Производные 1,5-бензодиазепина, способы их получения и фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гастрина и холецистокинина

6. Соединения по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что они имеют конфигурацию 1 а8. Соединения по пп. 1-7, являющиеся антагонистами гастрина и холецистокинина.9. Фармацевтическая композиция, проявляющая антагонистическую активность в отношении гастрина и холецистокинина, содержащая активный компонент и один или более физиологически приемлемый носитель или наполнитель, отличающаяся тем, что. в качестве активного компонента она содержит соединение по пп. 1-7 в эффективном количестве.10. Способ получения соединений формулы 1 по п.1, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения формулы Пгде К, 113, Кв и т имеют указанные значения, Х - группа МС 0 или ЫНСОК 9, где 119- незамещенная или замещенная феноксигруппа,с амином формулы ЫН 2 К 2, где 112 имеет указанные значения, полученное соединение, если необходимо, разделяют на стереохимические изомеры, и/или, если необходимо, преобразуют группу, представленную 112, в другую группу, включенную в определение К 2-групп.11. Способ получения соединений формулы 1 по п.1, отличающийся тем, что проводят ацилирование амина формулы По 1 где 111, К 3, Кв и ш имеют указанныезначения, изоцианатом формулы ОСМК 2 или кар бамоилхлоридом формулы С 1 С(О)11 НК 2, где 113 имеет указанные значения, полученное соеди нение, если необходимо, разделяют на стереохимические изомеры, и/или, если необходимо, преобразуют группу, представленную Е, в другую группу, включенную в определениеИзобретение относится к новым производным 1,5 бензодигпзепина, способам их получения и содержащих их фармацевтическим композициям. 1 В частности, изобрЬтение относится к производным 1.5-бензодигкзеглл 4 на,являющихся сильнодействующими и специфическими антагонистгпми гастрина и холецистокинина (ХЦК).группу в третьем положении кольца бензодиазепина и группу МН-СО- в его мостиковой части. Эти соединения проявляют агонистическую или антагонистическую активностьтолько по отношению к хофецистокинину - А.Задачей изобретения жвляется разработка соединений бензодиазепина, являющихся эффсктивньлми ат-ггагоълистами гастрина и ХЦК. в частп-постчт, сслекив 1 ьм ан 1 аго-1 ис 1 ом ХЦК-Б, и способов их получения.Задача решается производными ДБ-бензодиазепина общей формулы 1где К - фенил, С 3-С-циклралкил, С 7-С-циклоалкил с мостиковой связью или Сд-СОалкил, возможно замещенный гидроксилом, фенилом, С-С(-алкоксикарбонилом, СЗСдциклоалкилом или Сгфдциклоалкилом с мостиковой связьюСоединения формулы 1 имеют, по крайней мере, один асимметрклчный атом углерода, а именно, атсфм углерода, занимающий третье положение в кольцебСНЗОДИНЗСПИНЦ, И ПОЭТЬМУ СОСДИНСНИЯ СОГЛНСНО 3 ОбрСГС-ИЯ ВКЛЮЧЭЮТ ВСС1 СТСрСОИЗОМСрЫ И ИХ СМССИД ВКЛЮЧЭЯ рацематы.В соединениях формулы 1 алкил, используемый в качестве заместителя или части замещенной группы, означает, что группа может быть с прямой или разветвленной цепью. Таким образом, СдСФ-алкил включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил,изобутил или третх-бутил, н-пентил, изопентилнеопентил, н-гексил, изогексил, 3 д диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил-группы.Для группы К термин СЗ-Сдциклоалкил, как группы или ее части, относится к моноциклической алкильной группе, такой как циклопропил, циклобутил,циклопентил, циклогексилмили циклогептил. Термин С 7-С-циклоалкитт с мостиковой связью относится к таким группам, как адамантил, норборнанил или норборненил.Для групп 115, К и К термин Сд-Сд-гтлкил включает 3-4-циклоалкил, например,циклопропил или циклобутил, а также алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, как указано выше.Когда К является фенильной группой, замещенной одним заместителем, то он может находиться в орто-, пара- или, более предпочтительно, в мета-положении.Когда т является одним или двумя атомами хлора или фтора, то они предпочтительно находятся в 7 и/или 8 положениях.Для соединений формулы 1 имеющих один ассиметричный атом углерода в 3-м положение диазепиновогоф кольца, особенно предпочтительны соединения, которыегде сплошная Клиновидная связь показывает группу, находящуюся выше плоскости кольца диазепина, а разорванная связь показывает группу, находящуюся ниже плоскости кольца диазепина.Когда К является алкильной группой, замещенной гидроксильной группой, то она предпочтительно является СЗ-Сб-группой, замещенной гидроксидом. Примерами таких групп являются 2-гидроксипропил, 2-гидрокси-3-метилбутил и 2-гидрокси-33 диметилбутил, из которых, особенно предпочтительны 2-гидрокси-З-метилбутил и 2 гидрокси -3,3-диметилбутил.Когда К является алкильной группой, замещенной Сд-Сдциклоалкильной группой, то ею предпочтительно является С 2-С 3-алкильная группа, такая как этил -или 1-метилэтил, замещенная Сз-Сдциклоалкильной группой, такой как циклопентил.Когда К является алкильной группой, замещенной С,-С- циклоалкильной группой с мостиковой связью, то ею предпочтительно является этильная и особенно метильная группа, замещенная С 7-С- циклоалкильной группой с мостиковой связью. Примерами соответствующих циклоалкильных групп с мостиковой связью являются адамантил, такой как 1 адамантил или 2 - адамантил, 2 - норборнанил или 5 норборненил. Наиболее предпочтительно, когда К является Ъадамантилтметилом.Когда К является алкилом, за-мещенным фенилом, то это может быть, например,бензил или фенетил.Когда К является алкилом, замещенным алкоксикарбонилом, то им предпочтительно является метил, замещенный алкоксикарбонилом, таким как метоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.Предпочтительными являются соединения формулы 1, в которой К является фенилом, адамантилом, норборнанилом, фенетилом. С 4-Сб-алкилом например, нбутилом, З-метилбутилтом, ЗД-диметилбутилом, ДЗ-диметилбутилом, 2,3 диметилбутилом СЗ-Сбгидроксиалкилом, например, 2-гидроксипропилом, 2-гидроксиЗ-мегилбутилом, 2-гидрокси-3,3- диметилбутилом, Ц-Сг-алкилом, замещенным С,Сю -циклоалкильной группой с мостиковой связью, например, 2 - норборнанилметитп,З-норборненилметил, Ъадамантилметил, 2-адамгнтгилэтил 2-( Ьадамантил) этил, 1 адамантилметил, алкоксикарбонилалкил, например, метоксикарбонилметил или трет.бутилоксикарбонилметил или 2-циклопентилэтил.Особенно предпочтительны соединения формулы 1, в которой К является 3 метилбутил, 3,3-димегилбутил, 2-гидрокси-3-метилбутил, 2-гидрокси-3,3-диметилбутил,2-циклопентилэтил, 5-норборненилметил или 1-адамантилметил-групой.Дальнейшими предпочтительными соединениями формулы 1 являются те, в формуле которых 112 является фенилом, возможно замещенным бромом, хлором,фтором, метилом, меткси, метилтио, трифгорметокси, циано, диметиламино или(СН 2)СО 2 115 - группой, где 115 является водородом или этилом.Другими предпочтительными соединениями формулы являются те,в которых 113 является фенилом незамещенным или замещенным фтором, в орто- или параположениях. К предпочтительно является незамещенным фенилом или ортофторфенилом.Предпочтительной группой соединений формулы 1 является также та, в которой К является С д-Сб -алкилом, таким как З-метилбутил, 33-диметилбутил, 2-гидрокси-3 метилбутил, 2-гидрокси-3,3-диметилбутил, 2 -циклопентилэтил, 5-норборненилметил или Ъадамантилметил, К является фенилом или фенилом, замещенным метокси, циано,нитро, карбоксил, этоксикарбонил, метилтио или диметиламино-группой ипредпочтительно замещенной в мета-1-положении, К является фенилом или орто