Способ получения метиленовых производных андроста-1,4-диен-3,17-диона

ЗАРЕГИСТРИРОВАН та СПУБЛИЕ и БЕЛАРУСЬ АТЕНТ неГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР(71) Фармиталиа Карло Эрба С.р.л. (П)(56) В. Вигп. ет а. Тетгапеогоп. 20. 597 (1964). К. Аплеп ет, е. Зуптпеыз, 1982. 34. 154) спосов ттолучения МЕТИЛЕНО ВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНДРОСТА-ЪФДИен-ачт-дионА(57) Изобретение относится к стероидам, в ЧаСТНОСТИ К ПОЛУЧЕНИЮ метиленовнх ПРОИЗ 1 водных андроста-т.4 диен-3.17-диона ф-лыИзобретение относится к способу поЛУЧЕНИЯ МВТИЛВНОВЫХ производных ЗНДПО ста-1 4-диен-3.17-диона общей формулыгде 31 И На - каждый независимо ВОДОПОД или Сг-Сд-алкипН водород или фтор. известных ингибиторов ароматазы. испольЗУЕМЫХ при ЛЕЧЕНИИ ППУХОПЕЙ гормонального происхождения.2 . где каждый из Ед и На независимо Н или Сг-Сц-алкил К 2-Н С 1 Р или Бг На Н. илипри лечении опухоли гормонального происхождения. Цель изобретения упрощение способа Получение ведут из 17-гидрокси. щеэметипенпроиэводного ф-пы (Е) с параформальдегидом и галоидводородной солью амина флы НКМН где каждый К одинаковый или различный. -низший СгСд-алкил. в изопентаноле при температуре кипения с обратным холодильником. Полученное соединение ОКИСЛЯЮТ О выделением целевого продукта.Цель изобретения - упрощение процесса получения целевых продуктов за счет исключения такого реагента. как дихлордицианобензохинон. и двукратной очистки колоночной хроматографией.ным холодильником. снабженной ловушкой Дина-Старка. Около 900 мл смеси изопентанопа и выделенной воды собирают и удаляют. Температуру внутримолекулярнойреакции понижают до 1015 С.и в реакционную смесь добавляют 90 г (0314 моль) болденона (т.е. андроста-Ъдтдлегг ГДЕ-слона) после чего смесь вновь нагревают в колбе с обратным холодильником о течение 15 ч. После охлаждения смесь обрабатывают 1.2 л 0.1 шраствора МаОН за перемешивают в течение 30 мин. органическую фазу отделяют промывают волоки выпаривают в вакууме (внешняя температура В 0 С),получая при этом 1.6 л суспензии. Надосадочную жидкостьйотделят. полученный осадокпромывают дважды порциями по 100 мл гексана и затем кристаллизуют из 500 мл смеси этанола и воды (7030). Отфипьтрованный белый осадок счшат в ваку уме при 40 С. получая 283 г (0963 моль,выход 30.7 Ы данного продукта. Т. пл. 135137 С. СК перемешанному раст-вору 2.8 г (0963 моль) Б-метиленандростач д-диен-1 ЦЗ З-она в 700 мл ацетона при 4109 Сд 0 бавляют по каплям 35 мл реагента джонса. После этого реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и затем тщательно обрабатывают 50 мл изопропанола После дополНИТВЛЬНОГО перемешивания В течение одного часа полученный в результате осадок отфипьтровыаают и тщательно промывают ацетоном. Связанный фильтрат и промывочный раствор смешивают со 100 г бикарбоната натрия в течение 1 ч. фильтруют и выпаривают в вакууие. Полученное твердое вещество соединят с 500 мп воды. отфильтровывают. промывают водой. а затем высушивают в вакууме при темпе ратуре около 40 С. при этомобразуется 25) Дальнейшее очище- аг твердого вещества. ние кристаллизацией из 300 мл смеси 6535 этанола и воды дает 224 г (036 моль. выход 79) данного соединения Т.дпл.Используя ту же методику-и начиная с соответствующего соединения формулы(Ш). можно получить следущие конечные соединения С-диен-3.1-дион Найдено С 76.75 Н 7.62 Р 5.71 С 21 Н 25 Р 02 Вычислено С 76.80 Н 7.67 Р 5.79 Аналогичным образом можно получить следующие 7- и/ или 1 Б-замещенные производные в виде простых эпимеров или в виде их смеси 17-диметил-1 Б-фтор-Б-метиленандрос-та-1.4 диен-3.17-дион Найдено С 77.05, Н 7.80 Р 5.45 С 22 Н 27 РО 2 Вычислено С 77.16 Н 7.95 Р 5.55 16 фтор-4-хлор-1 Ъдиметид-б-метилен андроста-1.4-диен-317-дион Найдено С 70.05 Н 6.89 С 9.32 Р 4.99 С 22 Н 26 СР 02 Вычислено С 70,11 Н 6.95 С 19 д 41 Р 5.04Формула изобретения Способ получения метиленовых производных андроста-1.4 диен-3.17 диона обо.ей формулы5 в ъ - х О в СН .п) Ш 2 Р где Кт и На, каждый независимо водород или сттСд-алкил 10 у . 112 - водород. хлор. фтор или бром где каждый из В одинаковый или различ 84 водород или фтор. ный низший С 1 С-1-алкип. о т л и ч а ю щ и й с я .ТеМ. ЧТО. с Целью в изопентаноче при температурекипения с упрощения способы соединение Общей обратным холодильником (дефпегмвции) с формулы о он 15 получением соединения общей формулы - швов а. 03) (М 20 о я 1 вас где 511 На имеют указанные значения. гид где 81 - На имеют указанные значения. роксигруппу которого затем окисляют . о Составитель И. Федосеева Редактор А. Лежнина Техред Мморгентал корректор Т.Мвлец Заказ 3318 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при Г КНТ СССР