соответствующей дозировке легочного сурфактанта значительно улучшает показатели Ра 2 в сравнении с этими дозировками легочного сурфактанта. Отсюда следует, что при совместном введении глюкокортикостероидов и легочного сурфактанта достигается неожиданный эффект,превышающий суммарный эффект отдельных компонентов. Поэтому можно либо сэкономить часть очень дорогостоящих легочных сурфактантов, либо получить усиленное действие каждого отдельного компонента. Таблица Будесо- Легочный Легочный сурфактант Легочный Легочный сурфактант Контнид 600 сурфактант 25 мг/кгбудесонид сурфактант 100 мг/кгбудесонид роль мкг/кг 25 мг/кг 600 мкг/кг 100 мг/кг 600 мкг/кг А 8230 6117 39649 45350 49635 52516 Б 7723 96 31691 43771 461 72 533 25 В 50 8 58 10363 251 156 170127 341 103 3 5026 1 Проведенные непосредственно за экспериментом гистологические исследования легких этих животных показали образование в большом количестве так называемых стекловидных мембран (СМ) и сильный приток воспалительных клеток (например, полиморфноядерных нейтрофильных лейкоцитов (ПМНЛ) как выраженное развитие острого синдрома одышки.При исследовании на этой модели препаратов, согласно изобретению, содержащих дексаметазон или циклесонид и смесь фосфолипидов с белками сурфактанта или без таковых, было установлено, что насыщение кислородом и гистологические изменения(подавление образования СМ и подавление притока ПМНЛ) улучшаются синергически в сравнении с введением одного лишь легочного сурфактанта или глюкокортикостероида. Отсюда следует, что благодаря этому неожиданному синергическому эффекту период лечения респираторного дистресс-синдрома новорожденных и респираторного дистресссиндрома взрослых может быть сокращен, а обусловленная этими синдромами высокая смертность снижена. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20.