Способ получения производных 2-анилинопиримидина

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ ВЕДОМСТВО РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2 АНИЛИНОПИРИМИДИНА(57) Способ получения производных пиримидина общей формулы где 1 и 2 независимо друг от друга - водород,галоген, С 1-С 3 - алкил, С 1-С 2 -галогеналкил,С 1-С 3 - алкокси или С 1-С 3 - галогеналкокси 3 - водород, С 1-С 4 - алкил, или замещенный галогеном или гидроксигруппой С 1-С 4 - алкил, циклопропил или замещенный метилом циклопропил 4 - С 3-С 6 - циклоалкил или замещенный одинаково или различно от одного до трех раз метилом и/или галогеном С 3-С 6 - циклоалкил, отличающийся тем,что соль фенилгуанидина общей формулы где- анион минеральной кислоты, или гуанидин общей формулы при необходимости в растворителе при 60-160 С с последующим выделением целевого продукта. 1464 1 Изобретение относится к способу получения производных 2-анилинопиримидина- новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в сельском хозяйстве как обладающие фунгицидной и инсектицидной активностью. Известны -пиримидиниланилиновые соединения, эффективные против поражающих растения грибков. Однако эти соединения обладают недостаточно высокой фунгицидной активностью, инсектицидная активность у них отсутствует. Задачей изобретения - способ получения новых производных 2-анилинопиримидина малотоксичных,обладающих высокой фунгицидной активностью и проявляющих, кроме того, инсектицидное действие. Поставленная задача достигается описываемым способом получения производных 2 анилинопиримидина общей формулы 10 г (51 ммоль) кислого карбоната фенилгуанидина и 9,7 г (77 ммоль) 1- циклопропил-1,3-бутандиона нагревают при перемешивании 6 ч до 110 С, при этом начинающееся выделение двуокиси углерода увеличивается с продолжением реакции. После охлаждения до комнатной температуры темно-коричневую эмульсию смешивают с 50 мл диэтилового эфира, дважды промывают водой порциями по 20 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшееся темно-коричневое масло (10,1 г) очищают колончатой хроматографией через силикагель(диэтиловый эфир/толуол 53). После испарения элюирующей смеси коричневое масло кристаллизуют и перекристаллизовывают из смеси диэтиловый эфир/петролейный эфир при 30-50 С. Получают светло-коричневые кристаллы т.пл. 67-69 С. Выход 8,55 г где 1 и 2 независимо друг от друга означают водород,галоген, С 1-С 3 - лкил, С 1-С 2 -галогеналкил, С 1-С 3 - алкокси или С 1-С 3 - галогеналкокси 3-водород, 1-4-алкил или замещенный галогеном или гидроксигруппой 1-4-алкил, циклопропил или замещенный метилом циклопропил 4- 1-6 - циклопропил или замещенный одинаково или различно метилом и/или галогеном, вплоть до трехкратного, 3-6 циклоалкил, заключающийся в том, что соль фенилгуанидина формулы 11,7 г (59,2 ммоль) кислого карбоната фенилгуанидина и 13,3 г (62,2 ммоль) 1-циклопропил-3 формилдиэтилацеталь-1,3-пропандиона в 40 мл этанола нагревают при перемешивании до температуры кипения флегмы, при этом выделение двуокиси углерода увеличивается с продолжительностью реакции. После охлаждения до комнатной температуры темнокоричневую эмульсию смешивают с 80 мл диэтилового эфира, дважды промывают водой порциями по 30 мл,высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся темно-коричневое масло (17 г) очищают с помощью колончатой хроматографии над силикагелем (толуол/этилацетат 52). После испарения элюирующей смеси остается красновато-коричневое масло с показателем преломления 20 1,5815. Выход 15 г (48 ммоль, 81,1 от теории). Пример 3. Получение 2-анилино-4-формил-6 циклопропилпиримидина (соединение 2.1). 2 2 в которой А - означает анион минеральной кислоты или гуанидин формулы при температуре 60-160 С с последующим выделением целевого продукта. Примеры получения. 1464 1 каплям добавляют 30 мин при перемешивании 15,6 г(75 ммоль) тионилбромида в 50 мл диэтилового эфира. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре добавляют еще 0,4 г (50 ммоль) пиридина и нагревают 5 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 200 мл воды добавлением 140 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия устанавливают значение рН раствора 7. После отделения фазы диэтилового эфира дважды промывают водой порциями по 100 мл, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся коричневое масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (толуол/хлороформ/диэтиловый эфир/петролейный эфир)т.кип. 50-70 С 5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло разбавляют смесью диэтиловый эфир (петролейный эфир) т.кип. 5070 С и ставят на холод для кристаллизации. Желтая кристаллическая пыль плавится при 77,5-79,5 С. Выход 9,7 г (32 ммоль), 64 от теории. Пример 5. Получение 2-фениламино-4-фторметил-6-циклопропилпиримидина (соединение 1.34). ммоль) концентрированной соляной кислоты и 75 мл воды нагревают при интенсивном перемешивании 14 ч при 500 С и после добавления 2 г ( 19,6 ммоль) концентрированной соляной кислоты перемешивают еще 24 ч при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры к суспензии бежевого цвета добавляют 50 мл этилацетата и нейтрализуют добавлением 7 мл 30-ным едким натром. Раствор этилацетата затем отделяют, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Для очистки окрашенное в коричневый цвет твердое вещество перекристаллизовывают из 20 мл изопропанола при добавлении активированного угля. Желтоватые кристаллы плавятся при 112-114 . Выход 7,9 г (33 ммоль, 84 от теории). Пример 4. Получение 2-анилин-4-гидроксиметил 6-циклопропилпиримидина (соединение 1.04).) К 14,1 г (59 ммоль) 2-анилино-4-формил-6 циклопропилпиримидина в 350 мл абсолютного метанола в течение 15 мин при перемешивании при комнатной температуре, порциями добавляют 2,3 г(60 ммоль) боргидрида натрия, при этом реакционная смесь при выделении водорода нагревается до 28 С. Через 4 ч реакционную смесь подкисляют прикапыванием 10 мл концентрированной соляной кислоты по каплям добавляют 120 мл 10-ного раствора гидрокарбоната натрия и непосредственно после этого разбавляют 250 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают, высушивают, растворяют полностью в 600 мл диэтилового эфира при нагревании, обрабатывают активированным углем и фильтруют. Прозрачный фильтрат испаряют до появления мути, разбавляют петролейным эфиром и отфильтровывают светло-желтую кристаллическую пыль т.пл.123-125 С. Выход 10,8 г (44,8 ммоль,75,9 от теории). б) 5,9 г (23 ммоль) 2-анилино-4-метокси-метил-6 циклопропилпиримидина, полученного из фенилгуанидина и 1-циклопропил-4-метокси-3-бутандиона, растворяют в 200 мл дихлорметана и охлаждают до -68 С. К легко окрашенному раствору при интенсивном перемешивании медленно в течение 30 мин по каплям добавляют 6,8 г (27 ммоль) бортрибромида, непосредственно после этого удаляют охлаждающую баню и перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре. После добавления 150 г воды со льдом выпавший сырой продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола при применении активированного угля. Светло-желтые кристаллы плавятся при 124-26. Выход 4,7 г (19,5 ммоль, 84,7 от теории). К 12 г (50 ммоль) 2-фениламино-4-гидроксиметил-6-циклопропилпиримидина и 0,4 г (50 ммоль) пиридина в 350 мл диэтилового эфира по а) 3,9 г (12,8 ммоль) 2-фениламино-4-бромэтил-6 циклопропилпиримидина, 1,5 г (12,8 ммоль) высушенного возгонкой фторида калия и 0,3 г (1,13 ммоль) 18-краун-6-эфира нагревают в 50 мл ацетонитрила 40 ч до температуры кипения флегмы. После этого добавляют дополнительно 0,75 г (13 ммоль) фторида калия и нагревают 22 ч. Для полного прохождения реакции еще раз добавляют 0,75 г (13 ммоль) высушенного возгонкой фторида калия и 0,1 г (0,38 ммоль) 18-краун-6-эфира и дополнительно нагревают 24 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры суспензию смешивают с 150 мл диэтилового эфира, трижды промывают водой порциями по 20 мл высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют. Оставшееся коричневое масло очищает с помощью колончатой хроматографии через силикагель(толуол/хлороформ/диэтиловый эфир/петролейный эфир т.кип. 50-70 С. 5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло вносят в 10 мл петролейного эфира (т.кип. 50-70 С) и помещают на холод для кристаллизации. Желтые кристаллы плавятся при 48-52 С. Выход 2,1 г (8,6 ммоль), 67,5 от теории. б) К суспензии 9,1 г (37,8 ммоль) 2-фениламино 4-гидроксиметил-б-циклопропилпиримидина в 80 мл дихлорметана при перемешивании в течение 1 ч по каплям медленно добавляют 6,1 г (37,8 ммоль) диэтиламинотиотрифторида в 15 мл дихлорметана. После добавления 50 мл ледяной воды по каплям 3 1464 1 реакции насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. После испарения растворителя получают 116,4 г масла, которое состоит из продукта реакции и диэтиланилина. Отделение диэтиланилина и очистку сырого реакционного продукта осуществляют с помощью колончатой хроматографии через силикагель (гексан/диэтилацетат 31). Через несколько дней закристаллизовавшееся бесцветное масло имеет показатель преломления 20 1,5419. Выход 35,7 г (0,21 ммоль, 87,5 от теории) т.пл. 33-34 С. Пример 8. Получение 2-(м-фторфениламино)-4 этил-6-циклопропилпиримидина (соединение 1.63). добавляют 50 мл 10- ного водного раствора гидрокарбоната натрия. По окончании выделения двуокиси углерода органическую фазу отделяют и водную фазу дважды экстрагируют дихлорметаном порциями по 20 мл. Соединенные растворы дихлорметана промывают водой (15 мл), высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшееся черное масло очищают с помощью колончатой хроматографии через силикагель (толуол/хлороформ/диэтиловый эфир т.кип. 50-70,5/3/1/1. После испарения элюирующей смеси желтое масло разбавляют 20 мл петролейного эфира (т.пл. 50-70 С) и помещают на холод для кристаллизации. Желтоватые кристаллы плавятся при 50-52 С. Выход 4,9 г (20,1 ммоль, 53 от теории). Пример 6. Получение 2-гидрокси-4-метилциклопропилпиримидина. Раствор 5,5 г (50 ммоль) 3-фторанилина и 9,3 г (55 ммоль)-2-хлор-4-метил-6-циклопропилпиримидина в 100 мл этанола при перемешивании добавлением 5 мл концентрированной соляной кислоты доводят до рН 1 и непосредственно после этого нагревают 18 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения до комнатной температуры коричневую эмульсию доводят до щелочной реакции добавлением 10 мл 30-ного аммиака, выливают в 100 мл воды со льдом и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром порциями по 150 мл. Соединенные экстракты промывают 50 мл воды, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и испаряют растворитель. Оставшиеся желтоватые кристаллы очищают перекристаллизацией из смеси диизопропиловый эфир (петролейный эфир) т.кип. 50-70. Белые кристаллы плавятся при 87-89 С. Выход 8,3 г (34 ммоль, 68 от теории). Пример 9. Получение 2-(п-фторфениламино)-4 метил-6-циклопропилпиримидина (соединение 1 .21 6 г (100 ммоль) мочевины и 12,6 г (100 ммоль) 1-циклопропил-1,3-бутадиона при комнатной температуре смешивают в 35 мл этанола с 15 мл концентрированной соляной кислоты. После 10-дневного стояния при комнатной температуре испаряют на роторном испарителе при температуре бани максимально 45 С. Остаток растворяют в 20 мл этанола,при этом очень быстро осаждается гидрохлорид реакционного продукта. При перемешивании добавляют 20 мл диэтилового эфира, выпавшие белые кристаллы отфильтровывают и промывают смесью этанола и диэтилового эфира и высушивают. В результате испарения фильтрата и перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира (12) получают дополнительное количество гидрохлорида. Белые кристаллы плавятся при температуре выше 230 С. Выход гидрохлорида 12,6 г (67,7 ммоль, 67,5 от теории). Пример 7. Получение 2-хлор-4-метил-6-циклопропилпиримидина (соединение 3.1). 24,8 г (0,115 ммоль) гидрокарбоната 4 фторфенилгуанидина и 17,5 г (0,138 ммоль) 1 циклопропил-1,3-бутандиона в 150 мл метанола нагревают при перемешивании 24 ч при температуре кипения флегмы, причем образование двуокиси углерода через некоторое время явно уменьшается. Полученный темно-коричневый прозрачный раствор обрабатывают еще теплым активированным углем,фильтруют и фильтрат испаряют на роторном испарителе до отделения кристаллической массы и при 52,8 г (0,24 ммоль) гидрохлорида 2-гидрокси-4 метил-6-циклопропилпиримидина при перемешивании при комнатной температуре вносят в смесь 100 мл (1,1 ммоль) оксихлорида фосфора и 117 г (0,89 ммоль) диэтиланилина, при этом температура поднимается до 63 С. После нагревания в течение 2 ч до 110 С охлаждают до комнатной температуры и реакционную смесь при перемешивании переносят в смесь воды со льдом и метиленхлорида. Органическую фазу отделяют и промывают до нейтральной 4 1464 1 щелочидважды экстрагируют водную фазу диэтиловым эфиром порциями по 150 мл, соединенные экстракты промывают 200 мл воды и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и эфир испаряют. Оставшееся масло дистиллируют в высоком вакууме т.кип. 125-129 1 Па. Желтое масло через некоторое время затвердевает т.пл. 42-45. Все соединения формулы , их физико-химические константы, полученные описываемым способом, приведены в табл.1. В нижеприведенных табл.2,3 и 4 в качестве примеров названы промежуточные соединения предложенного изобретения. Проведены биологические испытания производных 2-анилино-пиримидина, полученных описываемым способом. Биологические примеры. Пример 1. Действие противна ростках яблони. Резидуально-протективное действие. Саженцы яблони со свежими побегами 10-20 см длиной были опрысканы бульоном для разбрызгивания (0,006 активного вещества), приготовленного из смачивающегося порошка активного компонента. Через 24 ч обработанные растения заражали суспензией спор грибков. Растения инкубировали затем в течение 5 дней при 90-100 относительной влажности воздуха, в последующие 10 дней выдерживали в теплице при 20-24. Через 15 дней после заражения оценивали поражение струпьями. Соединения табл. 1 показали противхорошую активность (поражение менее 20). Так, соединения 1.01, 1.06, 1.12, 1.13,1.21, 1.28, 1.34, 1.35, 1.36, 1.38, 1.44, 1.45, 1.48, 1.51,1.54, 1.56, 1.58, 1.63, 1.68, 1.71, 1.78, 1.86 и 1.87 сокращают поражениедо 0-10. Но необработанные зараженные контрольные растения были поражены однако на 100. Пример 2. Действие противна фруктах-яблоках. Резидуально-протективное действие. Искусственно поврежденные яблоки были обработаны так, что бульон для разбрызгивания (0,002 активного вещества), полученного из смачивающегося порошка активного вещества, разбрызгивали на поврежденные места. Обработанные фрукты непосредственно после этого заражали суспензией спор гриба и в течение недели выдерживали при высокой влажности воздуха приблизительно при 20. При оценке подсчитывали покрытые плесенью поврежденные места и отсюда определяли фунгицидное действие испытываемого вещества. Соединения из табл.1 показывают противхорошую активность (поражение менее 20). Так, например, соединения 1.01, 1.04, 1,06,1,08, 1.12, 1,13, 1.20, 1.21, 1.22, 1.28, 1.31, 1.33, 1.34,1.35, 1.36, 1.38, 1.40, 1.43, 1.44, 1.45, .48, 1.51, 1.54,1.56, 1.58, 1.63, 1.65, 1.67, 1.68, 1.71, 1.78, 1.81, 1.86,1.87 и 1.88 снижали поражениед 0-10. Но необработанные зараженные контрольные растения имели поражение 100. перемешивании выливают в 500 мл воды. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного этанола, высушивают и перекристаллизовывают из смеси диизопропилового эфира и петролейного эфира (50-70 С). Окрашенные в бежевый цвет кристаллы плавятся при 89-91 С. Пример 10. Получение 2-фениламино-4-метил 6-(2-метилциклопропил)-пиримидина (соединение 1.13). 3. 62,2 г (0,3 ммоль) 9-ного гидрокарбоната фенилгуанидина помещают в 300 мл изопропанола и при перемешивании при внешней температуре 124 С нагревают до температуры кипения флегмы 78 С , причем образуется суспензия, окрашенная в бежевый цвет. В течение 40 мин прикапывают 42,1 г(0,3 ммоль) 1-(2-метилциклопропил)-1,3 бутандиона, при этом тотчас же начинается энергичное выделение диоксида углерода. По окончании прикапывания реакционную смесь нагревают 6 ч при перемешивании при температуре кипения флегмы и после снижения наружной температуры отгоняют 200 мл изопропанола с помощью конденсатора. После удаления обогрева при внутренней температуре 60 С при перемешивании медленно добавляют 100 мл воды к коричневому раствору, который после добавления воды начинает медленно мутнеть. После 12-часового перемешивания при комнатной температуре охлаждают в течение 1 ч до 5 С и в течение двух последующих часов до 3 С. Выпавшую кашицу из кристаллов отфильтровывают, промывают 40 мл холодной смеси (11) изопропанола и воды и высушивают белые кристаллы т.пл. 73-74 С. Выход 51,4 г (0,215 ммоль, выход от теории 75,3). Пример 11. Получение 2-фениламино-4-этил-6 циклопропилпиримидина (соединение .06). 25 27 г (0,2 ммоль) фенилгуанидина в 200 мл диметилформамида при перемешивании при комнатной температуре смешивают с 6 мл уксусной кислоты. После нагревания до 50 прикапывают в течение 0,5 ч при перемешивании 28 г (0,2 ммоль) 1-циклопропил 1,3-пентандиона и при перемешивании нагревают последующие 2 ч до 150. После охлаждения до комнатной температуры испаряют растворитель в вакууме и при перемешивании темно-коричневую реакционную смесь выливают в 500 мл воды. После установления рН 9 с помощью немного разбавленной 5 1464 1 Пример 3. Действие противна ячмене. а) Резидуально-протективное действие. Растения ячменя высотой около 8 см были опрысканы бульоном для разбрызгивания (0,006 активного вещества), приготовленного из смачивающегося порошка активного вещества. Через 3-4 ч обработанные растения были опылены спорами гриба. Зараженные растения ячменя помещали в теплицу при температуре около 22 С и оценивали повреждение грибком через 10 дней. Соединения табл.1 показали противхорошую активность (поражение менее 20). Так,например, соединения 1.01, 1.06, 1.12, 1.13,1.21, 1.28, 1.34, 1.35, 1.36, 1.38, 1.44, 1.45, 1.48, 1.51,1.20, 1.63, 1.78, 1.86 и 1.87 снижали поражениедо 0-10. Но необработанные зараженные контрольные растения, напротив, имели поражение 100. Описание опыта. Сравнение активности биологически активных веществ по изобретению с уровнем техники. Проведение опыта Действие противпри нанесении в воде на растения риса. К растениям риса 29 выращенным в течение 3 недель в фарфоровых горшках,добавляли в отстоявшейся воде водную эмульсию,приготовленную с активным веществом, подлежащим испытанию, с концентрацией 100 . Через 1, 2 и 3 недели после нанесения растения риса были заражены -3 нимфами в количестве 20 штук. Опыт проводили в теплице при 26 и 60 относительной влажности воздуха с продолжительностью освещения 16 ч. Через 5 дней оценивали количество погибших подвергнутых испытанию животных ( смертности), по сравнению с необработанными контрольными образцами. Проведенные испытания показали, что соединения по изобретению обладают более высокой фунгицидной активностью, чем соединения-аналоги,кроме того они обладают инсектицидным действием. При этом они малотоксичны и обладают хорошей совместимостью по отношению к растениям. Составитель А.Ф. Фильченкова Редактор В.Н. Позняк Корректор Т.Н. Никитина Заказ 2255 Тираж 20 зкз. Государственное патентное ведомство Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66. 13