Производные амида

особенно важно для контроля растительных заболеваний, с быстро проявляющимися симптомами, например, вызванныхРегопозрогшез. В последнее время для этойслужит металаксил /то есть Ы-ЛЬБ-диметилфенил/ Ы-/ метоксиацетил/ эланина шожный метиловый эфир/, обладающий отличной систематической активностью и показывающий хорошее целебное действие. Однако так как устойчивость организмов к металакснлу сократилась вскоре после его коммерциализации, то его целебное действие не могло быть высоко оценено. При этих обстоятельствах в мире сушествует потребность в новых фунгицидах, обладающих отличной систематической активностью и показывающих постоянный целебный эффект, особенно фунгицида, эффективно применяемого к мшщью винограда.В результате интенсивных исследований было найдено, что соединения амида формулы 1где Н и Н являются одинаковыми или различными и каящый означает атом водорода или Сьз алкильную группу и Ка означает З-фурильную группу, З-фуридтьную группу, 2 тиеншхьную группу или З-тиенильную группу,проявляют сильную фунгицидную активность с отличной систематической активностью и целебным действием без фитотоксичности.Среди соединения амида 1 предпочтитель ными являются соединения формулы 1-1й и ЬС К С д,г садимся-ч э где На означает метильную группу или этильную группу и Ка означает З-тненильную группу или З-тиенильную группу. ОСОБЕННО ПРСДПОЧТИТЛЬНЫМИ ЯВЛЯГСЯ СОЕк где На принимает указанные выше значеНИЯ.До настоящею времени было известно больШое ЧИСЛО СОДНННИЙ амида, КОТОРЫЕ ЯВЛЯются полезными фунгицидами и/или гербицидами. Среди них, подобны соединениям амида 1 по химической структуре соединения формулы 1, где тиазольное кольцо замешено замешанным бензолъным, фурановым,тиофеновым, бензофураиовым или пиридино 10вым кольцом, соединение формулы 1, где тиазольное кольцо замещено замещенным бенвольным когшьцом, фурановым или тиофеиовым кольцом, соединения формулы 1,где тиазольное кольцо замешено 4-замещенным бензольным кольцом, соединения формулы 1, где тиазольное кольцо замещено алкильной, алкенильной, алкоксиалкильной,циклоалкильной, галоалкильной или галоалкепильной группой. Однако известные соединения недостаточно эффективны для заболеваний растений, особенно заболеваний, вызванных фитопатогенными грибками, такими как Регопо 5 рога 1 е 5 (например, милдью, поздняя плесень), а также по систематической активности. Кроме того, их фитотоксичносгь является существенно выраженной. Таким образом,значительное профилактическое и целебное действие соединений амида 1, особенно соединения 1-11, на заболевания растений, вызванные фитопатогенными грибками без проявления какой-либо фитотоксичности, является совершенно неожиданным и не вытекающим из указанных выше патентов и публикаций.Соединения амида 1 могут быть получены,например, путем связывания галоида, ангидрида карбоновой кислоты формулы Пгде 121 и К каждый принимают указанные выше значения, а аминонитрила формулы 111сН 1 нм/ьсн- ггз где На принимает указанные выше значения,в их реакционно-способной форме. Некоторые типичные методики для осуществления вышеуказанного процесса будут далее объяснены в ДЕГЗЛЯХ.Согласно этой методике проводят реакцию галоида и гидрида кислоты формулы Шу К д к д со- где К и 122 каждый принимают определенные выше значения и Х означает атом галогена (например, хлор, бром), с аминонитри лом формулы 111 или его солью с получением соединения 1. Обычно реакцию осуществляют при температуре от -30 до 50 С, предпочтительно от 0 С(например, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат кальция, пщрит натрия) и так далее. Амиионитрил Ш или его соль и основание могут быть использованы соответственно в количествах от 1 до 2 эквивалентов и от 1 до 3 эквивалентов к 1 эквиваленту галоида и гидрида кислоты П. Кроме того, сам по себе аминонитрил 111 может быть также использован в качестве основания. Необязательно в реакции может быть использован любой растворитель, и его примеры включают алифатические углеводороды (например, гексан,гептан, лигроин, петролейный эфир), ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды(например, ацетон, метилэтилкетон, метилиэобутилкетон, изофорон, циклогексанон). сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, бутилацетат, диэтилкарбонат), нитросоединения (например, нитрометан,интробензол), нитрилы (например, ацетонитрнл, изобутилнитрил), амиды кислот (например, формамид, ЫДЧ-днметилформамид,ЫЛ-диметилацетамид), соединения серы (например, Диметилсульфоксид, сульфолан) и так далее. Вода также применима в качестве растворителя, хотя ее нельзя использовать для любого воде-активного основания, такого как гидрид натрия. Указанные растворители могут быть использованы сами по себе или в сочетаниях.После завершения реакции, реакционная смесь может быть подвергнута пост-обработке сами по себе стандартным способом, например,путем промывания ее водой, разделения и концентрирования органического слоя и, необязательно, очистки получающегося продукта. Для очистки может быть применена хроматография или перекристаллизация.Методика В Согласно этой методике, проводят реакцию карбоновой кислоты 11 с ЪДЪ-тионштдиимидазолом формулы Уо получении ацилимидазола формулы 111где 121 и 12.2 каждый принимают определенные выше значения, и затем проводят реакцию ацилимидазола 111 с аминонитрилом 111 или его солью с получением соединения амида 1.Реакции на начальной стадии и последующей стадии обычно проводят последовательно без выделения ацилимидазола 111, поскольку он является недостаточно стабильным. Эти реакции могут быть осуществлены при температурах от -30 до 50 С, предпочтительно от 0 С до комнатной температуры, в течение от 30 минут до 24 часов, предпочтительно от 1 до 8 часов. Соотношение карбоновой кислоты 11,МЬ-тионилдиимидазолов 1 и аминонитрила Ш или его соли обычно составляет 12121-2 эквивалента. Необязательно в реакции может быть использован любой растворитель, и примерами указанных растворителей являются растворители, приведенные в качестве примеров в Методике А, но использования воды следует избегать.После завершения реакции реакционная смесь может быть подвергнута пост-обработке сама по себе стандартным способом, например,путем промывания ее водой, разделения и концентрирования органического слоя и, необязательно, очистки получающегося продукта. Для очистки может быть применена хроматография или перекристаллизация.В вышеуказанных методиках некоторые из карбоновых кислот 11 и галоидов кислот 111 являются известными, другие могут быть получены по методикам, опубликованным в литературе. Например, 2,4-ди замощенный тиазол-Б-карбоновые кислоты описаны в Анн,250, 257 (1889) и 24 ди замещенный тназолЗ-карбонил хлорид описан в 3.С 11 еу.1 ос 601Аминонитрил 111 легко получается по реакции соответствующего альдегида с аммиаком и цианидом калия или натрия согласно реакции Штрекера.Соединения амида 1 изобретения имеют один асимметричный атом углерода в своих молекулах, так что для них имеются два оптических изомера. Они также включены в объем притязаний изобретения.Практические воплощения методик приготовления соединения амида 1 показаны в следующих примерах.К раствору имидазола (272 г, 40 ммштей) в сухом тетрапшрофУпане (60 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (1,20 г, 10 ммолей) в условиях охлаждения льдом при перемешивании. После этого температуру полученной смеси доводят до комнатной температуры И к смеси за один раз добавляют 2,4-диметшт-5 тиазолкарбоновую кислоту (1,57 г 10 ммолей) и перемешивание продолжают в течение 30 минут, что приводит к получению 5 имидазотил-карбонил-2 Фдиметилтиазола. К смеси по каплям добавляют раствор 2-/ 2-фурил/ аминоацетонитрила (1,46 г, 12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения тьдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции тетрагИЛРОФУРан удаляют под пониженным давлением до отделения остатка. К остатку добавляют воды и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из этанола приводит к получению 2,0 г 2-/2,4-димегилтиазол-З-карбоксашщо/ -2-/ 2-фурил/ацетонитрила в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 108-109 С. Выход 74.(1,4 б г, 12 ммолей) и триэтиламина (1,2 О г,12 ммолей) в теграгидрофуране (30 мл) медленно добавляют раствор 24-диметилтиазол З-карбонил хлорида (1,75 г, 10 ммолей) в тетрагидрофураие (10 мл) в условиях охлаждения льдом. После добавления температуру смеси доводят до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 3 часов. Растворитель удалятот при пониженном давлении до отделения остатка. К остатку добавляют воды и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (элюент н-гексан этилацетат 21 по объему) с получением 1,93 г 2-/2,4-диметилтиазол-5-карбоксамидо/чъ/З-фурил/ацетонитрил в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 9496 С. Выход 74.К раствору имидазола 0,27 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (120 г, 10 ммолей) в условиях охлаждения льдом при перемешивании. После того, как температуру полученной смеси доводят до комнатной, к смеси за один раз добавляют, ЗА-димегил-З-тиазолкарбоно 10вую кислоту (1,57 г, 10 ммолей), и перемешивание продолжают в течение 30 минут. К смеси добавляют по каплям раствор 2/2 тиенил/аминоацетонитрила (1,65 г, 12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакций тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении до отделения остатка. К остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент нгексаи этилацетат а 21 по объему) с получением неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из смеси н-гексан/ этилацетат приводит к получению 1,80 г 2-/2,4 диметил тиазол-5-карбоксамидо/-2-/ 2-тиенил/ацето нитрила в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 127,5-128,5 С. Выход 65.К раствору имидазохта (2,72 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) добавляют по каплям тиоиилхлорид (1,20 г, 10 ммолей) в УСЛОВИЯХ ОХЛЗЖДВНИЯ ЛЬДОМ ПРИ ПЕРЕМЕШИВЗ нии. После того, как температуру полученной смеси доводят до комнатной, к смеси за один раз добавляют 2,4-диметил-5-тиааолкарбоновую кислоту, и перемешивание продолжают еще в течение 30 минут. К смеси по каплям добавляют раствор 2/3-тиенил/аминоацетонитрила (1,65 г, 12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении до отделения остатка. К остатку добавляют воды и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают дважды водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент н-гексашэтилацетат - 21 по объему) с получением неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из смеси н-гексан/ этилацетат приводит к получению 195 г 2-/2,4-диметилтиазола-З-карбоксамидо/-2-/3-тионил/ацетонитрила в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 94-95 С. Выход 70.К раствору нмидазола (2512 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидрофуран (60 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (1,20 г, 10 ммолей) в условиях охлаждения льдом при перемешивании. После того, как температуру полученной смеси доводят до комнатной температуры, к смеси заподин раз добавляют 2 метил-4-эггил 5 тиааолкарбоновую кислоту (1,71 г, 10 ммолей), и перемешивание продолжат еще в течение 30 минут. К смеси по каплям добавляют раствор Ъ/Ъфуршт/аминоацетонитрила 0,46 г, 12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения льдом и полученную СМЕСЬ ПСРЕМСШНВЗЮТ при КОМНВТНОЙ температуре в течение 1 часа. После завершения реакции тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении до отделения осадка. К остатку добавляют воды и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают дважды водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищают с помощью хроматографии на колонке(элюент н-гехсан этилацетат 21 по объему) с получением неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из смеси н-гексан/ этилацетат приводит к получению 1,58 г 2-/2-метил-нэтилтиазол-Б -ка рбоксамидо/ -2-/ 2-фурип/ ацетонитрила в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 125-126 С. Выход 57.К раствору имидазола 0,72 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (12 О г, 10 ммолей) в условиях охлаждения льдом при перемешивании. После того, как температуру полученной смеси доводят до комнатной температуры, к смеси за один раз добавляют 2-метил-4-зтилЗ-тиазолкарбоновую кислоту 0,65 г, 10 ммолей), И перемешивание ПРОДОЛЖНЮТ В ТЕЧЕНИЕ 30 минут. К смеси похаплям добавляют раствор -П-тиеннл/аминоацдюнитрила (1,65 г,12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении до отделения остатка. К остатку добавляют воды и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промыли водой дважды, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении для получения неочищенного масла. Масло очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент н-гексан этилацетат 21 по объему) с получением неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из смеси нгексан/ этилацетат приводит к получению 2/2 метил-4-этилтиазола-5-карбоксамидо/-2-/ 2-тиенил/ацетонитрила в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 137 138 С. Выход 60.К раствору имидазола (2,72 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидтфуранс (60 мл) по каплям добавляют тионилхлорид 0,20 г, 10 ммолей) в условиях охлаждения льдом при перемешивании. После того, как полученную смесь доводят до комнатной температуры, к смеси за один раз добавляют 2-метил-4-н-пропил-5-тиокарбоиовую кислоту 0,85 г, 10 ммолей), и перемешивание продолжают еще в течение 1 часа. К смеси по каплям добавляют раствор Ъ/З-тиенил/аминоацетонитрила (1,65 г,12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения льдом и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. После завершения реакции,тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении до отделения остатка. Слой этилацетата промывают дважды водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент н-гексан этилацетат 21 по объему) с получением неочищенных кристаллов. Перекристаллизация из н-гексана/этилацетата приводит к получению 1,61 г -2/2-2-/2-тиенил/ацетоиитрила в виде бесцветных кристаллов с температурой плавления 125126 С. Выход 53.К раствору имидазола (272 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (60 мл) по каплям добавляют тионилхлорид (1,20 г, 10 ммолей) в условиях охлаждения льдом при перемешивании. После тою, как температуру полученной смеси доводят до комнатной температуры,к смеси за один раз добавляют 2-метнл-4-изопропил-Б-тиазолкарбоновую кислоту (185 г,10 ммолей) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. К смеси по каплям добавляют раствор 2-/2-тиенил/аминоацетонитрила 0,65 г, 12 ммолей) в сухом тетрагидрофуране в условиях охлаждения льдом, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение З часов. После завершения реакции тетрагидрофуран удаляют при пониженном давлении до отделения остатка. К остатку добавляют воды н экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного масла. Масло очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент н-гексан этилацетат 21 по объему) с получением 1,49 г 2-/ 2-метил-4-изопропилтиазол-Б-карбоксиам идо/-2-/2-тиенил/ацетонитрила в виде вязкого масла. ЯМР д/СДС 13/1,26/6 Н, дуплет,