Фармацевтическая композиция

Номер патента: 4182

Опубликовано: 30.12.2001

Авторы: Ричард Виктор Вивилеггиа, Мохан Балахаидра КАБАДИ

Есть еще 1 страница.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

61 31/33, 61 3/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(72) Авторы Мохан Балахаидра КАБАДИ , Ричард Виктор ВИВИЛЕГГИА(57) 1. Фармацевтическая композиция, включающая ингибитор биосинтеза холестерина и фармацевтически приемлемые носители, отличающаяся тем, что в качестве ингибитора биосинтеза холестерина содержит ингибитор - редуктазы формулы,где- индолил, пиримидинил, инденил, пирролил, имидазолил, индолизинил, пирролпиридин, пиразолпиридин, хинолил, фенилсилилфенил, нафтил, циклогексил, фенилтиенил, фенилфурил, пиридазинил или их производные-- физиологически приемлемый катион,и дополнительно содержит щелочную среду, способную доводитьводного раствора или дисперсии указанной композиции до величины по крайней мере 8. 2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что соединение формулынаходится в непосредственном контакте с, по крайней мере, одним карбонатом. 3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве соединения формулысодержит флувастатин натрия. 4. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве карбонатов используют смесь, состоящую из водорастворимого карбоната и водонерастворимого или умеренно растворимого карбоната. 5. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что щелочную среду выбирают из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната кальция и их смесей. 6. Фармацевтическая композиция по п. 5, отличающаяся тем, что содержит флувастатин натрия, карбонат кальция и карбонат или бикарбонат натрия. 7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что отношение водорастворимого карбоната к водонерастворимому или умеренно растворимому карбонату составляет от 140 до 21. 8. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что включает 0,5-60 мас.соединения формулы , 0,5-40 мас.карбоната кальция, 0,5-20 мас.бикарбоната натрия и 10-65 мас.микрокристаллической целлюлозы. 9. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что ее используют в твердой унифицированной лекарственной форме. 10. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представлена в форме капсулы для перорального приема и содержит 0,5-60 мас.флувастатина натрия, 25-40 мас.карбоната кальция, 0,5-10 мас.бикарбоната натрия и 20-35 мас.микрокристаллической целлюлозы. 4182 1 11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что представлена в виде таблетки для перорального приема и содержит 0,5-60 мас.флувастатина натрия, 5-20 мас.карбоната кальция, 5-20 мас.бикарбоната натрия и 50-65 мас.микрокристаллической целлюлозы. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей рН-чувствительное лекарственное вещество, которое обладает повышенной стабильностью при хранении. Некоторые производные - редуктазы, то есть ингибиторы холестерина, используемые при лечении гиперлипопротеинемии и атеросклероза, представленные формулой,где -органический радикал,Х-группа -СНСН-, предпочтительно (Е)-СНСН-, и М-физиологически приемлемый катион щелочного металла или аммония, предпочтительно натрия или калия, а наиболее предпочтительно натрия, обладают в значительной степени способностью к деградации при значении рН около 8. В качестве примере такого соединения можно привести соединение, обозначенное как , то есть натрия лувастатин (далее флувастатин), имеющего следующее химическое название, - (Е)7-5-(4-фторфенил)(-метилэтил)индол-2-ил-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль (ЕР 0114027 А 1). Кинетика деградации флувастатина, как установлено в водных растворах при различных значениях рН,может быть проиллюстрирована нижеследующимсодержание флувастатина, оставшееся при 57 С рН 7,8 6,0 4,0 1,0 Вышеуказанная неустойчивость флувастатина и родственных соединений - редуктазы обусловлена чрезмерной подвижностью ,-гидроксилов в цепи гептеновой кислоты и наличием двойной связи, в результате чего при значениях рН от нейтрального до кислотного указанные соединения претерпевают реакции элиминирования или изомеризации, или окисления с образованием сопряженных насыщенных ароматических соединений, а также трео-изомера, соответствующих лактанов и других продуктов их разложения. Для получения пригодных для продажи лекарственных форм, содержащих указанное соединение, необходимо обеспечить соответствующую его защиту от рН-зависимой дестабилизации. Кроме того, чувствительность к воздействию тепла и света, а также гигроскопичность предлагаемых соединений предъявляют определенные требования к технологии изготовления и хранению лекарственных форм. Задачей изобретения является получение композиции, обладающей устойчивостью при длительном хранении. Задача решается тем, что фармацевтическая композиция, включающая ингибитор биосинтеза холестерина и фармацевтически приемлемые носители, согласно изобретению, в качестве ингибитора биосинтеза холестерина содержит ингибитор - редуктазы формулы,где- индолил, пиримидинил, инденил, пирролил, имидазолил, индолизинил, пирролпиридин, пиразолпиридин, хинолил, фенилсилилфенил, нафтил, циклогексил, фенилтиенил, фенилфурил, пиридазинил или их производные Х-СНСН М-физиологически приемлемый катион,и дополнительно содержит щелочную среду, способную доводить рН водного раствора или дисперсии указанной композиции до величины по крайней мере 8. 2 4182 1 Предлагаемая композиция содержит лекарственное вещество и щелочную среду, причем указанная щелочная среда способна стабилизировать композицию путем обеспечения рН водного раствора или дисперсии указанной композиции или по крайней мере до значения 5. В предпочтительном варианте для обеспечения оптимальной стабильности лекарственного препарата соединение формулыи щелочная среда находятся в непосредственном взаимодействии друг с другом. Полученная композиция обеспечивает длительный срок хранения соединений формулыдаже в присутствии влаги или в случае, когда такая композиция дополнительно содержит другие потенциально реакционноспособные наполнители, например, лактозу. Стабильность лекарственного вещества в предлагаемой композиции может составлять по крайней мере 35 и, как правило, в интервале от 98 до 91 через 18 месяцев при температуре 25 С и даже еще более длительное время. Термин щелочная среда или основание, используемые в данном описании, обозначают одно или несколько фармацевтически пригодных веществ, способных обеспечивать рН водного раствора или дисперсии предлагаемой композиции по крайней мере до 8, предпочтительно до 9 и вплоть до 10. В частности, щелочная среда создает микро-рН (по крайней мере 8) вокруг частичек композиции при адсорбировании на них воды или при прибавлении воды в небольших количествах к указанной композиции. Щелочная среда должна при прочих условиях быть инертной относительно соединений формулы . Значение рН можно определить путем подбора унифицированной дозы заявленной композиции, содержащей, например, 20 мг флувастатина или эквивалентного количества другого соединения в рамках объема соединений формулыс последующим диспергированием или растворением указанной композиции в 10-100 мл воды. Фармацевтически приемлемое щелочное вещество, обеспечивающее щелочную среду, может находиться в диапазоне от водорастворимых и умеренно растворимых вплоть до практически водонерастворимых веществ. К водорастворимым щелочным веществам, способным обеспечивать соответствующую основность композиции, относятся некоторые фармацевтически приемлемые неорганические карбонатные соли, например карбонат натрия или калия, бикарбонат натрия или бикарбонат калия, фосфаты, выбранные, например, из безводного вторичного кислого фосфата натрия, калия или кальция или тринатрийфосфата, а также гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия, калия или лития, и смеси вышеназванных веществ. В качестве примера стабилизирования композиция предлагаемого изобретения может содержать от 0,5 до 60 мас. , обычно от 0,5 до 40 мас.лекарственного вещества (например, флувастатина) и от 0,1 до 35 мас. , предпочтительно 1-15 мас. , растворимого карбоната, например, выбранного из бикарбоната натрия, карбоната натрия и их смесей. Водорастворимые или умеренно растворимые щелочные вещества, которые также пригодны в качестве стабилизирующей щелочной среды в предлагаемых композициях содержат соединения, обычно используемые в антацидных составах, например окись, гидроокись или карбонат магния, бикарбонат магния, гидроокись или карбонат алюминия или кальция, смешанные соединения алюминия, магния, например магнийлюминийгидроксид, а также фармацевтически приемлемые соли фосфорной кислоты, например средний фосфат кальция и их смеси. Из вышеуказанных щелочных веществ особенно эффективны для создания щелочной среды фармацевтически приемлемые соли карбоновой кислоты как неорганические карбонаты и бикарбонаты, например карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат кальция и их смеси. Композиции, также обладающие высокой стабильностью при хранении, включают в свой состав в качестве щелочной среды как водорастворимый, так и водонерастворимый или умеренно растворимый щелочной наполнитель. Так, например, значительное повышение стабильности и другие преимущества достигнуты при использовании щелочной среды, содержащей водорастворимую карбонатную соль и водонерастворимую карбонатную соль, особенно смесь бикарбоната натрия или карбоната и карбоната кальция. Бикарбонат натрия преимущественно действует для нейтрализации кислотных групп в предлагаемой композиции в присутствии влаги, которая может адсорбироваться на частицах композиции во время ее хранения. Карбонат кальция оказывает буферное действие в композиции при хранении, не оказывая ощутимого влияния на высвобождение лекарственного вещества при приеме внутрь. Установлено также, что карбонатные соли обеспечивают в достаточной степени стабилизацию лекарственного вещества, в результате чего для получения устойчивых композиций настоящего изобретения можно использовать традиционные препаративные методы с использованием водной основы, например как метод порошкования или мокрого гранулирования. Карбонат кальция можно использовать в виде преципитата или основы, но предпочтительно в осажденном виде. Щелочная среда содержится в предлагаемой композиции в количестве, достаточном для установления рН, например 8, и предпочтительно 9 вплоть до 10, водного раствора или дисперсии указанной композиции. Обычно предлагаемые композиции содержат примерно от 0,1 до 6 мас.(как правило, от 0,5 до 40 3 4182 1 мас. ) лекарственного вещества и примерно от 0,1 до 60 мас. , предпочтительно от 20 до 35 мас. ,щелочной среды. Используемое количество конкретного стабилизирующего наполнителя зависит в некоторой степени от технологии изготовления. В композициях, предназначенных для получения таблеток, карбонат кальция не должен превышать количества, которое можно для удобства подвергнуть уплотнению, и его обычно используют в комбинации с более легко уплотняемым щелочным веществом, например бикарбонатом натрия. С другой стороны, лекарственные формы в виде капсул могут содержать повышенные количества слабоуплотненных наполнителей при условии, что вся композиция сохраняет в достаточной степени текучесть и обрабатываемость. Композиция, выполненная в унифицированной дозе в виде твердого вещества, может иметь отношение водорастворимого карбоната к нерастворимому карбонату, например, от 140 до 21. В качестве примера таблетка предлагаемого изобретения может иметь весовое соотношение карбоната кальция к бикарбонату натрия примерно в от 21 до 12. Предлагаемая композиция в виде капсулы может содержать указанные наполнители при весовом соотношении, например, от 251 до 351. Кроме лекарственного вещества и щелочной среды для предлагаемой композиции также обычно используют любой наполнитель, облегчающий обрабатываемость композиции. Потенциально пригодные материалы в качестве наполнителя общеизвестны в данной области, включая лактозу и другие углеводы, предварительно оклейстеризованный крахмал, например крахмал 1500, кукурузный крахмал, дикальция фосфат,целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, сахара, хлористый натрий и их смеси, предпочтительным из которых являются лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, предварительно оклейстеризованный крахмал и их смеси. Благодаря своей высокой дезинтегрирующей и уплотняющей способности микрокристаллическая целлюлоза и смеси, содержащие микрокристаллическую целлюлозу и один или несколько дополнительных наполнителей, например предварительно оклейстеризованный крахмал, особенно предпочтительны. Общее содержание наполнителя в предлагаемых композициях составляет от 1 до 65 мас.в расчете на всю композицию. К другим компонентам, которые можно включить в состав предлагаемой композиции для облегчения обрабатываемости и/или обеспечения более эффективного действия лекарственной формы препарата, относятся и общеизвестные связующие для получения таблеток, например желатин, сахара, природные и синтетические смолы,например карбоксиметилцеллюлоза,метилцеллюлоза,поливинилпирролидон,гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и смеси вышеуказанных веществ дезинтеграторы, например карбоксиметилцеллюлоза сетчатой структуры, кроскармелоза, кросполадона, крахмал-гликолят натрия смазывающие вещества, например стеарат магния, гидрированные растительные масла, воск каркауба и т.д. добавки для повышения текучести, например двуокись кремния вещества,препятствующие склеиванию, или вещества, повышающие скольжение, например тальк, а также подслащивающие вещества красители, например окись железа, алюминиевые красители, отдушки противоокислители и тому подобное. Подбор конкретного ингредиента или ингредиентов и используемые количества может легко определить специалист при помощи стандартных методик и на основе практического опыта получения лекарственных форм в виде таблеток или капсул или других лекарственных форм. Как правило, эффективное количество связующего при изготовлении таблеток составляет от 1 до 10 мас. , и предпочтительно от 1 до 5 мас. , количество веществ, препятствующих связыванию, или диспергаторов составляет примерно от 1 до 10 мас. , дезинтеграторов, примерно, от 1 до 5 мас.и связывающих веществ, примерно, от 0,1 до 2 мас.в расчете на всю композицию. Из предлагаемых композиций можно приготавливать лекарственные препараты известными методами с обеспечением унифицированных доз заявляемого соединения для перорального приема, например 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг и т.д. в виде капсул, таблеток, пилюль и тому подобное. Таблетки, капсулы и пилюли при желании можно покрывать пленкой растворимого в кишечнике вещества для защиты лекарственного вещества от его преждевременного разложения под действием желудочного сока до всасывания кишечником. Такие вещества хорошо известны и к ним относятся оксопропилметилмалиалозы фталат, ацетилцеллюлозы фталат, поливинилацетат фталат, метилцеллюлозы фталат, сополимерозованная метакриловая кислота или сложные метиловые эфиры метакриловой кислоты. Указанные покрытия наносят на капсулу, пилюлю или таблетку, причем ее масса увеличивается примерно на 5-12, предпочтительно на 8-10 мас. . Фармацевтическую композицию изготавливают в виде таблетки, при желании покрывают энтеросолюбильным покрытием для защиты ее от влаги, а также от горького вкуса лекарственного вещества, появляющегося под воздействием света. Энтеросолюбильное покрытие может содержать вещества, обеспечивающие ее непрозрачность, а также красители либо традиционное покрытие на основе непрозрачной пленки можно наносить на ядро таблетки после того, как уже нанесено энтеросолюбильное вещество. К пригодным пленкообразующим материалам при приготовлении лекарственных препаратов с пленочным покрытием относятся, например, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт,4 4182 1 гидрофильные полимеры, например гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропил метилцеллюлоза или тому подобное, из которых предпочтительно использование гидроксипропилметилцеллюлозы. Гидрофобные пленкообразователи, которые наносят при использовании носителя на основе органического растворителя, включают этилцеллюлозу, ацетил целлюлозу, сополимеры поливинилового спирта и малеинового ангидрида и т.д. Пленочное покрытие увеличивает массу пилюли или лекарственной основы таблетки примерно от 1 до 10 мас.и предпочтительно на 2-6 мас. . К другим общеизвестным компонентам лекарственного средства с использованием энтеросолюбильного или пленочного покрытия относятся смягчители (пластификаторы), например полиэтиленгликоль (полиэтиленгликоль 6000), триэтилнитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, которые используют в традиционных количествах, а также и вышеуказанные вещества, обеспечивающие непрозрачность лекарственного препарата, например двуокись титана, и красители окись железа, алюминиевые красители и т.д. Энтеросолюбильные или пленочные покрытия наносят общеизвестными методами в специальном чане или аппарате с псевдоожиженным слоем при использовании воды и/или традиционных органических растворителей, например метанола, этанола, изопропанола, кетонов (ацетона, этилметилкетона), хлорзамещенных углеводородов (метиленхлорида, дихлорэтана) и т.д. Предлагаемая композиция содержит в мас.в расчете на весь состав композиции от 0,1 до 60 мас.(обычно от 0,5 до 40 мас. ) активного соединения, например флувастатина, от 0,1 до 60 мас.щелочной среды, например солей карбоновых кислот, и от 1 до 65 мас.наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы. В качестве примера состав предлагаемой фармацевтической композиции содержит мас.в расчете на всю композицию от 0,5 до 60 мас.соединения в качестве ингибитора гидроксиметилглутарил-СоА редуктазы, например флувастатина от 10 до 55 мас.щелочной среды, например карбонатных солей и от 10 до 65 мас.наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы. В качестве другого примера состав содержит в мас.в расчете на всю фармацевтическую композицию от 0,5 до 60 мас.соединения в качестве лекарственного вещества, например флувастатина, от 5 до 40 мас.карбоната кальция, от 0,5 до 20 мас.бикарбоната натрия, от 10 до 65 мас.наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы. В качестве примера в состав для капсулы входят в мас.в расчете на всю фармацевтическую композицию от 0,5 до 60 мас.(обычно от 0,5 до 40 мас. ) лекарственного вещества, например флувастатина от 15 до 40 мас.карбоната кальция от 0,5 до 10 мас.бикарбоната кальция и от 20 до 35 мас.микрокристаллической целлюлозы и возможно дополнительный наполнитель, например предварительно оклейстеризованный крахмал в количестве от 15 до 30 мас . В качестве примера в состав таблетки в мас.от всей композиции входит от 0,5 до 60 мас.лекарственного вещества, например флувастатина от 5 до 20 мас.карбоната кальция от 5 до 20 мас.бикарбоната натрия и от 50 до 65 мас.микрокристаллической целлюлозы. Выявленные стабилизированные композиции можно получить различными способами, общеизвестными в данной области. Лекарственное вещество и щелочную среду смешивают сухим способом до получения гомогенной смеси, затем вводят наполнитель или другие добавки с последующим их уплотнением. Однако для получения очень устойчивых составов предпочтительно использовать способ их приготовления, основанный на использовании водной среды или другого растворителя. Лекарственное вещество и щелочное вещество перемешиваются в присутствии незначительных количеств воды. В другом варианте осуществления указанного способа лекарственное и щелочное вещество поронкуют в присутствии воды и полученные частицы после этого сушат. Наполнитель и остальные добавки, которые не использовались для включения во внешнюю фазу (непрерывную) указанных частиц затем смешивают с высушенными частицами с получением в результате композиции, пригодной для микрокапсулирования, таблетирования или тому подобное. В следующем варианте осуществления способа, основанного на растворителе с возможностью последующей сушки в псевдоожиженном слое, лекарственное вещество и щелочной носитель гранулируют в мокром состоянии известными способами, то есть смешивают во влажном состоянии вместе с некоторым количеством наполнителя. Полученные таким образом гранулы после просушки смешивают с любым оставшимся наполнителем и другими добавками, например связующим, замасливателем, после чего из них можно получить таблетки, капсулы или другие лекарственные формы. Для обеспечения длительного срока годности предлагаемых композиций важно, чтобы частицы, полученные порошкованием или мокрым гранулированием либо другим методом на водной основе, были практически полностью высушены до состояния, чтобы потери массы от сушки не превышали 3 , предпочтительно не более 2 . 4182 1 Процесс сушки обычно осуществляют в лотковой сушилке или лучше всего сушкой в псевдоожиженном слое. Сушку обычно проводят при температуре на входе около 50 С и относительной влажности менее 50 . При получении предлагаемых фармацевтических композиций лекарственное вещество и остальные компоненты лекарственного препарата (кроме замасливателя) пропускают через сито размером 50-40 меш до измельчения в порошок или мокрого гранулирования, при этом обычно вначале просеивают лекарственное вещество, которое затем смешивают с просеянными наполнителями. После этого высушенные частица или гранулы также пропускают через сито размером 18-20 меш для обеспечения надлежащего смешивания с адъювантом. Композиции, предназначенные для таблетирования, обычно просеивают через сито с меньшим количеством отверстий, например 24 меш, до смешивания их со смазывающими веществами, а затем подвергают прессованию, причем для операции просеивания необходимо проведение дополнительной сушки, в результате которой мокрые частицы или гранулы, полученные методом порошкования или гранулирования, сушат до потери массы порядка 6-8 , после чего их пропускают через сито размером 12-14 меш, а затем опять сушат до потери массы на 2-3 . В альтернативном варианте вышеуказанных методов порошкования и мокрого гранулирования лекарственное вещество и щелочной стабилизатор можно подвергнуть совместной лиофилизации, то есть сушке сублимацией из водного раствора, преимущественно в виде операции, осуществляемойв процессе получения лекарственного препарата. Лиофилизацию осуществляют традиционными методами и оборудованием, первоначально снижая температуру раствора от комнатной температуры до температуры ниже точки замерзания, обычно до температуры около - 45 С в условиях высокого вакуума при давлении 3 мм ртутного столба или ниже, после чего,повышая температуру до комнатной или выше комнатной, приводя тем самым к упариванию водного растворителя. Извлеченные частицы практически не содержат растворителя и оптимально представляют собой гомогенную смесь из лекарственного вещества и стабилизатора. Полученные частицы затем смешивают с другими адъювантами, например наполнителем, связующим,замасливателем и т.д. Предлагаемые композиции, полученные любым из вышеуказанных методов, можно формовать в любую лекарственную форму при использовании общеизвестных в данной области способов, например таблетированием, включением в желатиновую капсулу, гранулированием, прессованием и т.д. Энтеросолюбильной или пленочное покрытие таблетки на основе микрокристаллической целлюлозы при использовании основного пленкообразующего состава осуществляют при подповерхностной температуре от 30 до 50 С, температуре на выходе 50-80 С и относительной влажности менее 50 . Для обеспечения оптимальной устойчивости лекарственного препарата важно лекарственную форму с энтеросолюбильным и/или пленочным покрытием высушивать до влагосодержания не более 4 , предпочтительно, не более 3 . Полученные таблетированные или капсульные лекарственные формы должны быть защищены во время хранения от окисления, индуцированного действия тепла или света, а также проникновения влаги. Капсулы и таблетки, полученные из предлагаемых фармацевтических композиций, обладают превосходной устойчивостью при хранении. Эти лекарственные формы пригодны для целевого использования. Покрытые пленкой таблетки или капсулы имеют время высвобождения примерно от 10 до 30 мин. Таблетки или капсулы с энтеросолюбильной оболочкой имеют время высвобождения обычно от 30 мин до 6 часов. Кроме фармацевтических композиций, содержащих флувастатин натрий, настоящее изобретение охватывает такие составы, в которые входят другие соединения формулыв качестве ингибиторов - редуктазы. К соединениям, пригодным для использования в качестве активных компонентов в предлагаемых композициях, относятся соединения, гдевыбраны из группы пирролила, имидазолила, индолизинила, пирролпиридина, иразолпиридина, хинолила, фенилсилилфенила, нафтила, циклогексила, фенилтиелила, фенилфурила и пиридазинила и их производных. Среди указанных соединений формулыпредпочтительны соединения,гдевыбран из группы индолила, пиримидинила и инденила и их производных, а Х означает (Е)-СНСН-. К конкретным примерам соединений, раскрываемых в известных публикациях, которые являются производными - редуктазы, пригодными для использования в качестве активного компонента в предлагаемой фармацевтической композиции относятся нижеследующие натриевые соли или другие фармацевтически приемлемые соли 3, 5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-6-(-метилэтил)-2-диметиламинопириндин-5-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 4182 1 эритро(Е)-7-/3-(4-фторфенил)-спиро/циклопентан-,-Н/инден/-2-ил/-3,5-дигодрокси-8-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/3-(4-фторфенил)(-метилэтил)индолизин-2-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/3-(4-фторфенил)(-метилэтил)-Н-пирроло-/2,2-(-пиридин-2-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2-(4-метилэтил)-хинолин-3-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/-(4-фторфенил)-3-(-метилэтил)-4-оксо-1,4-дигодрохинолин-2-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3,5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-6-(-метилэтил)-3-метилпирозоло(3,4-)пиридин-5-ил-3,5-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/3 (-метилэтил)-3,6-дифенилпиридазин-4-ил/3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3,5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-6-(-метилэтил)-2-фенил-пиримидин-5-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2-(4-метилэтил)оксо-1,2 дигидрохинолин-3-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2-(-метилэтил)-хинолин-3-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/-(4-фторфенил)-3-(4-метилэтил)-пирроло-(2,1-а)изохинолин-2-ил)-3,5-дигидрокси-6 гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/4-циклопропил-6-(4-фторфенил)-2-(4-метоксифенил)пиримидин-3-ил)-3,5 дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2,6-диметилпиримидин-5-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-6-метил-2-фенил/-пиримидин-5-ил/3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/3,5-диметилфенил)-6-метил-2-фенилпиримидин-5-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/3,4-био(4-фторфенил)-6-(4-метилэтил)-пиридазин-5-ил)-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/-(4-фторфенил)-3-(-метилэтил)-5-фенилпиррон-2-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-9,3-био(4-фторметил)-3,5-дигодрокси-8-(-метилтетразод-5-ил)-6,8-монадиеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-3,5-дигидрокси-2,6-дифенил-6,8-монадиеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/4-(2-фторметил)-1,2-био(2-метилэтил)-3-фенил-пиррол-2-ил/-3,5-дигидрокси-6 гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/4,5-био(4-фторфенил)-2-(-метилэтил)имидазол-1-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль 3, 5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2,6-био(-метилэтил)-5-метоксиметилпиридин-3-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-/4-(4-фторфенил)-2-(-метилэтил)-6-фенилпиридин-3-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-/2-(4-фторфенил)-4,4,6,6-тетраметилцикло-гексан-1-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль эритро(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2-циклопропилхинолин-3-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль и эритро(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-2-(-метилэтил)-хинолин-3-ил/-3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты натриевая соль. Соединения формулыявляется ингибиторами - редуктазы, то есть ингибиторами биосинтеза холестерина, и, следовательно, они пригодны для лечения гиперлипопротеинемии и атеросклероза. Приводимые ниже примеры предназначены для иллюстрации различных вариантов осуществления настоящего изобретения и не ограничивают его объем. Пример 1. 20 мг капсулу, размер 3 для перорального приема, содержащую флувастатин, получают на основе следующей рецептуры. 4182 1 Таблица 1 Компоненты Флувастатин Карбонат кальция,Бикарбонат натрия,Микрокристаллическая целлюлоза,Прожелатинизированный крахмал,Очищенная вода,Адъюванты микрокристаллическая целлюлоза прожелатизированный крахмал тальк стеарат магния Удалены при обработке. а) Флувастатин, 2 мг бикарбоната натрия, 62,34 карбоната кальция, 23,35 мг микрокристаллической целлюлозы и 20,95 оклейстеренного крахмала перемешивают в течение 5 мин, и полученную смесь просеивают через сито 40 меш и перемешивают еще 3 мин. б) К полученной смеси прибавляют воду при непрерывном перемешивании в течение 4 мин с последующим формованием микрогранул методом мокрого гранулирования. в) Мокрые микрогранулы сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 90 С до потери общей массы от сушки, равной 1,59 . г) Просушенные гранулы пропускают через сито размером 20 меш, после чего смешивают с адъювантами на основе микрокристаллической целлюлозы и прожелатинизированным крахмалом в течение 10 мин. Тальк и стеарат магния (каждый предварительно просеянный через сито 60 меш) прибавляют к полученной смеси с перемешиванием в течение примерно 5 мин. Полученная композиция имеет показатели потери массы от сушки, равной 2,65 . Дисперсия указанной композиции в 16-18 мл воды имеет рН 10. д) Непрозрачную капсулу голубого цвета заполняют предлагаемой композицией и полируют ручным способом солью. Полученная капсула соответствует спецификации 75 растворения ее в организме за 30 мин при использовании теста на смешиваемость фирмы . Лекарственный препарат, как установлено, обладает устойчивостью к разложению спустя 18 месяцев при его хранении при 30 С в защищенных от света и от проникновения влаги условиях. Пример 2. То же, что и в примере 1. Получают 40 мг гранулы двойного размера 3 при использовании в двухкратном количестве ингредиентов, приведенных в таблице 1. Пример 3. То же, что и в примере 1. Получают 10 мг капсулы размером 3, содержащие флувастатин, причем дополнительно используют 10 мг микрокристаллической целлюлозы. Пример 4. 20 мг таблетку флувастатина для перорального приема получают на основе следующей рецептуры Компоненты Флувастатин Карбонат кальция,Бикарбонат натрия,Микрокристаллическая целлюлоза,Проскариелоза-натрий,Полифенилпирролидон,Стеарат магния,Очищенная вода,Удалены при обработке. а) Флувастатин, карбонат кальция, бикарбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и кроскармолозунатрия просеивают через сито 40 меш, а затем соединяют и перемешивают в течение 3 мин, после чего полученную смесь просеивают через сито 40 меш, и перемешивают еще раз в течение 2 мин. б) К полученной смеси прибавляют воду при одновременном перемешивании в течение примерно 5 мин с получением мокрого гранулята. в) Полученный гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при входной температуре 50 С до просушивания гранул с массы на 6-8 . Гранулы затем пропускают через сито 14 меш и опять сушат до потери массы при сушке не более 2,5 . Просушенные гранулы после этого пропускают через сито 24 меш и перемешивают в течение 3 мин. г) Стеарат магния, просеянный через сито размером 60 меш, перемешивают вместе с полученной смесью в течение 5 мин. Полученная в результате композиция имеет показатель потерь массы при сушке не более 2 . Дисперсия полученной композиции в 10-100 мл воды имеет рН 10. д) Из полученной композиции светло-желтого цвета формуют таблетки при использовании пресса 8 мм,получая таблетки массой 200 мг. е) Пленочное покрытие на основе оксипропилметилцеллюлозы, -1-6347-0 фирмы. (10 водную суспензию) наносят на основу таблетки в псевдоожиженном слое при температуре на входе в интервале от 70 до 75 С с увеличением массы таблетки на 5-6 . Полученная в результате таблетка соответствует спецификации 75 степени растворения за 30 мин. Как установлено, полученный лекарственный препарат обладает 50 устойчивостью при хранении в течение 18 месяцев при температуре 30 С в условиях без доступа света и влаги. Пример 5. То же, что и в примере 4. Получают 40 мг таблетки флувастатина, но компоненты основы таблетки берут в двухкратном количестве. Пример 6. То же, что и в примере 4. Получают 10 мг таблетки флувастатина, но компоненты основы таблетки берут в половинном количестве. Пример 7. Основу таблетки для капсулы флувастатина, полученную по любой методике в вышеуказанных примерах,покрывают в псевдоожиженном слое при температуре этого слоя от 30 до 50 С, температуре на входе в аппарат от 50 до 80 С и относительной влажности менее 50 , используя рецептуру для энтеросолюбильного покрытия на основе(фирмы), или в альтернативном варианте оксипропилметилцеллюлозы фталата, что увеличивает массу таблетки примерно на 5-12 . Пример 8. По любой из методик вышеуказанных примеров получают композицию настоящего изобретения на основе 3,5-(Е)-7-/4-(4-фторфенил)-6-(-метилэтил)-2-диметиламинопиримидин-5-ил/-3,5-дигидроксигептеновой кислоты в виде натриевой соли в качестве активного компонента. Пример 9. По любой из методик, описанных в вышеуказанных примерах, получают композицию настоящего изобретения, содержащую в качестве активного компонента эритро(Е)-7-/3-фторфенил-спиро/циклопентан,-Н-инден/-2-ил/-3,5-дигидрокси-2-гептеновую кислоту в виде натриевой соли. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/19, A61P 3/00, A61K 31/33

Метки: композиция, фармацевтическая

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/9-4182-farmacevticheskaya-kompoziciya.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Фармацевтическая композиция</a>

Похожие патенты