Способ получения производных имидазола

при условии. что а) когда Н 4 СН 2 ОН то Н 3 С 2 Р 5 и дгндСНт б когда вз-соон. то На тоже является СООН в когда Н 2-н-С 3 Н 7. Н 3-С 25 и Нд-СООН.которые ингибируют действие гормона ангиотензина и могут быть использованы вмедицине. Известно. что М-замещенные производные имидазола могут быть получены реакцией алкилирования (1).Известно соединение формулы. являющееся структурным аналогом соединений (1)которое также обладает активностью в качестве ЭНТЗГОНИСТЗ 1 С РЕЦВПТОВЭМ ангиотензиНЭ И ПООТИВОГИПЕВТОНИЧВСКОЙ ЭКТИЕНОСТЬЮ.Целью изобретения является получение НОВЫХ ППОИЗВОДНЬЕХ ИМИДЭЗОЛЗ. ОбЛЭДЗЮ ШИК более ВЫСОКОЙ БИОЛОГИЧВСКОЙ ВКТИВНО ст ью. чем структурный аналог с использованием известного метода алкилирования имидаэолов.Цель изобретения достигается способом получения новых производных имидазола формул ы (1) взаимодействием производного имидазопа формулыгде Н принимает вышеуказанные значения Нэ-СЪ СР 3. С 2 Р 5. СвНБ или СОО (Съ-л-алкилй Нв-СНЮН. СО (Ст-а-алкип) или -СНО с производным дифенилметьтла формулыметилсул ьфонилокси НГСОО (С 14-алкил) СМ илив растворителе в присутствии основания в течение 110 ч при температуре от 2 ОС дотемпературы кипения растворителя и в спучае. когда На. Не или 127 спожноэфирная группа. ее деэтерифицируют и выделяют целевой продукт. или в случае, когда НаСН 20 Н его подвергают окислению с получением целевого продукта. где Нц-СНО или СООН. или в случае. когда Нв-СНО в составе формулы Н. возможно после алкилирования с производным формулы / восстановить его с получением целевого продукта. где На СН 2 ОН или в случае, когда К 7 СМ его переводят в целевое соединение. гдеИзобретение иллюстрируется следующими примерами.К перемешиваемому раствору 252 г метил-З-иодбензоата и 21.0 гд-иодтолуола при 180190 С в атмосфере азота прибавляют 30.3 г медного порошка порциями в течение 1 ч. Когда бьлпа прибавлена примерно одна треть порошка. начинается реакция и температура самопроизвольно повышается до 240 С. Смеси дают остыть до 210 С. затем выдерживают при 210 С во время прибавления остальной меди в течение дополнительного часа. Смеси дают остыть до комнатной температуры и фильтруют. используя бензол в качестве растворителя. полученный в результате фильтрат концентрируют в вакууме. чтобы получить сырой продукт. Хроматографией на колонке с силикагелем-метилбифенил-З-карбоксилата (т. кип. 114115 С. 0.025 торр) в виде бесцветного масла ЯМР (200 МГц. СДСЫ д 8.27 (шир. с. 1 Н. 7.99 (д. тн). 7.77 (д, 1 н). 7.50 (т. тн). 7.39Раствор 7,31 г метил-д метипбифенилЗ-карбоксилата. 5.75 г М-бромсукциниглида,0.125 г азо(бисизобутиронитрила) и 500 мл четырехклористого углерода кипятят с об Свет Сратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученной суспензии ее фильтруют. а затем концентрируют в вакууме, получают 9.90 г сырого метил-ддбромметил-бифенилСЗ-карбоксилата. который используют в последующей реакции без дополнительной ОЧИСТКИ. - С ЯМРШОО М 0 Гц,СДС 1) 68.2801, 1 Н),8,05Спедую-Щие бромметилбифенильные промежуточные продукты получают при ис пользовании казенной процедуры., 125019 Раздел С получение. ЪЦЗТ-карбометок сибифенил-4-ил)метил-2-бутил-4-хлор-Б-ок 7 симетилимидазолак суспензии 1,43 г ме токсида натрия в, 200 мл диметилформамида при 25 Сприбавляют раствор 5 г 2-бутил-4ДМФ, Полученную в результате смесь пере мешиватот-при 25 Св течение 0.25 ч, затемкэтойсмеси прибавляют по каплям-раствор9,900 г метил-д бромметилбифенил-З-ка р боксилата в- 15 мл ДМФ. Наконец реакци д энную смесь гаеремтащиваюттгопри д 0 С в, течение ч, После охлаждения до 25 С рас творительъудаляют в вакууме. Остаток рас- творяют в этилацетата и Этот раствор- падомывают водой и рассолом сушат над безводнльам сульфатом натрия. фильтруют и концентрируют Сырой продукт содержит два стереоизомера. быстрее . движущийсяприТСХ является болеемощн ым-изомером. колоночная хроматография на силикагеле элюация 1025 тилацетат (бензолуприводит к 3.в 5 г 1-(3 ЬкарбсгметоксибифенилФит-метил-2-бутил-4-хлор-5-окснметилимидаэола (т.пл. 1 Б 21639 С). Стереоизомер с болеевысеким Кг ЯМР (200 МГц, СДСЬ) д 8,24,(с. 1 Н). 8,03 (д. 1 Н), 7.76 вд. 1 Н),7.52 (т,1 Н).7,33 (А 2 В 2. 4 Н) 5,27 (с. 2 Н), 4,52 (д, 2 Н). 3,93 (С. ЗН), 2,60(т, 2 Н), 1,89 (т, ,1 Н). 1,67Смесь 1 г 10-го палладия на угле и 1 г 1-(3 -карбометоксибифенил-4-ил)метил-2 бутил 4-хлор-5-оксиметилимидазопа в 20 млметанола перемешивают при 25 С в течение Б мин. Водород барботируют в раствор и смесь перемешивают в атмосфере Н 2 (г) 1 атм. при 25 С в течение 3.5 ч. Смесь фильтруют и полученный раствор концентрируют в вакууме. колоночная хроматография (злюация 0-51, метанола/хлороформ) приводит к 0,33 г 1 СТ-карбометоксибифенил-дищметилН-бутил-Е-оксиметилимидазола.Следующие промежуточные продукты,приведенные в табл. 1 также получены по методикам, описанным в примере 1.Раствор 5 г 1 Юдкарбметоксидифенид 4-ил)метил-2-6 утил 4-хлор-Б-оксиметилимидазола И 1 мл концентрированной серной кислоты в 200 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения растворитель удаляют в вакууме и остаток выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Образующуюсяди-ненные вместе органические фазы промывают водой и рассолом, сушат над безводным супьфатом натрия. фильтруют иконцентрируют в вакууме. После хроматог рафирования на колонке с силикагелемСледующие интермедиаты получают с ИСПОПЬЗОВЗНИВМ БЫШЗОПИСЗННОЙ МЕТОДИКИ.(200 мл) и этилацетат (200 мл). Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 3 и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). органические слои объединяют. сушат(8.71 г. 41 ммоль. 1 экв.) и тионилхлорид (30 мл. 411 ммопь. 10 экв смешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме и остаток растворяют в толуоле. Толуол удаляют роторным испарением и эту методику испарения толуола повторяют. чтобы убе диться. что весь тионилхпорид удален. Нео чищенный кислый хлорид затем медленно добавляют к холодному 0 С) концентрированному МН 4 ОН (50 мл так. чтобы температура держалась ниже 15 С. После перемешивания в течение 15 мин добавляютводу (100 мл) и осаждают твердое вещество. Это вещество собирают вместе. хорошо промывают водой и сушат в высоком вакууме над Р 205 в эксикаторе в течение ночи. получая 745 г белого твердого вещества. т. пл. 126.0 т 128.5 С.экв.) смешивают и кипятят с обратным холо дильником в течение 3 ч, Тионилхлорид удаляют. используя ту же методику. Остаток промывают небольшим количеством гексана. который частично сопюбипиэирует про 10дУКТ. Но также удаляет примесь, получая 6.64 г белого твердого вещества.2.39 (с. ЗН). Анализ. Рассчитано для С м НИМ С 87.01 Н 5.74 Найдено С 86.44 1 Н 5.88 Часть С получение 4 -бромметип 2-цианди енила. 4 -метил-2-циандифенил (559 г) броми руют в бенаильное положение по методике примера 1. часть В. используя перекись бензоила в качестве инициатора. Продукт перекристаллизовывают из эфира. получая 4.7 г продукта, т. пл. 1 Т 4512 ОС.- ЯМР (200 МГц. СДСЮ/ д 7282-73 (м, 8 Н), 4.50 (с. 2 Н. Анализ. Рассчитано для СмНюБгМ Сб 1.79 Н 3.70 015,15 Найдено С 62.15 Н 345 М 4.98Часть А. Обработка и флот-хроматография в 11 гексан/этил-ацетате на силикагеле с целью разделения изомерных продуктов. дают 2.53 гбыстрее экстрагирующегося изомера. Перекристаллизация из ацетонитрипа дает 1.57 ганалитически чистого продукта. т. пл. 153.5-155.5 С.Часть Е получение Ъ-н-бутил-Фхлор-Боксиметил- 1-(2 -(1 Н-тетразол-б-июдифенил-д-ил метищимидазола. 2-н-Бутил-4 хлор-1-(2 щиандифенип-д-ип)метил/-5-(оксиметитимидазол (11. 93 г превращают в описанный продукт по методике, описанной в примере В. часть С. Продукт очищают флэш-хроматографией в 100 этилацетата до 100 этанола на силикагеле. получая 5.60 г светло-желтого твердоговещества. Перекристаплизацией из ацетонитрипа получают 4.36 г светло-желтых кристаллов. коТОПЫВ ВСЕ же ПЛЗВЯТСЯ В ЩИПОКОМ интервале температур. Кристаллы помещают в 100 млгорячего ацетонитрила. Твердое вещество. которое не растворилось, отфильтровывают, получая 1.04 г продукта в виде светлоыгелтого твердого вещества. т.- пл. 183.Б 184,5 С. После охлаждения маточная жидкость дает дополнительно 1.03 г продук та В ВИДЕ СВЕТЛСРЖВЛТОГО ТВВОДОГО ВВЦЕЕСТт ва. т. пл. 179 т 180 С. ЯМР (200 МГц, ДМСО-ое) б 715-148ч Найдено для твердых веществ. которыеленных из маточной жидкости С) 62.40. Н к39,3 ммоль. 1-зкв.) превращают в хлорид. Время. реакции 5 (ч. Неочищенный-лвердьтй продукт промывают эфиром до-исчезновения желтого цвета. Твердый белый порош кообразный продукт затем сушат в высоком вакууме. выход 10.0212 т. епл. 152154 С.дней. Растворитель удаляют в вакууме и добавляют этилацетат (200 мл) и воду (200 мл). Слои разделяют и водный спой экстрагиру ют этилацетатом (2 х 200 мл). Органическиеммоль 3 экв.) смешиваютои перемешивают в ДМФ (150 мл) в круглодонной-колбе соединенной с обратным эсолодильником. ватмосфере М 2. Затем используют масляную баню с регулятором температуры для того. чтобы осуществлять реакцию при 10096 внимают до. 120 С в течение 6 дней.уРеакцион нуюсмесь охлаждают идобавляют более 3- эквивалентов каждого из хлорида аммония иавида натрия. Реакционную смесь негревают сновав течение еще 5 дней при 120 С. Реакционную смесь охлаждают, отфильтровываютнеорганические соли и отвакууме К-остатку добавляют воду (200 мл) итэтилацетат(200 мл)и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). органические слои объединяют вместе.К раствору 5.56 мл 1.6 М н-бутиллитий/гексан в 80 мл тетрагидрофурана при 0 С добавляют по каплям 1.15 мл трет-бутанола. К раствору добавляют 3.28 г 1-(2 трет