Способ получения производных N-(3-гидрокси-4-пиперидинил) бензамида или их кислотно-аддитивных солей

где К, К и Ь имеют указанные значенидподвергаютвоздействию с хлор днгидридом или ангидридом карбоновойИзобретение относИтсвк получению новы производных Ы(3 чгИДр 0 кси-4-пиперндинил)тбензамида общей ФОРМУЛЫСтСалкилкарбонилоксил, нитро, галоген, циано С 1-С 4 алкидтио СС 4 алкипсупЬфонил аминосульфонил, С 1 еС 4 алкилсульфиннл, С 1 Салкил,гИдР 0 К сил сс -алкил,4,56,7-тетра гидро 1 Нбенэимдазол 2 ил метил, 1 З-бензодиоксолиц-5-метил, циклопропилметил,44 ди(4 фторфеннл)бутил 4 дди(4 фторфенил)циклогек сил, 55 дц(4(фторфенил)пен тип, гь-Сфторфенито-З-бутешд,4 оксипентил, 24 фторфеннл) 4 окснэтипДдд-днэтоксибУ тыл, или ССдфалкнл, замещенный цнклогексилом или фенилом,причем фенил может бьпь эаме 30целевой продукт р вьщеляют В свод бодном виде или в виде кислотно-аддитивныш солей..щенный радикаломКд- О Где В 0 д 0 Р 0 д, С 1-С 4 алкил фенил замощенный моно-или дигалогеном, или гидроксидом И галогеномлили их кислотно-аддитивных солей, ко торые обладают свойствами стимулято ров подвижности желудочно-кишечнойоснове известного метода способа получения новых пронзводнх Ыч(3 гидр 0 КсИ Т 4 пиперидннип)бензамида, обладающих УЛУЧШЕННЫМ фармакологическим свойствамП р игм е ре 1 Кперемешваемой смеси 171 Ч. этил 4 оксо 4-пиперидинкарбоксилата и 225 ч. трихлорме тана добавляют по каплямраствор 16 ч,брома В 75 ч трихлорметана при температуре (5)9 С. Трихлорметановую.фазу промывают смесью лед водасушат, фильтруют н выпаривают, получают 25 ч. этилд 3 бром-4 оксо-1 пипе ридинкарбоксилата в виде маслянстого остатка (промежуточное соедине ние 1).К перемешнваемой смеси 200 ч. 302 ного раствора метоксида натрия И 640 ч. метанола добавляют 250 ч. этил-ЗБром 4 оксо-1-пиперндинкарбоксилата при температуре приблизительно 20 С Смесьперемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растчворитель выпаривают и маслянистый ос татокрастворяют В 2,2 оксибиспропа не. Раствор промыиают водой, сушат,фильтруют и вьптаривают получают 190 ч. этил-3 оксН-44 чдиметокси 1-пиперидинкарбоксилатаиввиде маслянистого остатка (промежуточное соединенив 23 . ., Й Кперемещиваемой смеси 35 ч. этилнбоксилата и 144 чд Ы,Ы 7 пиметилформамш да д 0 баВЛЯЮТ П 9 ЧЭСТЯМ 8,2 Чц 750 НОй 20 После поглощении одного эквиваленталаждение н водяной бане.дли поддержаня температуры иже 3 ОС)ЩСмесь перемешивают е течение 1,5 ч при температуре около 3 ОС и затем отлаждают ее до комнатнойтемпературы. Добавляют по каплям 241 чиодМе р Тана (СИЛЬНО экзотермическаядрегкЦНя 130 -1 нпиперидинкарбокснлата (проуежуточт 1 ное соедннение.8). Пподдерживая темшератУВУ НИЖЕ 30 СЧПо окончании реакциипрОд 0 ЛЖ 3 ЮТ деЬесмешивание н течение уикенда при комнатнойтемпературе.Реакционнуюдсмесь. выливают в воду ипродуктЭкстрГИРУшт 4 метип 2-пентанономы Экстракт про мываютводойд сушат, фильтруют ивыпаьривают получают 35,9-ч(9571 тЭТИлводного раствора серной кислоты-порет д 5мешивают 6 рефлюксомвтечене 25 ч., РеанционнуюсНесь охлаждаЮтИ ПРДУБТ Реакции экстрагируют три Раза дИХЛ 0 Р 5 лметаиом Соединенные. экстракты промы вают кабельном-количеством воды СУшат фильтруют ивыШаривают. Остатокрастворяют.в-метипбензоле и метилент вол снова выпаривают. Остаток переме-щнвают В петролеином эфире Петр 0 лей иый эфиротделяют и растворитель отдгониютполучают 64,9 ч. этил-40 КсОся зкзотермическап реакция (температу ра повышается до 30 Снеобходимо он ч чПодобным образом получают также этанолят этандиоат 3 метокси-1-метнл 4 пиперидинона т.пл 9090 (промежуточное соединение 5) . ееът 400 ь метанола. Все это гидрируют при нормальном давлении и комнатнойводорода катализатор отфильтровышают ни гидрирование продопжаютс другим5 ч. наташизатора 10 ного палладия. на углеПооле поглощеня расчетного25 количества водорода каталвватор отдфильтровыварт и фильтрат-выпаривают. В остатке находятся маслянистые кант ли, которые отделяют и получают . 92,9 Ч этилцис 4 амино 3 метоисн 7-Подобны образом получают также цис 3 иетоксит 1 метнлЫфенл 460 ч. трихлорметана добавляют по канлям раствор 2,88 ч. 3 д 5-трнметокситэбензоипхпоридав 5 Чн тринлорыетана ь в . при температуре ниже 5 С. Реакционную СМЕСЬ ОСТЗБПНЮТ МЕДЛЕННО нагреваться50 до комнатной температуры и продолжа 55 ют перемешивание а течение 18 чпрн комнатной температуре. Растворнтепь .вьшаривают. Остаток очищают мет 0 дОМхроматографии на силикагеле с примененем в качестве элюента смеси трихпорметанЕметаноп(90/10 поо 6 ъему) Чистые фракции собираюти элюент выпаривают. Остаток превращают -в хлотПо этому же способу с применением ЭТСВНВЗЛЕНТ НЫХ КОЛИЧЕСТВ СОЬТЕВТС ТВУЮ щии исходных веществ получены такжесоединения, прецставленйые в тебл.1. 10 П р и м ер 5) К перемещиваемому раствору 22,5 ч. 4-аммно 5 хлор 42 ме токсибензойной кислоты в ДОБ ч. трио ХЛПРМЕТЗНЗ ДЬБЗВЛЯ-ЮТ ПО КПЛЯМ ПОСЛЕдовательно 118 Ч. ЫЫдиэтилатанами на в 13 Ч. этилкарбонохлоридата при температуре ниже 10 С Перемешивание 1пературе ниже 10 С.Затем добавляютл по каплям раствор 19,15 ч цисэтил тдамино-3 метокси 14 пиперИдИнкарбок силата в 360 ч трихлорметана приэтой же температуре. По окончании перемешвание продолжают в течене 25 18 ч при комнатной темературе.Реакцич оииую смесь промвают последовательноутри раза водой, один раз 52 ным раст вором едкого натра и еще два раза 7 водой Органичесиую фазу сушат, фильтт 30 руют и выпаривают.Остаток 1 очиают ме тодоы хроматографии-насиликагеле сприменением в качестве элента смеси трихлорметан/метанол (90/10 по объему). Чистые фравцин собирают и елюент выпаривают, получают 29,3 ч. (802) цисэтилд(амино 5-хлор 2-метоксибенэоиламино)3 метоксит 1-пиперидинкарбоксилата в виде остатта(с 0 едИНе тпае 18).- Д цПо этому же способу с применением 45 эквивалентны количеств соответству Ющнх исходны веществ получены соеди 1 иения указанные в табл. 2. в 44 Прр и-м е р 6. В перемешиваемй 50 раствор 3,3 ч. 4 амино 5 ил 0 р-2 МЕТ 0 К сибензойной кислоты В 27 чЫ,Ы-дИМетилформамида добавляют 4,12 ч. ЫЫ-метантетрабис(циклогексамина). Всю смесь перемешивает в-течеълие 15 ьшндо тех 55 пор, пока не получают вязкую СМЕСЬРаствор Д 52 ч. цис 13-(4 фторфенокси)пропЛ 3-метоксидпиперидииамииа в 9 ч ЫЫдиаметилформамда по кап т с 52,71 116,29лам добавляют при комнатной температуре. После завершения этой процедуры перемешивание продолжают в течение65 ч. Реакционную смесь вьшаривают Остаток перемешивают в трихлорметане.Раствор промвают три раза водой, су-щат фильтруют и выаривают. Остаток подвергают очистке с использованием хроматографической колонны на силикагеле, применяя смесь трихлорметаиа н метанола (955, объемы) в качестве элюеита. Чистые фракции собирают, а елюент выпаривают. Остаток подвергают кристаллизации из смеси ацетонтрил и 221 токсибиспропаи при 0 С в результате чего получают 0,86 ч.-(432) моногидрата.цис 4 амйво 5 чхлорЫ-13-(дфторфенокси)пропил 3-метокси-4-пиперидинил 2 метоксибеизамда т. пл. 121,3 С(соединеиие 61). следун той же процедуре и используя эквивалентные количества соответствующик исходных материалов, получают также следующие соедиуения цисгДеаминогЫ 13(4 фторфенок си)пропил 33-метоксн 4 пиперидинил 3 ъ 5 г 2 оксибеизамид т.пл. 121,ЗС (соединение 62) ф цисг 5-(11 диметилэтил)Ы 13(41 З 25 С (соединение 63). тследуя процедурам из примера 5 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов,получают 1 цис-4 аминоЫ 513(2 бром-4 фторфенокси)пропил-3-метокси 4-пилеридинил 5 хлор 2 метоксибензамид т.пл. 1 д 95 С (соединение од) 1 . Цис-34(диметиламино)Кд 143-(4 фторфенокси)пропл 3 метокси-4-пиДо-дциперидицил-2-метоксибенэаммда. . цисЗ 4 цикпор-М-(1 цецилчЗ-метоктпл т 66,8 С (соединены 82) сидпиперндинип)бензамнддлт.пп. дис-ддминд 5 хдоры-(1-гексид-3- -55-952 С (соединение 97) метоксидпнперидинил)2 метоксибеН ЦНСН 15 э 55 ИС(4 Фт 0 РФЕНд)ПВН замд т.пл. 1412 С.соединене 83) тнл 3-3-матоксн-4 пиперндннип-25 дн цис-4-амно-5 хпор-2 Мет 0 ксНН хпорбензамнд этандиоат (11)