Способ получения хинолинкарбоновых кислот или их фармацевтически приемлемых солей

БЕЛАГУСЬ ПАТЕНТ Мд 35.2 союз советских СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИКГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР(71) Хиноинд дьдьсер еш Ведьесати Термекек ДьяратРТ (Ни)(56) Патент ФРГ Мг 3142854, кл. С ОТО 401/04. опублик. 1983.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛИНКАР т- .БОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВ ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается гетероциклических веществ и. в частности, получения хи нолинкарбоъповьях кислот общей формулы с 11 г 7 ГСасТдТ-со 1-сс(о)он 1 суъд. их фармацевтически приемлемых солей, об падающих антибактериальной активностью и используемых в гледицине. Цепь изобрете Изобрстение относится к усовершенсг воваъэному способу получения хинолинкарбоновьнх кислот общей формулынил повышение выхода целевого продукта и сокращение времени процесса при пучшей его-иабирательносш. Силы-тез ведут регде Нг И На галоген. С 2 Св - алкипоксигрупПа. С соответствующим производным пиперазиуда шдрддел формулы Ю ЧН 2 сн 2 мн-сн 2. где 24 Ь СН 3 или 623-15, при 90-1 10 С а среде растворителя с последующим гидролизом и выделением целевого продукта в виде кислоты или ее соли В качестве растворителя предпочтительнее использовать Диметилсульфоксид,а гидролиз вести в кислой уксусная кислота или щелочной (МаОН) среде. Целесообразно использовать в процессе связывающее кислоту средство. например избыток пиперазина указанной формулы. Эти условия позволяют повысить эффективность процесса. 6 оп. фчпьъ.или к их фармацевтическая приемлем-ьтм солям. обладающим высокой антибактериальной активностью.Известен способ получения хинолинКЭрбОНОВЫХ КИСЛОТ ПУТЕМ ВЗЗИМОДВЙСТБИЯ 1-циклопрогаипыбчфтор-Ъ-хлорА-оксод едигидрохинолин-З-ссарбоноаоъдт КИСЛОГЫ ИЦИКЛИЧВСКОГО ВМИНЭ В среде ОПГЗНИЧВСКОГО растворителя при 1 З 5 ш 14 ОС.Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, сокращение времени процесса и повышение его избирательноСТИ.Поставленная цель достигается взаимодействием боратного производного формулы д Кагде На - водород. метил или этил при 90110 С.с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулы Ддв/где На. Н и На имеют указанные значения с выделением целевого продукта в виде кис лоты или соли. При этом преимущественнов качестве органического растворителя используют Диметилсульфоксид, процесс про и ВОДЯТ В ППИСУТСТВИИ КИСЛОТУЧВЯЗЫВЗЮЩВГОвещества. такого как избыток соединения общей формулы 111. гидролиз проводят в кислой или щелочной среде, используя вчестве щелочного агента - гидроокись натрия. .П р и м е р 1. Исходное вещество можетбыть получено следующим образом. Смесь 0.93 г борной кислоты.1.5 г хлорида цинка-оксохинолин-З-карбоксипата. Реакционную смесь. которая через несколько минут превращается в густую суспензию. охлаж дают и разбавляют 6 мл воды. ОсажденныеВ 16 мл диметилсульфоксида нагреваются до 110 С при перемешивании 4.1 г(1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1 4- игид ро-4 оксокинолин-З-карбоксипат-б .04- о бис(ацето-9)-бора и 2,8 г пиперазин ангидрида. К коричневато-красному раствору добавляют 40 мл 3 мас./об.-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную СМЕСЬ КИПЯТЯТ С обратным ХОПОДИЛЬНИКОМ В течение 1 ч. Горячий бледно-желтый раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 путем добавления .1.8 мл 96-Ной уксусной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруют. промы ЕЗЮТ ВОДОЙ И МВТЭНОЛОМ И ВЫСУШИВЗЮТ. СЫ рой продукт реакции очищают путем кипячения в 10 мл воды. Получают 2.99 г 1-циклопропил-Б-фтор-ЪПпиперазинил)1.4 дигидро-д-оксохинолин-3-карбоновой кислоты. Продукт реакции разлагается при 255 с. Вычислено. . С 61,62 Н 5.48 М 12.68. С 1 тН 1 вРМз 0 з Найдено, С 61,58 Н 5.50 М 12.61.(ацетато-Ш-бора и М-метилпиперазина согласно примеру 1 получают 1-циклопропипб-фтор-7-(4-метилпиперазин)1 ,4-ди гидрод-оксохинолин-З-карбоновую кислоту. Про дуктреакции разлагается при 248-25 ОС.П р им е р 3. В 16 мл диметилсульфоксида нагревают до 90 С при перемешивании 4.1 г (1-циклопропил-6-фтор-7-хлор-1 А-дигидро-д-оксохинолин-3-ка 5 боксилат-03.О )-б.ис(ацетато-9-бора и 3,7 г М-зтилпиперазина. После 10 мин добавляют 40 мл З мас./об.-ного водного раствора гидроокиси натрия и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Горячий раствор фильтруют и величину рН доводят до 7 с помощью 96 ной уксус-ной-кислотьи. Реакционную смесь охлаждают. выпавшие в осадок кристаллы фильтруют и промывают водой. Получают. 3.3 Е Е-циклопропип-г-(Д-зтилпиперазинип 6-фтор-1 А-дигидро-д-оксохинолин-З-карбоП р и м е р 4. Исходное вещество может быть получено следующим образом. 50 мас./об. водного раствора 15 мл водород-тетрафторбората (Н) подвергают взаимодействию с 3.1 г этил-1-цикпопропип-Б-фт 0 р-7-хлор-1 Фдигидро-Фоксохинол ин-З-карбоксипата в течение 2 ч при 8 О 90 С. После охлаждения осажденные кристаллы собирают фильтрацией. промывают З мл метанола и высушивают.Согласно примеру 3 3.3 г(1-циклопропил-Б-фтор-Ж-хлор-К.4-дигидро-4-оксохин онин-З-карбоксипат-0 З.04)-дифтор-бора подвергают взаимодействию с 3.7 г Мзтилпиперазина. Получают 3,4 г 1-циклопропил-Т-И-этилпиперазинил)-6 фтор-14 дигидро-д-оксохинолин-З-карбоновой кислоты. которая в смеси при любых соотношениях с продуктом реакции по примеру 3 не вызывает депрессии температуры плавления.Пр и м е р 5. 2.0 г 1-циклопропил-6 фтор- 4-ди гидроч-оксо-Т-(т типеразинил) чсинолин-З-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл 10-ной соляной кислоты в фенольной среде. реакционную смесь охлаждают до ОЦС. а осажденные кристаллы фильтруют и высушивают в вакууме при 9 ос.кислоты в виде бесцветных кристаллов т.пл. 30931 ОС. о П р и м е р 6. 2.0 г 1-циклопропил-бфтор-1 .4-ди гидро-4-оксо-7-(1 типеразинил)-хинопин-3-карбоновой кислоты кипятят в 3 мл этанола и к кипящей смеси добавляют 0.8 г метансерной кислоты. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов. Смесь охлаждают до ОС. а осажденные критеплы фильтруют, промывают этанолом и вьес-ушивают в вакууме при 90 С. Получают 2,3 г 1-циклопропил-6-фторо-1.4-дигидро-4 оксо-Т-(т-пиперазиниЩ-хинолин-З-карбоновой кислоты, т.пл. выше 30 ОС. Формула изобретения1. Способ получения хинолинкарбоновых кислот общей формулы О г СООН м На ыили их фармацевтически приемлемых солей. взаимодействием производного хинолина с производным пиперазина при нагревании в среде органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем. что. с целью повышения выхода целевого продукта, сокращения времени процесса и повышения его избирательности. в качествеПРОИЗВОДНОГО ХИНОЛИНЭ ИСПОЛЬЗУЮТ БОРЕТНОВ ПРОИЗВОДНОВ формулыуглерода. которое подвергают взаимодействию с производным пиперазина общей формулыгде На т водород. метил или этил, при температуре 9 О 110 С с последующим гидролизом после или без выделения полученного соединения общей формулыс выделением целевого продукта в виде кислоты или соли.2. Способпоп. 1. отличающийся тем. что в качестве органического растворителя используют Диметилсульфоксид.3. Способпо п. 1. отличающийся тем. что процесс проводят в присутствииКИСЛОПРСВЯЗЫВВЮЩЕГО вещества ТЭКОГО какизбыток соединения общей формулы Ш. 4.Способпоп. 1. отличающийсятем. что гидролиз осуществляют в кислой среде.5, Способпо пп. 1 мд. отличающий- 7. Способпоппд иб, отлича ющийд с я тем. что в качестве кислоты используют с я тем. что в качестве щелочного агента при уксусную кислоту, 7 . гидролизе используют гидроокись натрия.б. Способ по п. 1. о тл и ч а ю щ и п с я Приоритет по признакам ч тем, что гидрориз осуществпяъет в щелочной 5 0 В.0 д.87 при Нгпиперазинип. д-метилсреде. ПИПБЮЭЗЪЧНИЛ.Составитель Г. Жукова Редактор И. Дербак Техред Мморгентап Корректор М. МаксимишмнецЗаказ 4480 Тираж Подписное. ВНИИПИ Государственного когиитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Гъдоскв, Ж-ЗБ, Раушская наб 4/5