Способ получения сульфинильных производных гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей

виде или в виде фармацевтически прн емлемой соли. Новые соединения иеют зффектнвную дозу ЕП. 2,555 МНИзобретение относнтея-кспособу по-13 пучения новым сульфинильныш производ ных гетероциклических-соединений п к их фармацевтически приемлемы солям, при низкой токсичности, против ЕВ 5 80 ми для тимепразола.П р н м е р 2. С помощью способа,описанного в прмере 1, с использованием соответствующх исходным ве ществ-могут быть приготовлены слесоединений, по своей активности превосходящих структурны анапог.и полученную смесь церемешивают приЭКСТРЗГИРУЮТ ЗТНПЦЕТЗТОМ которыйпромывают водойи сутат цадсульфатЬм магнняРастворителЬ впаривают-н осд тетокперекрнсталлизовывают не топуо 35щества кремового цветаПродуктзпщнГруют на испарительной хроматографической.колонки смесью днхлорметан Н втипацетат (91).в качестве эланта до о долучением бесцветного твердого вер 982 тную мдхлорпербенэойную кислоту (067 г) добавляют порциями в.те чение несколькнхмннут к перемешивае момураствору продукта а (1,0 г) в дилорметане (30 мл) при ОС. РеакЦИОННУЮ СМЕСЬ ПЕРЕМВШИВЗЮТ в течение0,5 ч, промывают насыенным водным раствором бикарбоната натрия, затеи.испарительной хроматографической ко ЛОНКИ С ИСПОЛЬЗОВЗНИВМ В КЗЧЕСТВЕ.1,23,4-Тетрагидро-1,6 диметилхинолин-8 карбоксальдегид (а),Фосфорил 2 Л 0 РИд (117 мл 1982 г,12,5 ммоль) добавляют по каплям к ц то.суиом диметилформамидед(7 мл) в ат 15 мосфере азота йусловияилеремеива ння при температуре ледяной бани. Реакционную смесь нагревают до 120 свиде желтого мас Боргидр-ид наград С.9 М 7 н-Эд -ШШЬ 35 добавляют порцями к ПРОДУЕТУ Э -У(15 г 7,9 ммолр) в этаноле при леремешванииприркомнатнои 1 температур. 40 вливают в воду и экстрагируют.ЭтИд ацетатом-(3 раза). Объединенные органические слои промывают водой (2.ра у 3 д)сушатнад сульфатом натрия ит выпаривают с ПОЛУЧЕНИЕМ ДЕПЕВОГО СДЕЧ динения 3 виде вязкого педножелторо масла, 1,41 уг(93)1 р 1 ш/2 (моно ТМБ производная) 263.ПродУкт Ь (14 Г 7 з 33 МНдЬ Всухом бензоле (10 мл) обрабатывают порциями тионнлхлорида 10,5 МЛ,1,31 г, 11 ммоль) при перемешивании 5 условиях охлаждения холодной водяной баней. ТемпеРатУРУ смеси дов.одят до комнатной темпераЕУРЫ (2 Ч) И 38 темнагревают при 50-С (1 Ч). Затемэфирным растворомхлорнстого водорода (2 мл) и выаривают досуха. Получающееся твердое коричневое вещество растирают с эфиром и фильтруют с получением целевого соединения в виде(100 мл)-обрабатывают диметилаиили нем (15 мл) при-0 С в условиях.пере Мешиваиия. Реакционную смесь затем 7 перемешвают при комнатнойтемпературе.в течение 20.ч.Растворителъ выпаривают и продукт экстрагируют этилацетатом (400 мл.промываютродинн растворомбикарбоната-натрия(1 ООмп),соляным раствором (100 мл)-нсушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и продукт отгоняют с помодъю.апларата Ки 3 е 1 тцЬг (температура воздушного термостата 137 С(442 мл, 1 М в эфире) добавляют постепенно к раствору продукта а (7 В г) в сухом тетрагндрофуране (150 мл) при ОЧС при перемешивании в атмосфере аэота. Смесь кипятят с обратньш холодильником н течение 1,5 ч и затем резко охлаждают водой со льдом. Продукт экстрагируют этилацетатом(500 мл), промывают соляньм раствором-(2 1100 мЛ)сУшат над сульфатов магния и растворитель выаривают.Продукт дистиллируют с помощью аппарата Ки 3 е 1 гцЬ (температура воздушного терностата.05 С, 0,4 мм рт.ст.) с получением 5,65 г целевого соединения в виде бледнотжелтого масла. 3 тХлорметил 2-ЫН-днметиламино хшридина гидрохлорид (с) Тнонилнпорнд (325 мл) добавляют по каплям-к перемешиваемому раствору продукта Ъ (5 б 5) в сухом дихлорме тане (100 мл) при ООС в атмосфере азота. Температуру реакционной смеси доводят.до комнатной н затем кипятят с обратны холодильником в течение 1,5 чцРаст-ворителывыпаривают, прот дукт-отгоняют в виде азеотропной смеси с толуолом и растирают с эфиром. Остаток, белое твердое вещество,пред ставляет собой целевое соединение(7.16 г). т-пл. 19 О 192 С. . 2(ЛН 2 БенэимдазолнлтномтилУ Ы,Ыдиметил-2-пиридинамин (а) Продукт спревращают в целевое соединение (т.пл. 1 О 61 О 9 С) по прн 25 меру 1 а. 7 - 3(1 Н 2 Бензимидазолипсульфиннл метил)-ЫПдиметил 2 пиридинамин (е)г Продукт ц превращают в целевое соединение (т.пл. 12 д 126 С)по прн- за меру 1 Ь П р им е р 5. 2-(Н 2 Бензиидазолилсульфинилметил)дбенволамнн. Ы 2 дХлорметнлфенил 32 д,6 триметилбенволсульфонамнд (а). Ы(2 Гидроксиметилфенил)-24,6-триметилбенэопсулЬфонамид(40 Г) в сухом дихлорэтана (80 мл) обрабатывают тионипхлоридом 01,15 ил) ПРИ КОМ натной температуре при перемешивании.Реакционную смесь перемешивают в те 40 чение 5 чдополнительно добавляют тионнлхлорнд (01 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем реакционную смесь-вливаютв воду н. 45-органическийслой.отделяЮт. Водный слой промывают днхлорметаиом, органические растворы объединяютсушат над супьфатом магния ирастворитель выпаривают сполучением д,06 г целевого соединения в виде бледножептого мас 50 па. Н-2(1 Н 2 Бенаинидазолилтиометил)фенип 246 триетилФеННдСУдЬФ 0 намид (Ь).Продукт а (адов г) и .1,.Здигидро- 55 2 Ндбензимидаэол 2 тион (1,9 г) перемешивают с безводньм карбонатом калия 12,1 г) в сухом диметилформамнде(70 мл в течение 3 ч. Реакционную смесь вливают в воду и-осансценньй продукт отделяют фильтрованием, хорошо промывают водой н сушат с получением д 39 г целевого продукта в виде темножелтого порошка, т.пл. 2022 о 3 с.(483 г) обрабатывают при комнатной температуре метансульфоновой кислотой 129 мл) при перемешиванинРеакционную смесь, окрашенную В красный цвет,перемешиваютв течение 27 ч, медленно влнвают 1 визбыток водного раствора би карбоната.натрия и экстрагируют этилацетатом, которьй затем промываютсоляиы раствором и высушивают. Раство ритель выпаривают н остаток зшоирутот из испарительной хроматографической колонки с использованием в качестве элюанта смесь дихлорметангэтилацетат2(1 Н-2 Бензимидазолилсульфинилметил)тбензоламин (д). Продукт с окисляют по приеру 1 Ь с получением послеперекристаллнэации из зтанолацелевого соединения в виде нуиообразното бесцветного твердого вещества с т.пл. 177 С (разложение).-метилциклогексаламин (119 Г) кипя тят с обратим холодильником в днме тилформамнде (70 мл), содержащем карбонат калия (14,д 9 г), при переменвании в течение 5,5 ч. охлажденную реакционную смесь влившот в разбавленную солпную кислоту и экстрагируют в СНС 13. Водный слой отделяют,подщелачнвают карбонатом калия и экстрагируют в СНС 13 который затемДалеесмесь вьшаривашт досуха вро ч 9 н 1524807динение по примеру 3, т.пл. 1 евс.(701-ный водный раствор, 1,5 г, 11,6 ммоль) в духом хлористом метиленезо перемешивают в тоне азота не бане изсмесн воды солъдом в течение зч.По истечении 40 мин и 2 Ч добавляют дополнительно 200 миллнграммоные аликвоты ванадилацетилацетоната. торном испарителе при комнатной температуре и подвергают немедленной А быстрой хроматографической обработке сисполвэованием смеси хлороформ метанол.(51) в качестве Эпюента.г Целевое соединение в количестве 700 мт (З 8) получают в виде бледножелтого маслоподобного продукта.П р И м е р 9. Получение натриевых солей соединений-указанной общей формулы. -Соединение указанной общей формулы растворяют в водном этаноле,затем добавляют эквивалентный объем НаОН и полученную в осадке-соль(60 мысль, 7,143 дЗ 8 мл).Полученную смесь оставляют на сутки при-25 С после чего отгоняют при 35 С в- вакууме Остаток растворяют в сухомвысушивают. Вытеснительной хроматогра ФиеййТ 510 д СН,С 1 д этилацетат 41)ПОПУЧЕЪЮТ УКНЗННОЕ СОЕДИНЕНИЕ В ВИДЕПролукт-а С 6,5 г, 16,29 ммолъ)ох лаждают до ОЧС и добавлнют-м-хлорнадбензойнуЮ кислоту(1629 ммоль, 2,95 г 95). Реакционную смесь перемешивают 2 чпри охлаждении льддм и Затем еще 2 ч при 25 С промвашт водным.раствором ЫаН 503, затем воднымсмесь сушат, испарнют и очищают вытеснитепьной хроматографией (51 Од,м СН 1 С 11 этилацетат 31)сполучениемн в качестве оснонного продукта смолообразного вещества (4,6 г). Промыванием эфиром получают заглавное сое динение в виде белого порошка т.пл. 116-417 с. А - Опнсанны способом на основе соответствующх исходным продуктов-мо тут быть получены следующе соединения 2(д,5 диметокси 1 Нбензимида зол-2-илсульфинилметил)Ы,Ндиметилбензаминд-т.пл. О 1 г 102 С (с.размяг ленивы) 2(д 7-диетокси 1 Н-бенаимидавол 2 илсульфинилметил)НЫ,4 три 1 метилбензамнн, т.пл. 129130 Сд 2-(4,5,6-триметокси-1 НбензимидаЭ 0 Л 2 илсульфинилметил)-ЫН-днметилбен лшштдш.1 БШ 724 фйш нетокси-1 Н-бенэимидазол-2 илсулъфинипметип)-Ы,ЫдиметилБензамин,т.пл. 70 С 2-(5 метокси-1 Нбенэии давал-2-илсыльфинилметил)ЫШ-дме тип-4-(1,1-диетилэтил)беНЭаМИН