Способ получения пиперазинилалкил-3(2H)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРАЗИНИЛАЛКИЛ-3(2)-ПИРИДАЗИНОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ(71) Заявитель Хафслунд Никомед Фарма АГ(73) Патентообладатель Хафслунд Никомед Фарма АГ где 1 - водород, фенил, (С 1-С 6)-алкил, незамещенный или замещенный гидроксилом или группой 45, в которой 4 и 5 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород,метил, или этил, или оксигруппу, или фенил, или водород 2 или 3 - водород или галоген, причем, по меньшей мере, один из 2 или 3 водород 6 - водород В - С 1-С 4-алкилен 7 и 8 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или С 1-С 6-алкил- незамещенный или замещенный однократно или многократно 1-С 6-алкилом, С 1-С 6-алкокси,бензилоксигруппой, трифторметилом, галогеном,нитрогруппой фенил или пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы, где 6, В, 7, 8 иимеют указанные значения, с выделением целевого продукта, где один из остатков 2 или 3 представляет галоген, или с дегалоидированием и выделением целевого продукта, где 2 и 3 - водород, или в соединении формулы , где 1 означает изопропил, втор. бутил или трет. бутил, группу 1 отщепляют с помощью кислоты. 1537 1 Настоящее изобретение относится к способу получения новых пиперазинилалкил-3(2 Н)пиридазинонов общей формулы где 6, , 7, 8 иопределены выше с выделением целевого продукта, где один из остатков 2 или 3 представляет галоген, или с дегалоидированием и выделением целевого продукта, где 2 и 3 - водород, или в соединении формулы , где 1 обозначает изопропил, втор. бутил или трет. бутил, группу 1 отщепляют с помощью кислоты. Пример 1. 2-метил-5-бром-4-2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1) этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон и 2-метил-4-бром-5-2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1) этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон-3,0 г(0,0112 мол)2-метил-4,5-дибром-3(2 Н)-пиридазинона, 2,64 г (0,0112 мол)1-(2-аминоэтил)-4-(2 метоксифенил)-пиперазина и 1,2 г (0,0112 мол) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия нагревают в 100 мл диметилформамида при хорошем перемешивании 20 часов до 60 С затем отсасывают в горячем состоянии от неорганической части и сгущают на пароструйном насосе. Остающееся коричневое масло растворяют в 0,5 н.НС 1, экстрагируют 3 раза простым эфиром,подщелачивают водную фазу и помещают в воду и хлороформ. После сушки с сульфатом натрия и сгущения фазы хлороформа остаются 4,74 г коричневого масла, которое разделяют на силикагеле (0,020-0,045 мм) препаративной хроматографией на колонке с хлористым метиленомметанолом 401,5. В качестве первой фракции появляются 0,67 г 2-метил-5-бром-4-2-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)пиридазинона, 14,2 от теории смешиванием с эквивалентным количеством фумаровой кислоты в абсолютном этаноле получают фумарат как бесцветное, кристаллическое вещество с точкой плавления 185-186 С С 49,5 Н 5,3 В 15,312,6 О 17,3 ультрафиолетовый спектр в 0,1 н.НС 1 208 (4,63), 226 ( 4,40), 286 ( 3,95), 302(4,07). Дальнейшим элюированием получают в качестве 2-й фракции 2,07 г 2-метил-4-бром-5-2-(4(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)пиридазинона, который растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с фумаровой кислотой. Получают бесцветный кристаллический фумарат где 1-(С 1-С 6)алкил, незамещенный или замещенный группой 45, в которой 4 и 5 - могут быть одинаковыми или различными и представляют водород, метил или этил или окси-группой,или фенил, или водород 2 или 3 обозначают водород или галоген, причем, по меньшей мере,один из 2 или 3 - водород, 6 - водород, -(С 1 С 4)-алкилен, 7 и 8 могут быть одинаковыми или различными и представляют водород или (С 1-С 6)алкил,- незамещенный или замещенный однократно или многократно (С 1-С 6)- алкилом, (С 1 С 6)-алкоки, бензилокси, трифторметилом, галогеном, нитрогруппой фенил, пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей. Новые соединения формулыи их фармацевтически приемлемые соли показывают в моделях в пробирке исключительное торможение периферических альфа-рецепторов(альфаадреноцепторов). Дополнительно многие из исследованных веществ имеют хорошее действие на центральных 5 НТрецепторах. На основании этих фармацевтических свойств новые соединения можно применять в медикаментах, одни или в смеси с другими активными веществами в форме обычных галеновых препаратов, при высоком кровяном давлении и при заболеваниях сердца. Известны алкилзамещенные пиперазинилпропиленамино-урацилы, которые понижают кровяное давление и блокируют эффект повышения кровяного давления, вызванный адреналином или норадреналином у крыс с пункцией спинного мозга 1. Известен способ алкилирования взаимодействием галогенпроизводным с аминами 2. Цель изобретения - синтез новых пиперазинилалкил-3(2 Н)-пиридазинонов, превосходящих по своей активности структурные аналоги с использованием известного способа алкилирования. Поставленная цель достигается предлагаемым способом получения соединений формулы , заключающимся во взаимодействии соединения формулы 1537 1 эфиром, затем устанавливают щелочную среду посредством натрового щелока и экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и выпаривают растворитель остаток весит 30,1 г и подвергается препаративной хроматографии на колонке с силикагелем(60, 0,020-0,045 мм) с растворителем хлористым метиленом-метанолом 401. Получают 18,8 г 2-трет.-бутил-4-хлор-52-(3-(3 трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)3(2 Н)-пиридазинона как первую фракцию, 74,6 от теории. Отсюда 3,80 г растворяют в 50 мл ацетона и при помощи эфирного раствора соляной кислоты переводят в 3,55 г легко водорастворимого, бесцветного кристаллического гидрохлорида (2,8 НС 1-эквивалента) с точкой плавления 124127 С 54,0 от теории. С 42,4 Н 6,0 С(общий) 23,0 С 1-16,79,211,9 О 7,5 ультрафиолетовый спектр в этаноле 206(4,39), 210 (4,4), 216 (4,37), 258 (4,08), 304(4,12). В качестве второй фракции элюируют 8,3 г изомерного 2-трет.-бутил-5-хлор-4- 2-(3-(3 трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)3(2 Н)-пиридазинона 32,9 от теории 1,50 г этой фракции осаждают в 50 мл абсолютного этанола с избытком эфирного раствора соляной кислоты и получают 1,20 г дигидрохлорида с точкой плавления 187-190 С как легко растворимое в воде,бесцветное кристаллическое вещество 22,6 от теории С 47,4 Н 5,5 С(весь) 20,0 С 1-13,210,313,2 О 3,6 ультрафиолетовый спектр в этаноле 212 (,4,39), 232 (4,52), 256 (4,19), 290 (3,97), 304(3,86). Пример 4. 2-метил-4-хлор-5-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. и 2-метил-5-хлор-4-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 10,0 г (0,040 мол) 1-аминопропил-4-(2-метоксифенил)-пиперазина и 7,9 г (0,044 мол) 2-метил 4,5-дихлор-3(2 Н)-пиридазинона нагревают вместе с 4,4 г (0,044 мол) бикарбоната калия в 100 мл свежеотогнанного диоксана 10 часов до 80 С и затем перемешивают 3 дня при комнатной температуре. После отфильтровывания неорганического материала сгущают в вакууме, остаток растворяют в водном растворе соляной кислоты и экстрагируют несколько раз простым эфиром водную фазу доводят до щелочной среды при помощи натрового щелока, экстрагируют 3 раза путем встряхивания с хлороформом, сушат с сульфатом натрия и получают после сгущения в вакууме 15,7 г смеси изомеров. Проводят разделение препаративной хроматографией на колонке с силикагелем (60, 0,020-0,045 мм) с простым эфиром Пример 2. 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1) этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон. и 2-метил-4-хлор-5-2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1) этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон 10,0 г (0,559 мол) 2-метил-4,5-дихлор-3(2 Н)пиридазинона,13,2 г (0,0559 мол) 1-(2-аминоэтил)-4-(2 метоксифенил)-пиперазина и 5,6 г (0,559 мол) бикарбоната калия нагревают в 200 мл ацетонитрила при перемешивании 20 часов при флегме,отсасывают в горячем состоянии от неорганической части и охлаждают. Осаждаются 7,7 г 2 метил-5-хлор-4-2-(4-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона,36 от теории, как бесцветный кристаллический осадок, который после перекристаллизации из этанола дает 6,8 г (32,2) чистого основания. Обработкой эфирным раствором Н в этаноле его превращают в дигидрохлорид, точка плавления 210-220 С С 45,9 Н 5,7 С(общий) 23,6 С 1-16,0 бесцветное кристаллическое вещество ультрафиолетовый спектр в 0,1 н. НС 1 210 (4,55), 230 (4,30) 300 (4,17). Охлаждением ацетонитрила-маточного раствора получают белый кристаллический осадок 4,5 г 2-метил-4-хлор 5-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил 1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона, 21,3 от теории,который растворением в изопропаноле и смешиванием с эфирным раствором соляной кислоты превращают в дигидрохлорид с точкой плавления 218-225 С и получают в чистом виде перекристаллизацией из изопропанола, точка плавления 223-227 С, бесцветные кристаллы, 14,3 от теории С 48,0 Н 5,7 С(весь) 23,5 С 1-15,715,0 О 7,8. Ультрафиолетовый спектр в этаноле 210 (4,5),230 (4,57), 286 (4,00),304(, 3,81). Пример 3. 2-трет.-бутил-4-хлор-5-2-(3-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1) этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон и 2-трет.-бутил-5-хлор-4-2-(3-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1) этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон 15,0 г (0,055 мол) 1-аминоэтил-4-(3-трифторметилфенил)-пиперазина и 15,2 г (0,069 мол) 2-трет.-бутил - 4,5-дихлор-3(2 Н)-пиридазинона нагревают с 6,9 г (0,069 мол) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл ацетонитрила, при исключении влаги, 96 часов при флегме и при хорошем перемешивании до кипения отфильтровывают твердое вещество, сгущают в вакууме, обрабатывают эфиром ин.НС 1,экстрагируют кислую фазу еще 2 раза простым 1537 1 ультрафиолетовый спектр в этаноле 212 (4,46),216 (4,45), 234 (4,50), 286 (3,96), 304 (3,87, ). В качестве второй фракции элюируют 4,1 г изомерного 2-метил-5-хлор-4-6-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)гексил)амино)3(2 Н)-пиридазинона 47,2 от теории. Из этой фракции растворяют 2,00 г в 50 мл р.А. этанола и превращают с эфирным раствором соляной кислоты в 1,50 г водорастворимого, бесцветного кристаллического дигидрохлорида с точкой плавления 153-165 С 19,7 от теории С 52,3 Н 6,8 С(общий) 20,6 С 1 - 13,813,9 О 6,4 ультрафиолетовый спектр в этаноле 212 (4,47), 216(4,44), 240 (4,29), 302 (4,14), 312 (3,89,). Пример 6. 2-метил-4-хлор-5-4-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1) бутил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4-4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 10,0 г (0,038 мол) 4-аминобутил-2-метоксифенил-пиперазина и 8,5 г (0,048 мол) 2-метил 4,5-дихлор-3(2 Н)-пиридазинона растворяют вместе с 4,75 г (0,048 мол) бикарбоната калия в 70 мл безводного диметилсульфоксида и выдерживают 15 часов при 80 С разбавляют 200 мл воды и экстрагируют несколько раз хлороформом. Органическую фазу дополнительно промывают 3 раза водой, затем экстрагируют при помощи 1 н.Н. Доводят водную фазу до щелочной среды, экстрагируют путем встряхивания с хлороформом, сушат сульфатом натрия и получают после сгущения в вакууме 16,9 г смеси продукта. Дальнейшее разделение осуществляют методом препаративной хроматографии на колонке с силикагелем(60 0,020 - 0,045 мм) с простым эфиром-метанолом 405 в качестве подвижной фазы. Как 1-ю фракцию выделяют 5,50 г (35,7 от теории) 2-метил-5-хлор-4-4-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)бутил)амино)-3(2)-пиридазинона, 30,1 от теории растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с раствором соляной кислоты в этаноле и получают дигидрохлорид с точкой плавления 205-207 С С 50,1 Н 6,5 С (весь) 21,5 С 1 - 14,514,4 О 7,0 ультрафиолетовый спектр в этаноле 206(4,43), 210 (4,50), 244 (4,15), 296 (4,12), 312 (4,09). После дальнейшего элюирования появляются в качестве 2-й фракции 8,40 г 2-метил-4-хлор-5-4(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)амино)-3(2 Н)пиридазинона, 54,6 от теории, который после растворения в абсолютном этаноле и смешивания с раствором соляной кислоты в этаноле дает бесцветный кристаллический дигидрохлорид с точкой плавления 183-192 С С 50,10 Н 6,1 С(общий) 21,8 С-14,914,9 О 7,0 метанолом 405 в качестве элюента. В качестве 1-й фракции элюируют 7,43 г 2-метил-4-хлор-5-3-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н) пиридазинона, 47,5 от теории. Из них 5,0 г растворяют в абсолютном этаноле и смешивают с раствором соляной кислоты в этаноле и получают 5,6 г дигидрохлорида с точкой плавления 205-220 С С 48,7 Н 6,5 С(весь) 22,8 С 1-15,315,07,0 ультрафиолетовый спектр в 0,1 н.НС 1 210 (4,49),230 (4,54), 282 (3,93), 302 (, 3,85). При беспрерывном элюировании выделяют в качестве 2-й фракции. 5,95 г 2-метил-5-хлор-4-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)3(2 Н)пиридазинона, 38,1 от теории. После растворения в абсолютном этаноле и смешивания с раствором соляной кислоты в этаноле 4,0 г этого продукта давали 3,9 г дигидрохлорида с точкой плавления 226-228 С 37,1 от теории С 49,0 Н 6,5 С 1 (общий) 22,9 С 1 15,314,8 О 6,8 ультрафиолетовый спектр в 0,1 н. НС 204 (4,48),230 (, 4,54), 286 ( , 3,95), 302 (3,85), 312 (,4,04). Пример 5. 2-метил-4-хлор-5-6-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)гексил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. и 2-метил-5-хлор-4-6-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)гексил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 5,8 г (0,020 мол) 1-аминогексил-4-(2-метоксифенил)-пиперазина и 4,45 г (0,025 мол) 2-метил 4,5-дихлор-2-метил-3(2 Н)-пиридазинона нагревают до кипения с 2,50 г (0,025 мол) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл абсолютного этанола, при исключении влаги, 48 часов при флегме, при хорошем перемешивании удаляют неорганический осадок фильтрованием, сгущают фильтрат в вакууме, подкисляют при помощи 1 н.НС, экстрагируют кислую водную фазу 3 раза простым эфиром, затем устанавливают щелочную среду при помощи натрового щелока и экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу сульфатом натрия и сгущают растворитель в вакууме остаток 10,0 г подвергают препаративной хроматографии на колонке с силикагелем ( -) с растворителем хлористым метиленом-метанолом - концентрированным аммиаком 401,5-0,1. Сначала элюируют 3,70 г 2 метил-4-хлор-5-6-(4-(2-пиперазинил-1)гексил) амино)-3(2 Н)-пиридазинона как 1-ю фракцию 42,6 от теории. Из них 2,00 г растворяют в 50 мл этанола р.А. и превращают с эфирным раствором соляной кислоты в 2,20 г водорастворимого бесцветного дигидрохлорида с точкой плавления 160-175 С 38,0 от теории С 50,3 Н 6,8 С(весь) 19,4 С 1-13,113,2 О 10,3 Пример 7. 2-метил-4-хлор-5-2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон и 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 9,2 г (0,039 мол) 1-аминоэтил-4-(2,6-диметилфенил)-пиперазина и 8,8 г (0,049 мол) 2-метил 4,5-дихлор-3(2 Н)-пиридазинона нагревают до кипения вместе с 4,9 г (0,049 мол) тонко измельченного в порошок бикарбоната калия в 100 мл толуола, при исключении влаги, 20 часов при флегме и при хорошем перемешивании отфильтровывают от неорганического материала, сгущают в вакууме, растворяют остаток в 1 н.НС экстрагируют 3 раза простым эфиром, затем доводят водную фазу до щелочной среды, экстрагируют снова 3 раза хлороформом, сушат органическую фазу с сульфатом натрия и выпаривают растворитель остаток 15,7 г подвергают препаративной хроматографии на колонке с силикагелем (-) с растворителем хлористым метиленомметанолом 401. Получают 5,70 г 2-метил-4-хлор 5-2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазинил 1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона, 32,6 от теории, как 1-ю фракцию из них 3,80 г растворяют в 50 мл абсолютного этанола, смешивают с раствором соляной кислоты в простом эфире и переводят в 3,00 г легко водорастворимого, бесцветного кристаллического дигидрохлорида с точкой плавления 235-242 С 32,6 от теории С 50,7 Н 6,3 С(весь) 23,2 С - 15,415,6 О 4,2. Ультрафиолетовый спектр в этаноле 220(4,40), 232 (4,49), 290 (3,85), 311 (3,81). В качестве второй фракции колонки получают 7,40 г 2-метил-5-хлор-4-4-(2-(4-(2,6-диметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2)-пиридазинона, 42,3 от теории 4,0 г растворяют в 50 мл абсолютного этанола, осаждают избытком раствора соляной кислоты в простом эфире и получают 2,40 г легко водорастворимого бесцветного кристаллического гидрохлорида с точкой плавления 225-232 С, 24,9 от теории С 55,5 Н 6,8 С(общий) 17,3 С 1-6,617,2 О 3,2. Ультрафиолетовый спектр в этаноле 212 (4,35),216 (4,34), 233 (4,11), 304 (4,09), 312 (4,08). Аналогично указанным примерам 1-7 получают следующие соединения 5-хлор-4-2-(4-метоксифенил) пиперазинил 1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон соль 2,75 Н сольват 1,25 2 точка плавления 251-256 С,перекристаллизация этанол выход 76,2 от теории(4,44), 226 (4,27), 298 (4,08), 310 (, 4,02). 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2-метокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон соль 1,5 фумарат Т.пл. 151-154 С, перекристаллизация ацетон выход 27,6 от теории С расч. 53,05 найд. 53,0 Н-3,53 -3,2 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино-3(2 Н)-пиридазинон сольНВ сольват 0,2 2. Выход 34,1 от теории Т.пл. 210-214 С, перекристаллизация этанол сольН сольват 0,2 2.(4,24), 230 (4,28), 300 (4,08), 312 ( , 3,98). 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(4-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон соль 2,0 НС 1 сольват 0,2 Н 2 О Т.пл. 189-195 С, перекристаллизация этанол Выход 15,8 от теории С расч. 46,16 найд. 46,6 Н-4,2 ультрафиолет растворитель этанол 206-10,3 ультрафиолет растворитель этанол, 212 (4,46),216 (, 4,45), 234 (4,50), 286 (3,96), 304 (, 3,87) Пример 8. 2-метил-5-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил 1)этил)амино-3(2 Н)-пиридазинон. 3,0 г (0,00794 мол) 4-хлор-2-метил-5-2-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2 Н)пиридазинона растворяют в 10 мл абсолютного этанола, добавляют 1,38 г (0,01 мол) карбоната калия и 0,3 г Р/С(10-ного) и гидрируют при комнатной температуре до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора и неорганического материала сгущают в вакууме и получают 2,5 г 2-метил-5-2-(4-(2 метоксифе- нил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)пиридазинона (91,7 от теории) как бесцветный кристаллический остаток, который растворяют в горячем состоянии в изопропаноле и смешивают с эфирным раствором соляной кислоты. Получают 2,0 г (66,3 от теории) гидрохлорида с точкой плавления 237-245 С С 55,6 Н 7,0 С 1 (общий) 9,3 С 1 - 9,318,3 О 9,8. Пример 9. 4-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 1,66 г (0,00312 мол) 6-хлор-4-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-пиридазинона гидрируют в 100 мл этанола с 0,0046 мол аОН и 100 мг 10-ного палладиевого угля при 60 С 1 час до прекращения поглощения водорода отфильтровывают катализатор, сгущают и экстрагируют горячим абсолютным спиртом, который затем подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты. Получают 2,28 г 2-метил-4-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона (81,5 от теории) как бесцветный кристаллический гидрохлорид с точкой плавления 235-244 С (с разложением). С 40,3 Н 6,4 С 1 24,313,9 О 15,0. Аналогичным образом получают 4-2-(4-(2-оксифенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинон соль 1,0 Н Т.пл. 253-260 С, перекристаллизация этанол. Выход 73,3 от теории С расч. 48,49 найд. 48,5 Н Пример 10. 5-метокси-2-метил-4-2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 4,2 г (0,011 мол) 5-хлор-2-метил-4-2-(4-(2-метоксифенил)-пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)пиридазинона нагревают в метаноле, в котором растворены 0,010 мол метилата натрия, 50 часов при флегме, затем сгущают в вакууме. Остаток поглощают водой, причем осаждаются 1,6 г 5 метокси-2-метил-4-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3-(2 Н)-пиридазинона (38,9 от теории). Отсасывают, сушат, растворяют в ацетоне и переводят добавкой фумаровой кислоты при температуре флегмы в 1,50 г (24,5 от теории) соли фумаровой кислоты, точка плавления 144-148 С С 54,0 Н 6,1,12,5 О 27,4 ультрафиолет в 0,1 н. НС 1 208 (4,42), 226 (,4,22), 300 (4,47). Пример 11. 5-хлор-4-2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 4,25 г (0,0093 мол) 2-трет.-бутил-5-хлор-4-2-(4(3 -трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил) амино)-3(2 Н)-пиридазинона перемешивают с 50 мл концентрированного водного раствора соляной кислоты при комнатной температуре в течение 72 часов,устанавливают основную среду и экстрагируют 3 раза хлороформом, сгущают органическую фазу,сушат с сульфатом натрия и растирают остаток с ацетоном. Кристаллический осадок 5-4-хлор-2-(4(3-трифторметилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)3 (2 Н)-пиридазинона весит 2,40 г (47,7 от теории). Переводят растворением в 100 мл горячего абсолютного спирта и добавкой эфирного раствора соляной кислоты в 2,20 г (46,7 от теории) дигидрохлорида с точкой плавления 220-223 С С 40,6 Н 4,2 С 1 (общий) 21,1 С 14,211,513,9 О 8,7 ультрафиолет в 0,1 н. НС 1 208 (4,42), 226 (,4,22), 300 (4,47). Аналогичным образом получают следующее вещество 4-хлор-5-2-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон соль 1,5 фумарат, сольват 2,0 2 Т.пл. 210-213 С, перекристаллизация этанол. Выход 58,5 от теории С расч. 48,13 найд. 48,3 Н пил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона суспендируют в 100 мл 2 н. аОН и перемешивают при 60 С 1,51 мл диметилсульфата (0,0159 мол) 2 часа, а затем охлаждают экстрагируют несколько раз хлороформом, сушат органическую фазу и сгущают. Из маслянистого остатка кристаллизируются в течение ночи 3,50 г (56,2 от теории) нечистого 2 метил-6-хлор-4-3-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)3(2 Н)-пиридазинона, который очищают препаративной хроматографией на силикагеле (-). Чистая фракция растворяется в изопропаноле, смешивается с эфирным раствором соляной кислоты и дает 0,85 г (11,2 от теории) белого, кристаллического дигидрохлорида, точка плавления 218-229 С С 40,6 Н 4,2 С 1 (общий) 21,1 С 1- 14,211,513,9 О 8,7. Пример 13. 6-хлор-2-этил-4-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон. 1,80 г (0,00474 мол) тонко растертого 6-хлор 4-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1) пропил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона суспендируют в 80 мл 2 н. , добавляют 1,8 мл (0,014 мол) этилйода и перемешивают при комнатной температуре 90 минут после этого снова добавляют 1,8 мл этилйодида и перемешивают еще 2 часа. Выпаривают растворитель, поглощают в воде и экстрагируют хлороформом. Из высушенной органической фазы остается при сгущении коричневое масло, которое при растворении в этаноле и смешивании с этаноловым раствором соляной кислоты дает 0,70 г (30,6 от теории) чистого дигидрохлорида 6-хлор-2-этил-4-3-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н)-пиридазинона,202207 С как белое кристаллическое вещество С 49,46,4 С (общий) 21,8 С 114,614,3,7,7. Пример А. Определение сродства соединений формулык альфа-адреноцепторам. Сродство соединений общей формулыальфа-адреноцепторам определяли по известному методу. По этому методу измеряют конкурентное вытеснение насыщенного тритием працозина (2(4-(2-фуроил)-1-пиперазинил)-4-амино-6,7 диметокси-хиназолина) на сердечных мембранах тест-веществами и определяют как С 50 (торможение концентрации 50) ту концентрацию, которая вызывает 50-ное торможение специфической связи насыщенного тритием працозина на альфаадреноцепторах в сердечных мембранах крыс. Из С 50 - величин определяли независимые от концентрации константы ингибиторов К - альфа. Результаты этих исследований обобщены в следующей таблице Константы торможения на альфаадреноцепторе К 110,0 Пример В. Определение сродства соединений формулы 1 к 5-НТ-1 А-рецепторам. Сродство соединений общей формулы 1 к 5 НТ-1 А-рецепторам определяли по известному методу. По этому методу измеряют конкурентное вытеснение насыщенного тритием 8-ОН-РАТ (8 оки-(дипропиламино)тетралино) на сердечных мембранах крысы тест-веществами и определяют как 1 С 50(торможение концентрации 50) ту концентрацию, которая вызывает 50-ное торможение специфической связи насыщенного тритием 8-ОН-РАТ на 5-НТ-1 А-рецепторах в сердечных мембранах крысы. Из 1 С 50- величин определяли независимые от концентрации константы ингибиторов К-альфа, и К-5 НТ-1 А в соответствии с данными. Результаты этих исследований обобщены в следующей таблице Таблица . Константы торможения на 5-НТ-1 Арецепторе 2-метил-5-бром-4-2-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)пиридазинон К 16,2 2-метил-4-бром-5-2-(4-(2-метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон К 33,6 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)этил)амино)3(2 Н)пиридазинон К 16,6 2-метил-4-хлор-5-2-(4-(2-метоксифенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон К 63,2 2-метил-4-хлор-5-3-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н)пиридазинон К 50,7 2-метил-5-хлор-4-3-(4-(2 метоксифенил)пиперазинил-1)пропил)амино)-3(2 Н)пиридазинон К 1,40 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2-метокси-5-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон К 85,1 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2-метокси-4-метилфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон К 126,0 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(3-фторметилфенил) пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон К 8,31 2-метил-5-хлор-4-2-(4-(2-фторфенил)пиперазинил-1)этил)амино)-3(2 Н)-пиридазинон К 80,8 оставитель А.Ф. Фильченкова Редакторы В.Н. Позняк Корректор Т.Н. Никитина Заказ 2348 Тираж 20 зкз. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.