3-циан-5,4′-бипиридин-1′-оксиды и их физиологически совместимые соли присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активностью

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(54) З-ЦИАН-БА-БИПИРИДИН-1-ОКСИДЫ И ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ КАРДИОТОНИЧЕСКОЙ И СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ(71) Заявитель Арцнайъшттельверк Дрезден ГмбХ (ЕЕ) .(73) Патентообладателъ Арцнаймиттельверк Дрезден ГмбХ (ПЕ)где К - амино, С 1 С 4-моноалкиламино, С 1 Сдъ-диалкиламино, амино-Сд-Скг-алкиламино,ди (С 1 С 4 алкил) иамино-С 1-С 4-алкиламино,морфолино-ШС 4-алкиламино, окси-С 2-С 4 алкиламино, ди- (окси-СъСагалкил) -амино, С 1-С 4-алкокси-С 2-С 4-алкиламино морфолино, С 1-С 4-алкокси окси-СъСсъ-алкокси, диокси-Сз-Сгъ-алкокси, СашС 4-алкокси-С 2-С 4 г алкоксигруппа или хлор, и их физиологически совместимые соли присоединения кислот,обладающие кардиотонической и сосудорас ширяющей активностью.1. 1.17. ВаКег, КМ. Вгозпапе. Нет Вгцд Ашша 1 Сагайотазс. 3, 1988, 11.272.-С 1-С 4-апкиламино. морфолино-Ст-Сл-алкиламино. окси-С 2-С 4-алкиламино. ди-(оксиС 2-Сд-алкнл)-амино. Ст-Са- алхокси -С 2-С 4 алкиламино. морфолино. Ст-Сд-алкокси. -окси-С 2-С 4-алкокси. диокси-Сз-Сд-алкокси, СтСд-алкоксиС 2-С 4-алкоксисруппу или хлор и их физиологически совместимым солям присоединения кислот, обладающие кардиотонической и сосудорасширяющей активНОСТЬЮ.Известен кардиотоника-Милринона (2). Однако его активность недостаточно высока (см. пример 12). 7 яЦелью изобретения является изыскание новых производных пиридинаробладатощих более высокой активностью и низкой токсичностью.Поставленная цель достигается соединениями формулы 1.(Н) где В имеет указанное значение. вводят во взаимодействие с пригодными для П 0 ПУЧе ния пиридин-М-оксидов реагентами. предпочтительно с надкислтами ИЛИ пероксидом водорода. либовводят во взаимодействие с соединением общей формулы Шгде д имеет указанное значение. и полученные соединения общей формулы 1 (жела лельно) с помощью физиологическисовместимых неорганических или органических кислот переводят в соли присоединения кислот.Предпочтительный вариант осуществЛЕНИЯ изобретения СОСТОИТ В ТОМ. ЧТО СПОсоб по п.а) осуществляют в присутствии инертного органического растворителя, как ледяная уксусная кислота или хлороформ, и при 1 О-100 С предпочтительно 10-60 С,причем может быть предпочтительным более полное осуществление взаимодействия за счет дальнейшего нагревания. например,до 7 О-10 ОС.В качестве надкислот. которые пригодны для осуществления способа согласно а),являются надуксусная кислота. надмуравьиная кислота. - надбензойная кислота. мхпорнадбензойная кислота или надфтапевая кислота.Предпочтительный вариант осуществления изобретения состоит в том, что способ согласно п.б) осуществляют в инертных органических растворителях. как третичные амины, пиридитн, метилгликоль. диоксан. диметилформамид, Диметилсульфоксид,ацетонитрил или смеси этих растворителей. ИЛИ В ИЗбЫТКЕ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ЗМИНОВ.Если взаимодействие осуществляется,согласно способу б), в инертных органических растворителях. то особый вариант осуществления изобретения состоит в том. что взаимодействие осуществляется в присутствии акцепторов кислот. как КОН. МаОН или К 2 СО 3. Изобретение поясняется подробнее следующими примерами осуществления.К раствору 1.3 г 3-циан-2-морфолино-5(пиридил-дупиридина в 20 мл хлороформа при перемешивании и при комнатной температуре добавляют 1.1 г м-хлор-надбенвойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 48 ч при комнатной температуре. Затем экстрагируют раствором бикарбоната и хлороформную фазу концентрируют в вакууме. Остаток смешивают с водой. отсасывают. высушивают при 110 С и перекристаллизугот из смеси изопропанола с этанолом. Выход 1.0 г (7354, от теории), т.пл. 233-235 С.П р и м е р 2. 3-Циан-2-морфопино-5.4 бипиридин-1 -оксид. Смесь из 10 г 2-хлор-З-циано-БМГ-бипиридин-Г-оксида и 40 мл морфолина нагревают 10 мин- при 7 О-80 С. Затем концентрируют в вакууме при темпергТУПебани 80 С досуха. собирают остаток. промывают тщательно водой и высушивают при 110 С. Этот продукт кипятят вместе со 150 мл диклорметана в течение часа с обратным1 г Зциан-2-морфолин-5.4-бипиридин 1-оксида растворяют в 5 мл 2 н. НС и раствор при охлаждении смешивают с изопропанолом и эфиром, отсасывают и высушивают при 1 О 0 С. 0 Выход 0.9 г (79.В от теории Т.пл. 222-223 С.В течение 4 ч кипятят с обратным холодильником смесь из 1 г 2-хлор-З-циан-5.4 бипиридин-Г-оксида и З-диэтиламино-ттропипамина в 50 мл этанола. Затем концентрируют реакЦИОННУЮ смесь в вакууме и кристаллизуют остающееся масло сначала из смеси этанола слиэтповьпм эфиром и затем перекоисталлизуют полученные при этом кристаллы из метанола.Смесь из 32.3 г 2-клор-3-циан-5-(пиридил-4-пиридина и 245 мл ледянойуксусной кислоты нагревают на водяной бане при перемешивании при 70 С и осторожно прикалывают 42 мл 40-ной надуксусной кислоты. Образуется светло-желтый прозрачный раствор. После прикапывания температуру водяной бани повышают до 80 С при непрерывном перемешивании. Затем за интервал 1 ч прикалывают еще раз 25 мл 4 О-ной надуксусной кислоты порциями по 5 мл (5 х 5 мл) в смесь. Спустя 6 ч реаКЦИОН ную смесь встряхивают со льдом. Осадок отсасывают, интенсивно промывают Водой. затем осадок кипятят с обратным колодил ьником в 500 мл этанола. отсасывают и высушивают, Выход 33 г (9536 от теории). т.пл. 2 Б 1263 С.3 г 2-хлор-3-циан-5.4-бипиридин-1 оксида и 3 г ЫМ-диметипаммоний-МЛ-диметидкдрбаматаг в 50 мл диметилформамида нагревают 2 ч на кипящей водяной бане. Затем охлаждают и после стояния в течение ночи в холодильнике отсасывают образовавшийся кристаллический осадок. дедекристаллизуют его из диметилформамида и высушивают при 11 ОС.5 г 2-хлор-3-циан-5.4-бипиридин-1 оксида и 8 мл этаноламина кипятят собратным холодильником в 50 мл этанола в течение 4 ч. После концентрирования смеси в вакууме остаток обрабатывают водой. отсасывают. промывают водой. высушивают при 11 ОС иперекристаллизуют из смеси этанола с ледяной уксусной кислотой при добавке активированного угля. Выход 4.50 г (8131, от теории). Т.пл. 229-231 С.этанола с водой получают целевое соединение. Выход 4.87 г (78.4 от теории). Т.пл. 141-143 С.0.3 г 3-циан-2-морфолино-Бж-бипиридин-1 -оксида при нагревании растворяют в ацетоне. оставляют охлаждаться. раствор смешивают с 0.1 мл метансульфокислоты. концентрируют в акууме на ротационномиспарителе. растворяют маслянистый остаТОК В ацетоне и раствор смешивают с эфиром вплоть до кристаллиэации. охлаждают. отсасывают. промывают ацетоном и эфиром и высушивают. Выход 0.3 г (74.0 от теории. Т.пл. 151.1154 с.300 мл КОН растворяют при нагревании в 15 мл глицерина затем добавляют 1 г 2-хлор-З-циан-5.4-бипиридин-1.оксида. перемешивают 3 ч при 80-90 С. оставляют охлаждаться. смешивают с водой и полученный осадок отсасывают. Выход 2 г (89.5П р и м е р 11. Изолированное. спонтанно бьющееся предсердие морской свинки.Замещенные 3-циан-5.4-бипиридин-1 оксиды обладают отчетливым и зависящим от концентрации положительным изотропным действием. .Например. соединения примеров 1.4 и 8 показывают 3 О-ное увеличение инотропии при концентрациях 2.9 к 1 О 5. 4.3 к 1 О 4. соответственно. 3.1 х 1 Од мол ь/л. поразительны незначительные влияния частоты. Соединекак особенно выгодное. Положительное инотропное действие Амриона, для сравне ния. находится при Эдзо в области 7.1 х 10 д моль/л.1- ксид милринона при концентрациях 1.0 х 1 О . трио соответственно. комод моль/л показывает повышение инотропии лишь 23. 8.4 . соответственно 65. 7Острая токсичность на крысах (Лдзо) для СО динении по примеру 1 составляет 2.1 х 10 мол/кг 583 мг/кг.для известного кардиотоника Милринона значение Лдзо р.о. составляет 99 мг/кг для самца крысы и 135 мг/кг для Самки крысы.Под влиянием замещенных З-циан-БА бипиридин-1 оксидов наблюдается зависящее от дозы отчетливое повышение силы СОКРЗЩЕНИЯ сердца. Э ТЭКЖЕ ЗНЗЧИТВПЬНОЗ снижение общего периферического сопротивления. Так. например. соединения примеров 1 и 8 показывают 50-ное повышение параметра сократимости ор/оттах при дозе 1.5 Бс 107. соответственно 8.9 х 1 О моль/кг.Соединение примера 1 показывает 10-ное понижение диастолического кровяного давления при дозе 3 х 1 Об моль/кг. Взятое для сравнения стандартное фармаколог-ическое средство Амринон. в противоположность этому. показывает положительное инотропное действие с Эд 5 о 61 х 105 моль/ кг. Эдзо соединения З-циан-Ъморфолино-Б 10пиридил 4 пиридина на этой модели составляет 1610 моль/кг.- 1- ксид Милринона при дозах 44 х 107. 2.2 х 10 . соответственно, 2.2 х 1 О моль/кг показывает лишь повышение параметра сократимости ор/ог тах 4. 12. соответственно. 39. .Исследования проводились на Бсамцах карликовых свиней (Мдпй-ЬЕШЕ) средней массы 50 кг. Животных торакотомировали при М 2 О-О 2 - дахании (31) и мышечной релаксации с-тубокурарин). Кровяное давление о Аогта азсепоепз измеряли с помощью Ьгапзоисег. а давление в левом желудочке сердца (ШР) с помощью обычного манометра.Из Ц/Р сигнала через интеграторрпределяли объем сердце-удар (биение).Некоторые из З-замещенных З-циан 5.4-бипиридин-1-оксидов формулы 1 на этой модели показывают сильное и зависящее от дозы повышение сократимости сердца ор/от так. а также частично значительное снижение общего периферического сопротивления. Так. например. в случае соединения примера 1 при дозе 2.8 х 107 моль/кг найдено БОЭЬ-ное повышение параметра сократимости сэр/ш так. В противоположность этому. под действием Амринона или Милринона параметр сократимости бр/бс так на этой модВЛИ незначительно зависит от дозы и только вплоть до максимального значения 314. соответственно. 40.836. достигает при дозе 8.5 х 105 моль/кг.Государственное патентное ведомство Республики Беларусь.