Способ получения производных замещенного (1H-азол-1-илметил)-бензтриазола или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЗАМЕЩЕННОГО (1-АЗОЛ-1 ИЛМЕТИЛ)-БЕНЗОТРИАЗОЛА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ(57) Способ получения производных замещенного алкилируют бензотриазолом общей формулы(71) Заявитель Жансен Фармасетика Н.В.(72) Авторы Альфонс Герман Маргарета Реймакерс ,Эдди Жан Эдгар Фрейн , Иозефус Людовикус Хубертус Ван Гелдер , Марк Гастон Венэ(73) Патентообладатель Жансен Фармасетика Н.В. где- удаляемая реакционная группа, например галоид или сульфокси-группа, в органическом растворителе, например ароматическом углеводороде,кетоне, эфире, в полярном растворителе или смеси этих растворителей, в случае необходимости, в присутствии основания, такого, как гидроокись щелочного или щелочноземельного металла, карбоната, бикарбоната или гидрида щелочного металла, или органического основания, и, в случае необходимости, полученное соединение переводят в его фармацевтически пригодную кислотно-аддитивную соль.-СН-СН(а-З) 1-1-С 4 - алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, трифторметилом, 1-С 4 - алкилом или 1-С 4 - алкилоксигруппой, или нафталенил радикал 2 - 1-С 6 - алкил или 1-С 6 - алкилоксигруппа, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, отличающийся тем, что азол общей формулы 1465 1 Данное изобретение относится к способу получения новых производных бензотриазола общей формулы 2 3 1 гдеявляется удаляемой реакционной группой,такой, как, например, галоген, предпочтительно хлор, бром или йод, сульфонилокси-группа, например, метилсульфонилокси- или 4-метилбензолсульфонилокси-группа, в присутствии подходящего органического растворителя, такого, как, например,ароматический углеводород, например, бензол,метилбензол, диметилбензол и тому подобные кетон, например, ацетон, 4-метил-2-пентанон и тому подобные простой эфир, например, 1,4 диоксан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и тому подобные полярный апротонный растворитель,например, ,-диметилформамид (ДМФА), ,диметилацетамид(ДМСО), 1-метил-2-перролидинон, ацетонитрил,гексаметилфосфортриамид (ГМФТА), 1,3-диметил 3,4,5, 6-тетрагидро-2-(1 Н)-пиримидион (ДМПИ),1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИМ), бензонитрил и тому подобные и смеси таких растворителей, чтобы повысить скорость реакции, возможны повышенные температуры. В некоторых случаях реакция может быть проведена даже при температуре кипения с обратным холодильником всей реакционной смеси. Добавление соответствующего основания, такого, как, например, карбонат, гидрокарбонат, гидроокись, амид или гидрид щелочного или щелочноземельного металла, например, гидроокись натрия, гидроокись калия, гидрид натрия и тому подобные, или органическое основание, такое,как, например, , -диметил-4-пиридинамин, пиридин,триэтиламин или-(1-метилэтил)-2 пропанамин, может быть применено, чтобы связывать кислоту, которая выделяется в ходе реакции. В некоторых случаях может быть полезным использовать избыток азолаили превратить его до его металлической солевой формы, в частности его солевую форму щелочного металла, следуя известным в данной области методикам, таким как, например, обработка азолагидроокисью, алкоксидом или гидридом щелочного металла. Соединения формулыимеют основные свойства, и, следовательно, они могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные солевые формы при присоединении кислот путем обработки с соответствующими кислотами, такими, как,например, неорганические кислоты, такие, как галоидоводородная кислота, например, хлористоводородная, бромистоводородная и тому подобные, и серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобные или органические кислоты, такие, как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая,малоновая, янтарная, фумаровая, малеиновая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, 4- метилбензолсульфоновая,циклогексансульфаминовая,2 оксибензойная, 4-амино-2-оксибензойная и тому подобные кислоты. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение.,где 12 - 34 - двухвалентный радикал формулы СН-СНСН (а-1) СН-С(а-2) или СН- (а-3) 1-1-4 алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, трифторметилом, С 1-4 алкилом или С 1-4 - алкилоксигруппой, или нафталенилрадикал 2-1-6 - алкил или 1-6 -алкилоксирадикал или их фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, обладающих способностью ингибировать действие фермента ароматазы. Известны-замещенные производные имидазолав качестве ингибиторов ароматазы, полезные при лечении эстрогензависимых заболеваний. Известны также производные (1 Н-имидазол-1 илметил) - замещенных индолов, которые являются полезными в качестве ингибиторов тромбоксансинтетазы. Соединения настоящего изобретения отличаются от известных ранее по структуре, т.к. вновь полученные соединения содержат бензотриазольный остаток, и/или по их способности ингибировать действие фермента-ароматазы. Соединения настоящего изобретения могут быть полезными при терапевтическом лечении и предупреждении заболеваний у млекопитающих, вызываемых эстргенными гормонами. Задачей изобретения является получение новых производных бензотриазола, обладающих улучшенными свойствами, чем известные структурные аналоги. Предлагается способ получения производных замещенного (1 Н-азол -1- илметил) бензотриазола, который заключается в том, что азол общей формулы алкилируют бензотриазолом общей формулы 2 1 1465 1 ным холодильником. После охлаждения и выпаривания избытка 1-бутанамина, реакционную смесь подкисляют 2 Н раствором серной кислоты до рН 1. Выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 59 частей (100) 4(бутиламино)-3-нитробензойной кислоты (соединение 7). б). Смесь 50 частей 4-(бутиламино)-3-нитробензойной кислоты и 240 частей метанола гидрируют в аппарате Парра при давлении 3105 Па и при комнатной температуре с помощью 40 частей катализатора - никеля Ренея - в атмосфере азота. После поглощения вычисленного количества водорода катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают досуха, получая 43,7 частей (100) 3-амино-4-(бутиламино)бензойной кислоты т.пл. 158 С (соединение 8). в). К перемешиваемой и охлаждаемой смеси 43,7 частей 3-амино-4-(бутиламино)-бензойной кислоты и 200 частей 6 Н раствора соляной кислоты по каплям добавляют раствор 22 частей нитрита натрия в малом количестве воды. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при 10-20 С. Продукт реакции отфильтровывают, промывают с помощью 30 частей воды и кристаллизуют из смеси ацетона и этилацетата. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 33,3 частей (72,6) 1-бутил-1 Нбензотриазол-5-карбоновой кислоты т.пл.192,5 С(соединение 9). г). К перемешиваемой и охлаждаемой (0 С) суспензии 23,4 частей литийалюминийгидрида в 270 частях сухого тетрагидрофурана добавляют по порциям 45 частей 1-бутил-1 Н-бензотриазол-5 карбоновой кислоты. После завершения добавления, перемешивание продолжают в течение 1 часа при 0 С. Реакционную смесь гидролизуют с помощью 50 частей воды. Содержимое фильтруют и промывают смесью дихлорметана и метанола ( 9010 по объему). Фильтрат выпаривают досуха и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелью, используя смесь дихлорметана и метанола (982 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 18 частей (42,7) 1-бутил-1 Н-бензотриазол-5-метанола в виде маслянистого остатка (соединение 10). Подобным образом получают также следующие соединения 11-17 общей формулы Получение исходных соединений. Пример 1. а). Раствор 14 частей (4-хлор-3-нитрофенил) (4 фторфенил)-метанона в 69 частях 2-пропанамина перемешивают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в воду. Выпадающий осадок отфильтровывают и промывают водой, высушивают,фильтруют и выпаривают, получая 14,7 частей(97,2) (4-фторфенил)-/4-/(1-метилэтил)-амино/-3 нитрофенил)- метанона в виде остатка (соединение 1) . б). Раствор 14,7 частей (4-фторфенил)-/4-/(1 метилэтил)-амино)/-3-нитрофенил) - метанона в 120 частях этанола гидрируют при давлении 2105 Па с помощью 3 частей катализатора - никеля Ренея. После поглощения вычисленного количества водорода, катализатор отфильтровывают над диатомовой землей и фильтрат выпаривают, получая 12,3 частей(соединение 2). в). К перемешиваемому и охлажденному (5 С) раствору 12,3 частей /(3-амино-4-/(1-метилэтил)амино/-фенил)-(4-фторфенил)-метанона в 150 частях 6 Н раствора соляной кислоты добавляют 4,7 частей нитрита натрия. После завершения добавления,перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь обрабатывают раствором карбоната калия до рН 9 и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, получая 17 частей(4-фторфенил)-(1-метилэтил)-1 Нбензотриазол-5-ил) - метанона в виде остатка ( соединение 3) . г). К перемешиваемому раствору 17 частей (4 фторфенил)-(1-(1-метилэтил)- 1 Н-бензотриазол-5 ил)-метанона в 80 частях этанола добавляют 3,4 частей боргидрида натрия. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуют до рН 7. Реакционную смесь концентрируют и продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над селикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (982 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 10,7 частей (62,5) (4-фторфенил)-1-(1-метилэтил)-1 Н-бензотриазол-5 метанола в виде остатка (соединение 4). Подобным образом получают также 1-циклопропил(4-фторфенил)-1 Н-бензотриазол-5 метанол в виде остатка (соединение 5) и 1-циклогексил(4-фторфенил)-1 Н-бензотриазол 5-метанол в виде остатка (соединение 6). Пример 2. а). Смесь 50 частей 4-хлор-З-нитробензойной кислоты и 222 частей 1-бутанамина перемешивают в течение 3 часов при температуре кипения с обрат 2 7-(СН 2)3-СН 3 В вышеприведенной и следующих таблицах экспериментальной части Р представляет положение замещения на бензольном остатке бензотриазольного гетероцикла. Пример 3. а). К перемешиваемой смеси 7,4 частей перманганата калия, 0,6 частей 2-(2-метоксиэтокси)-,бис-(2-(2-метоксиэтокси)-этил)-этанамина и 130 частей дихлорметана по каплям добавляют раствор 7,6 частей 1-метил-1 Н-бензотриазол-7-метанола в дихлорметане. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют над диатомовой землей и промывают дихлорметаном. Органический слой промывают 30-ю частями 2 Н раствора соляной кислоты, а затем раствором карбоната натрия,высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (982 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 3,5 частей (46,6) 1-метил- 1 Н-бензотриазол 7-карбоксальдегида т.пл.126 С (соединение 18). б). К перемешиваемому и кипящему с обратным холодильником реактиву Гриньяра, заранее полученному, исходя из 8,15 частей 1-бром-Зфторбензола, 1,2 частей магния и малого количества диэтилового эфира добавляют раствор 5 частей 1 метил-1 Н-бензотриазол-7-карбоксальдегида в 80 частях диэтилового эфира. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 300 частей воды. Продукт реакции экстрагируют трижды с помощью 65 частей дихлорметана. Соединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток перемешивают в течение 15 минут в 100 частях воды и 13 частях петролейного эфира при комнатной температуре. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7,6 частей (95,2) -(/3 фторфенил)-1-метил-1 Н-бензотриазол-7-метанола т.пл.152 С (соединение 19). Подобным образом получают также соединения 20-55 общей формулы основание/соль т.пл.(оС) основание 106 основание остаток основание остаток основание остаток основание остаток основание масло основание остаток Пример 4. а). Смесь 36,5 частей 1-бутил-1 Н-бензотриазол 5-метанола, 35 частей окиси марганцаи 390 частей дихлорметана перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре. Окись марганца отфильтровывают над диатомовой землей, а другую часть из 35 частей окиси марганцадобавляют к фильтрату. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре содержимое фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над селикагелем, используя дихлорметан в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, получая 15,3 частей (42,2) 1 бутил-1 Н-бензотриазол-5-карбоксальдегида в виде остатка (соединение 56). б). К перемешиваемому и охлаждаемому (-78 С) раствору 7,2 частей 3- бромтиофена в 70 частях диэтилового эфира добавляют 30 частей 1,6 М раствора 1-бутиллития в гексане. После перемешивания в течение 20 минут при этой низкой температуре раствор 6 частей 1-бутил-1 Н-бензотриазол-6 карбоксальдегида в диэтиловом эфире добавляют к предыдущей смеси. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при -78 С-40 С. Содержимое выливают в 200 частей ледяной воды и продукт реакции экстрагируют трижды с помощью 56 частей диэтилового эфира. Объединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии над силикагелем, используя смесь дихлорметана и метанола (982 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают,получая 5 частей (58,9) 1-бутил(3-тиенил)-1 Нбензотриазол-5-метанола т.пл. 80 С (соединение 57). Подобным образом получают также 1-бутил- (2-тиенил)-1 Н-бензотриазол-5-метанол в виде остатка (соединение 58). Пример 5. а). К перемешиваемой смеси 496 частей хлористого алюминия в 900 частях бензола по каплям добавляют раствор 256 частей хлористого 4-фтор-3 нитробензоила в 225 частях бензола при 10 С. После завершения добавления перемешивание продолжают сначала в течение 1,5 часов в ледяной бане, а затем в течение 8 часов при ком основание/ соль основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание т.пл.0 С 1250 С остаток 1260 остаток 112,00 остаток остаток остаток 1160 С 1280 С остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток масло остаток остаток остаток остаток остаток 820 С остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток сле завершения добавления смесь концентрируют. К остатку добавляют воду и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают,фильтруют и концентрируют, получая 25,1 частей(100) 4-фтор-3-нитрофенилбензолметанол в виде маслообразного остатка (соединение 60). в). Смесь 25 частей 4-фтор-3-нитрофенилбензолметанола, 20 частей гидразин моногидрата и 80 частей этанола перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения добавляют 20 частей 10 Н раствора соляной кислоты. После концентрирования остаток промывают дважды с помощью 50 частей воды и растворяют в растворе 300 частей метанола (10) в хлороформе. Органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют, получая 23,8 частей (98,6) 1-оксифенил-1 Н-бензотриазол-6-метанола в виде остатка (соединение 61). натной температуре. Смесь нагревают до 60 С,охлаждают заново и выливают в раздробленный лед и 180 частей концентрированной соляной кислоты. Разделенный органический слой высушивают, фильтруют и концентрируют. Концентрат растворяют в 2100 частях диизопропилового эфира,раствор обрабатывают диатомовой землей и активированным древесным углем. После фильтрации фильтрат концентрируют. Кристаллизующийся продукт реакции отфильтровывают и высушивают,получая 223 частей (73) (4-фтор-3-нитрофенил) фенилметанона т.пл. 59 С (соединение 59). б). К охлаждаемому (ледяной баней) раствору 24,5 частей (4-фтор-3-нитрофенил)-фенилметанона в 120 частях метанола добавляют по частям 1,5 частей боргидрида натрия. После завершения добавления перемешивание продолжают в течение 15 минут при 0 С. Раствор 3 частей уксусной кислоты в 25 частях воды добавляют по каплям к смеси. По 5 1465 1 очищают фильтрацией над силикагелем, используя смесь хлороформа и метанола (991 по объему) в качестве элюента. Целевую фракцию собирают и элюент выпаривают. Два изомера разделяют путем кристаллизации из этилацетата. Первый изомер дополнительно очищают путем кристаллизации из этилацетата. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 3 части (12,5) 1-метил-фенил-1 Н-бензотриазол-6-метанола т.пл. 145 С (соединение 68). Другой изомер собирают и кристаллизуют трижды из этилацетата. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 3,3 частей (13,8) 1-метилфенил-1 Н-бензотриазол-5-метанола т.пл. 129 С (соединение 69). Пример 7. К перемешиваемому раствору 6,5 частей 1 бутил(3-хлорфенил)-1 Н-бензотриазол-6-метанола в 45 частях тетрагидрофурана добавляют 3,7 частей хлористого тионила при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют. Продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают разбавленным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают,получая 6,2 частей (88,3) 1-бутил-6-(хлор-(3 хлорфенил)-метил)-1 Н-бензотриазол в виде остатка(соединение 70). Подобным образом получают также соединения 71-124 общей формулы г). К перемешиваемому раствору 1,2 частей гидроокиси натрия в 40 частях метанола добавляют 7,8 частей 1-оксифенил-1 Н-бензотриазол-6 метанола. После концентрирования к концентрату добавляют 18 частей толуола. Растворитель выпаривают заново и остаток растворяют в 27 частях,-диметилформамида. Немедленно добавляют 5,52 частей -йодбутана и содержимое перемешивают в течение 30 минут при 50 С. После концентрирования добавляют 30 частей воды. Затвердевающий продукт реакции отфильтровывают, промывают водой и растворяют в дихлорметане. Органический слой высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из 17,5 частей диизопропилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 7,8 частей (87,4) 1 бутоксифенил-1 Н-бензотриазол-6-метанола т.пл. 89,2 С (соединение 62). Подобным образом получают также 1-этоксифенил-1 Н-бензотриазол-6-метанол т. пл. 102,5 С (соединение 63) 1-(1-метилэтокси) фенил-1 Н-бензотриазол-6 метанол т. пл. 109,6 С (соединение 64) 1-метоксифенил-1 Н-бензотриазол-6-метанол т.пл.89,4 С (соединение 65) и -фенил-1-пропокси-1 Н-бензотриазол-6-метанол т.пл.104,1 С(соединение 66). Пример 6. а). К перемешиваемому раствору 5,2 частей 1 оксифенил-1 Н-бензотриазол-6-метанола в 30 частях диметилсульфоксида добавляют 0,96 частей 50-процентной дисперсии гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не перестанет выделяться водород. После добавления 23,34 частей этилового эфира 2- бром -уксусной кислоты содержимое перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют 1,38 частей карбоната калия и перемешивание продолжают в течение 3 часов при 50 С. Диметилсульфоксидный слой выпаривают и остаток растворяют в воде и 20 частях 1 Н раствора соляной кислоты. Продукт реакции экстрагируют смесью хлороформа и метанола (9010 по объему). Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют. Концентрат кристаллизуют из 32,5 частей дихлорметана. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 3,1 частей (68,8) - фенил -1 Н-бензотриазол-5 метанола т.пл.143 С (соединение 67). б). Смесь 22,5 частей -фенил-1 Н-бензотриазол-5-метанола, 4,8 частей 50-процентной дисперсии гидрида натрия и 30 частей ,диметилформамида перемешивают до тех пор, пока не прекратится образование водорода. После добавления 14,2 частей йодистого метила перемешивание продолжают в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрируют. Концентрат растворяют в 50 частях воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и концентрируют. Концентрат и 6-(бромфенилметил)-1-метил-1 Н-бензотриазола монобромгидрат (соединение 125). Пример 8. Смесь 245 частей -(4-хлорфенил)-1-метил-1 Нбензотриазол-6-метанола и 1500 частей раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают в течение 2,5 часов при 40 С. Реакционную смесь выпаривают при 60 С и остаток перемешивают в дихлорметане. После охлаждения до 10 С выпадающий в осадок продукт реакции отфильтровывают и высушивают, получая 285 частей(76,6) монобромгидрата 6-(бром-(4 хлорфенил)-метил)-1-метил-1 Н-бензотриазола (соединение 126). Б. Получение целевых соединений. Пример 9. Смесь 4 частей 5- (хлорфенилметил)-1-метил 1 Н-бензотриазола, 5,65 частей 1-имидазола и 20 частей ацетонитрила перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После концентрирования добавляют 450 частей воды и продукт реакции экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют 1465 1 и концентрируют. Остаток очищают с помощью фильтрации над силикагелем, используя смесь хло соедине 1 2 ния 71 фенил роформа и метанола (955 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и НС НС НС НС основание НС основание масло остаток остаток масло масло масло масло основание основание основание основание основание остаток остаток остаток остаток остаток основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание основание остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток остаток 5 основание остаток 5 основание остаток 5 основание остаток 5 основание остаток 6 основание остаток 6 основание остаток 5 основание остаток 6 основание остаток 6 основание остаток 6 основание остаток 6 основание остаток 6 основание остаток имидазол-1-ил)-фенилметил)-1-метил-1 Нбензотриазол мононитрата т.пл. 111,9 С (соединение 1). Подобным образом получают также следующие соединения 2-51 общей формулы фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил фенил-3 64 атмосфере азота. Содержимое перемешивают в ж)-малеинат течение 1 часа при 50 С, а затем охлаждают до Пример 10. Раствор 203 частей монобромгидрата 6-(бромкомнатной температуры. Продукт реакции экстра(4-хлорфенил)-метил)-1-метил-1 бензотриазола и гируют этилацетатом. Экстракт высушивают,170 частей 1-имидазола в 1350 частях толуола фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с поперемешивают в течение 28 часов при температуре мощью колоночной хроматографии над силикагекипения с обратным холодильником. Реакционной лем, используя смесь дихлорметана и метанола смеси позволяют охладиться до 80 С, а затем выпа(955 по объему) в качестве элюента. Чистые фракривают эту смесь. Маслянистый остаток растворяции собирают, элюент выпаривают. Остаток преют в дихлорметане. Органический слой промывают вращают в щавелевокислую соль в ацетоне. Соль разбавленным раствором соляной кислоты. Раздеотфильтровывают и кристаллизуют из смеси ацетоленный водный слой обрабатывают раствором гиднитрила и диэтилового эфира. Продукт реакции роокиси натрия и экстрагируют дихлорметаном. отфильтровывают и высушивают, получая 2,8 часОбъединенные дихлорметановые слои промывают тей (33,7) щавелевокислой соли (11) 6-3 водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. хлорфенил)-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)-метил)-1-меОстаток очищают с помощью колоночной хроматотил-1 Н-бензотриазола т. пл. 125,0 С (соединение графии над силикагелем, используя смесь дихлор 54) . метана и метанола (955 по объему) в качестве элюВ. Фармакологические примеры. Полезное ингибирование активности ароматазы ента. Чистые фракции собирают и элюент выпарисоединений формулыможет быть продемонствают. К остатку добавляют 210 частей диэтилового рировано в следующих методиках испытаний. эфира и содержимое оставляют стоять в течение трех суток. Твердый продукт реакции отфильтроПример 18. Испытание ин-витро-ингибирования активновывают и высушивают при 50 С, получая 48,1 чассти ароматазы тей (29,7) 6-4-хлорфенил)-(1 Н-имидазол-1-ил)Например, можно исследовать действие соедиметил)-1-метил-1 Н-бензотриазола т. пл. 87,7 С нений настоящего изобретения на превращение,2(3)-андростендиона в эстрон и эстрадиол в Пример 11. присутствии плацентарных микросом человека,К перемешиваемому раствору 28,4 частей 1 следуя методикам, аналогично описанным в триазола 1,2,4 в 135 частях ,-диметилформамида ., 7, 787,1976. добавляют 11,4 частей 80 дисперсии гидрида Плацентарные микросомы человека разбавляют в натрия в атмосфере азота. После перемешивания в буферном растворе фосфата калия (0,1 М, рН 7,4),течение 1 часа при комнатной температуре раствор чтобы получить примерно 50-процентную конверсию 40 частей 6-(хлор-(4-хлорфенил)-метил)-1-метиландрогенов в эстрогены (содержание белка при 1 Н-бензотриазола в 90 частях,мерно 0,5 мг). Четыре мл плацентарных микросом диметилформамида добавляют к смеси. Содержичеловека инкубируются в конечном объеме 5 мл мое перемешивают в течение 1 часа при 60 С. Ревместе с 0,2 мкКи (микроКюри) 1,2(3 Н)акционную смесь разбавляют 50 частями воды и андростендионом, 2 мкг андростендионом и 5 мкл содержимое выпаривают. Остаток экстрагируют испытуемого соединения и/или диметилсульфоксиэтилацетатом. Экстракт промывают водой, высуда (ДМСО). Кроме того, инкубационная смесь сошивают, фильтруют и выпаривают. Остаток очидержит -регенерирующую систему, сощают с помощью колоночной хроматографии над стоящую из АТФ (аденозин-трифосфат) (2,48 силикагелем, используя смесь дихлорметана и меммоль),(0,97 ммоль), глюкозы-6-фосфата танола (991 по объему) в качестве элюента. Чистые(0,98 единиц) и МС 2 (2,46 ммоль). Реакцию иникристаллизуют из смеси ацетона и диэтилового эфира. Продукт реакции отфильтровывают и высушивают,циируют добавлением андростендиона, и она прополучая 13 частей (29,2) 6-4-хлорфенил)-(1 Нтекает в течение 30 минут при 37 С. Во время ин 1,2,4-триазол-1-ил)-метил)-1-метил-1 Нкубационного периода смеси газируют воздухом. В бензотриазола т. пл. 178,9 С (соединение 53) . этом испытании ароматизация андростендиона приводит к созданию (3 Н)-2, который выделяетПример 12. К перемешиваемому раствору 4,25 частей 1 ся путем экстракции образцов с помощью хлоротриазола 1,2,4 в 47 частях ,-диметилформамида форма, чтобы удалить свободный стероид. Образцы добавляют 2 части 50 дисперсии гидрида натрия в отсчитываются в жидком сцинтилляционном спек 9 1465 1 трометре, и процент ингибирования определяется путем сравнения результатов с контрольными образцами, инкубированными (выращенными) без ингибитора. Действия соединений настоящего изобретения представляются в таблице 1, колонка а) в виде концентрации в микромолях (мкМ) соединения, требуемого для получения 50-процентного ингибирования синтеза эстрогена (С 50-величины). Пример 19. Ин виво-ингибирование активности ароматазы Недоразвитых крыс-самок Вистара весом 120 г инъецируют подкожно с 200 м.Е. (международных единиц) гонадотропина из сыворотки жеребой кобылы (ГСЖК). Спустя 90 часов, 1 мг/кг испытуемого соединения, растворенного в 0,5 мл 20 процентного раствора полиэтиленгликоля в воде,вводят перорально кормлением через зонд. Контрольные животные получали только 20 процентный полиэтиленгликоль. Спустя два часа после приема лекарства или плацебо крыс убивают декапитацией (обезглавливанием) и кровь из туловища собирают на определение гепарина. Концентрации эстрадиола в плазме измеряют с помощью стандартных радио-иммунологических методик. Проценты выделения эстрадиола по отношению к контрольным указаны в таблице 1. Результаты в этой таблице представляются для демонстрации полезных фармакологических свойств всех соединений в пределах формулыпо сравнению с известными веществами миконазолом и кетоконазолом. Приведенные выше данные ясно показывают,что все вновь полученные соединения, независимо от их заместителей, являются значительно активнее известных аналогов по действию. Кроме того, вновь полученные соединения можно рассматривать как низкотоксичные соединения. Испытываемые соединения применялись к крысам в дозе 40 мг/кг. Не было зафиксировано летального исхода для соединений 2, 7, 13, 14,25, 26, 27, 28, 30, 41, 43, 44, 47, 48, 51, 53. Следовательно, 50 - величина для указанных соединений значительно превышает 40 мг/кг веса тела. Ин-витро ингибирование ароматозы Величины С 50 Составитель А.Ф. Фильченкова Редактор В.Н. Позняк Корректор Т.Н. Никитина Заказ 2255 Тираж 20 зкз. Государственное патентное ведомство Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.