Способ получения бета-фенилизосерина и его производных

Номер патента: 3757

Опубликовано: 30.12.2000

Авторы: Жан-Доминик Бурзат, Ален КОММЕРСОН

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

07 229/34, 07 205/08 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(57) 1. Способ получения -фенилизосерина и его производных общей формулы гдепредставляет собой фенил,- атом водорода или 1-4-алкил, исходя из -замещенного фенилизосерина, отличающийся тем, что в качестве -замещенного -фенилизосерина используют соединение общей формулы гдеиимеют указанные значения, а- фенил, которое подвергают гидрогенолизу. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гидрогенолиз осуществляют водородом в присутствии катализатора. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют палладий, нанесенный на уголь. 4. Способ по любому из пп. 2, 3, отличающийся тем, что гидрогенолиз осуществляют под давлением водорода 1-50 бар. 5. Способ по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что гидрогенолиз осуществляют в органическом растворителе. 6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют уксусную кислоту, смешанную в случае необходимости с алифатическим спиртом, содержащим 1-4 атома углерода. 7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют соединение общей формулы , полученное путем взаимодействия имина общей формулы гдеиимеют указанные в п. 1 значения, галогенидом кислоты общей формулы где 1 - алкил, а- бром или хлор,в присутствии органического основания, выбранного из третичных алифатических аминов и пиридина, с получением соединения общей формулы гдеиимеют указанные в п. 1 значения, а 1 -алкил,которое омыляют с помощью неорганического основания, полученные диастереомеры разделяют с получением соединения общей формулы гдеиимеют указанные в п. 1 значения,которое подвергают гидролизу или алкоголизу с помощью спирта в кислой среде. Настоящее изобретение относится к новому способу получения -фенилизосерина и его производных общей формулы 3757 1 которые, в частности, используются для приготовления производных таксана, проявляющие превосходную противоопухолевую и противолейкемическую активность. В общей формулепредставляет собой фенил,- атом водорода или -С 1-С 4-алкил, исходя из замещенного -фенилизосерина. Преимущественнопредставляет собой фенильный остаток или - или -нафтильный остаток, заменяемый при необходимости одним или несколькими атомами или остатками, выбранными среди атомов галогена (фтора, хлора, брома, йода) и остатков алкилов, арилов, аралкилов, алкоксилов, алкилтио, арилокси,арилтио, гидрокси, гидроксиалкилов, меркапто, формила, амида, ароиламино, алкоксикарбониламино, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонила, карбамила, диалкилкарбамила, циано, нитро и трифторметила, разумеется, что алкильные остатки и алкильные части других радикалов содержат от 1 до 4 атомов углерода и что арильные остатки являются фенильными или - или -нафтильными остатками.представляет собой фенильный остаток, заменяемый при необходимости одним или несколькими атомами или остатками, идентичными или различными, выбранными из числа атомов галогена и остатков алкилов, алкоксилов, амино, алкиламино, диалкиламино, амидо, алкоксикарбониламино и трифторметила.может также представлять собой фенильный остаток, заменяемый при необходимости атомом хлора или фтора или алкильным (метильным), алкоксильным (метокси), диалкиламино (диметиламино) или амидным (ацетиламино) остатком. Согласно настоящему изобретению, продукты общей формулыполучают гидрогенолизом продукта общей формулы в которойиопределяются, как прежде, а -фенил, который подвергают гидрогенолизу. Обычно гидрогенолиз осуществляют с помощью водорода в присутствии катализатора. В частности, в качестве катализатора используют палладий на углероде, содержащий от 1 до 10 вес.палладия. Гидрогенолиз осуществляют в органическом растворителе или в смеси органических растворителей. Предпочтительно, в частности, производить его в уксусной кислоте, в случае необходимости соединенной с алифатическим спиртом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода. Особый интерес представляет смесь уксусной кислоты и метанола. В соответствии с предпочтительной формой выполнения способа гидрогенолиз осуществляют при давлении водорода в 1-50 бар. Процесс обычно осуществляют при температуре 20-80 С, предпочтительно 50-70 С. Водород, необходимый для гидрогенолиза, также может поставляться соединением, которое освобождается от водорода химической реакцией или термическим разложением, например муравьинокислым аммонием. Соединение общей формулыможет быть получено гидролизом или алкоголизом продукта общей формулы в которойиопределяются, как прежде. Желательно осуществлять алкоголиз с помощью спирта общей формулы -ОН, в которойопределяется, как прежде, при работе в кислой среде. Предпочтительно осуществлять алкоголиз с помощью метанола в присутствии сильной минеральной кислоты такой, как соляная кислота. Предпочтительно осуществлять алкоголиз при температуре, близкой к температуре рефлюкса (отлива) реакционной смеси. Продукт общей формулы (Ш) может быть получен путем омыления сложного эфира общей формулы в которойиопределяются, как прежде,1 представляет собой алкильный, фенилалкильный или фенильный остаток, получаемый после разделения диастереоизомера 3, 4 общей формулыдругих диастереоизомеров. Обычно омыление осуществляют с помощью минерального или органического основания такого, как гидрат окиси аммония, гидрат окиси лития, сода или поташ в подходящем растворителе. В качестве растворителя используют преимущественно водно-органическую среду такую, как смесь метанол-вода или тетрагидрофуран-вода. Реакцию осуществляют при температуре, заключенной между -10 и 20 С. Разделение диастереоизомера (3, 4) может быть осуществлено селективной кристаллизацией в подходящем органическом растворителе таком, как этилацетат, в случае необходимости в присутствии алифатического углеводорода такого, как гексан или хроматографией на кремнеземе. Продукт общей формулыможет быть получен циклоприсадкой имина общей формулы в которойиопределяются, как раньше, на галоидное соединение кислоты общей формулы в которой 1 определяется, как раньше, а Х представляет собой атом галогена такой, как атом брома или хлора. Обычно реакцию осуществляют при температуре от 0 до 50 С, предпочтительно ближе к 20 С в присутствии основания, выбранного из третичных алифатических аминов (триэтиламин), или пиридина в органическом растворителе, выбранного среди алифатических углеводородов, в случае необходимости галогенов таких, как метиленхлорид или хлороформ. Продукт общей формулыможет быть получен в условиях, описанных М.и др., .. ., 25(1), 181-184. Продукт общей формулы , в которойпредставляет собой атом водорода, может быть получен также омылением продукта общей формулы , в которойпредставляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заменяемый при необходимости фенильным остатком, или фенильный остаток. Обычно омыление осуществляют с помощью минерального основания такого, как гидрат окиси щелочного металла (гидрат окиси лития, сода), щелочной карбонат или бикарбонат (бикарбонат натрия, карбонат калия), в водно-спиртовой среде такой, как смесь метанол-вода, действующая при температуре 10-40 С,предпочтительно около 25 С. Кислоты общей формулы , в частности, используются для получения производных таксана общей формулы 3757 1 в которойопределяется, как прежде, 2 представляет собой атом водорода или ацетильный остаток, а 3 представляет собой фенильный остаток, заменяемый в случае необходимости одним или несколькими атомами или остатками, идентичными или различными, выбранными из числа атомов галогена и остатков алкилов, гидрокси, алкоксилов, алканила, алканилокси, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, карбамила или трифторметила, причем алкильные остатки и алкильные части других остатков содержат от 1 до 4 атомов углерода, или 3 представляет собой радикал 4-О-, где 4 представляет собой остаток алкила, прямой (прямолинейный) или разветвленный, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, алкилена, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, циклоалкилена, содержащий от 7 до 10 атомов углерода, эти остатки заменяются в случае необходимости одним или несколькими заменителями, выбранными из числа атомов галогена и остатков гидрокси, алкилокси, содержащих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламино, в каждой алкильной части которого содержится от 1 до 4 атомов углерода, пиперидино, морфолино, пиперазинила-1 (заменяемого в случае необходимости в -4 алкильным остатком, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или фенильным остатком, в котором алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода), циклоалкила, содержащего от 3 до 6 атомов углерода, алкилена,содержащего от 4 до 6 атомов углерода, фенила, циано, карбокси или алкилоксикарбонила, в котором алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода или остаток фенила, заменяемый в случае необходимости одним или несколькими атомами или остатками, выбранными из числа атомов галогена и алкильных остатков, содержащих от 1 до 4 атомов углерода,или алкилоксильных, содержащий от 1 до 4 атомов углерода или остаток гетероциклила, насыщенный или ненасыщенный азотом, содержащий 5 или 6 звеньев и заменяемый при необходимости одним или несколькими алкильными остатками, содержащими от 1 до 4 атомов углерода, которые проявляют превосходные противоопухолевые и противолейкемические свойства. Продукт общей формулы , в которойпредставляет собой фенильный остаток, 2 - ацетильный остаток, а 3 - фенильный остаток, известен под названием таксол, а продукт, в которомпредставляет собой фенильный остаток, 2 - атом водорода, а 3 - радикал терт.бутокси, известен под названием Таксотер. Производные таксана общей формулымогут быть получены действием, кислоты общей формулы,в которойи 3 определяются, как прежде, а 3 представляет собой защитную группу функции гидрокси такую, как радикал метоксиметил (этокси-1) этил, бензилоксиметил, (-триметилсилилэтокси)метил, тетрагидропиранил, трихлоро-2,2,2-этоксиметил или трихлоро-2,2,2-этоксикарбонил, при необходимости в форме ангидрида, на производной таксана общей формулы в которой 1 представляет собой защитную группу функции гидрокси такую, как радикал трихлоро-2,2,2 этоксикарбонил или триалкилсилил, диалкиларилсилил, алкилдиарилсилил или триарилсилил, в которой каждая алкильная часть содержит от 1 до 4 атомов углерода, а каждая арильная часть представляет собой преимущественно фенильный остаток, а 2 представляет собой ацетильный остаток или группу, защищающую функцию гидрокси такую, как радикал трихлоро-2,2,2-этоксикарбонил, для образования продукта общей формулы в которой , 3, 1, 2 и 3 определяются, как раньше, с последующей заменой групп 1, 2 и 3 атомами водорода. Обычно этерификацию осуществляют в присутствии конденсирующего агента такого, как карбодиимид,например, дициклогексилкарбодиимид или реактивный карбонат, например, пиридил-2-карбонат и активи 5 3757 1 рующего агента такого, как аминопиридин, например, диметиламино-4-пиридин или пирролидино-4 пиридин, действующего в органическом растворителе, таком, как ароматический углеводород (бензол, толуол, ксилол, этилбензол, изопропилбензол, хлорбензол), эфир (тетрагидрофуран), нитрил (ацетонитрил) или сложный эфир (этилацетат) при температуре, заключенной между 0 и 90 С. Замещение защитных групп 1, 2 и 3 атомами водорода достигается обычно обработкой цинком в присутствии уксусной кислоты при температуре в интервале от 30 до 60 С или с помощью минеральной или органической кислоты такой, как соляная кислота, или уксусной кислоты, растворенной в алифатическом спирте, содержащем от 1 до 3 атомов углерода, в присутствии цинка, когда одна из защитных групп представляет собой радикал трихлоро-2,2,2-этоксикарбонила, или обработкой в кислой среде, когда одна из защитных групп представляет собой радикал силила. Кислота общей формулыможет быть получена омылением сложного эфира общей формулы,в которой , 3 и 3 определяются, как раньше,представляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заменяемый при необходимости фенильным остатком, или фенильный остаток, с помощью минерального основания такого, как гидрат окиси щелочного металла (гидрат окиси лития, сода),карбонат или бикарбонат щелочного металла (бикарбонат натрия, карбонат калия) в водно-спиртовой среде такой, как смесь метанол-вода, действующей при температуре от 10 до 40 С, предпочтительно около 25 С. Продукт общей формулыможет быть получен в обычных условиях для приготовления эфиров и, в частности, в соответствии с процессами, описанными -/и др., . . ., 51, 46-50 (1986), исходя из продукта общей формулы,в которой , 3 иопределяются, как раньше. Продукт общей формулы (Х) может быть получен действием галоидного соединения бензоила, в котором фенильное кольцо может быть в случае необходимости заменено, или действием продукта общей формулы 4-О-, (Х) в которой 4 определяется, как раньше, а Х представляет собой атом галогена (фтора, хлора) или остаток -О 4 или -О-СО-4, в продукте общей формулы , в которойпредставляет собой алкильный остаток, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, заменяемый при необходимости фенильным остатком, или фенильный остаток. Обычно работают в органическом растворителе таком, как метиленхлорид, в присутствии минерального основания, например бикарбоната натрия. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение. Пример 1. К 0,91 г дисперсии 3 палладия в активированном порошкообразном углероде добавляют раствор 1,6 г гидрокси-2 фенил-1-этиламино-3 фенил-3 пропионата-(2, 3)метила в смеси 30 см 3 метанола и 10 см 3 уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при температуре 65 С в течение 4 ч при перемешивании и при давлении водорода 2600 кПа (26 бар) в автоклаве из нержавеющей стали объемом 250 см 3. Реакционную смесь затем охлаждают при температуре 20 С и фильтруют через оплавленное стекло, наполненное целитом. Оплавленное стекло промывают 3 раза 10 см 3 метанола и фильтраты объединяют, затем концентрируют для сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40 С. К осадку добавляют 40 см 3 дистиллированной воды и полученный раствор ощелачивают до рН около 7 добавлением 8 см 3 водного раствора 7,5 гидрата окиси натрия с последующей вытяжкой 4 раза по 60 см 3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают на сульфате магния, фильтруют. Затем концентрируют для сушки под пониженным давлением (2,7 кПа) при 40 С. Получают таким образом 0,74 г белых кристаллов, которые рекристаллизируют в 10 см 3 смеси окиси диизопропила и этилацетата (70-30 по объему) для получения 0,54 г амино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропионата-(2, 3) метила в форме белых кристаллов, плавящихся при температуре 101 С и имеющих следующие характеристики возможность вращения 20-19 (с 0,51 метанол) 3757 1 Гидрокси-2 фенил-1- этиламино-3 фенил-3 пропионат-(2, 3) метила может быть приготовлен следующим образом. Раствор 0,8 г гидрокси-3 фенил-4 фенил-1- этил-1 азетидинон-2-(3, 4) в смеси 30 см 3 метанола и 6 3 см водного раствора 6 соляной кислоты нагревают до рефлюкса (отлива) (65 С) в течение 20 ч, затем охлаждают при температуре около 20 С и концентрируют для сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40 С. К осадку добавляют 20 см 3 дистиллированной воды и ощелачивают до рН приблизительно 7 путем добавления водного раствора 7,5 гидрата окиси натрия с последующей вытяжкой 3 раза по 25 см 3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют для сушки под пониженным давлением (2,7 кПа) при 40 С. Таким образом получают 0,74 г гидрокси-2 фенил-1- этиламино-3 фенил-3 пропионата-(2, 3) метила в виде бледно-желтого масла, имеющего следующие характеристики) 3,84 (, 3 Н -СООСН 3) 4,2 (, 1,4 Гц -СНОН-) 4,35 (, 1,4 Гц, ) от 7,20 до 7,45 (, 5 -65). Гидрокси-3 фенил-4 фенил-1- этил-1 азетидон-2 (3, 4) может быть приготовлен следующим образом. К смеси 120 см 3 водного раствора 1 гидрата окиси калия и 90 см 3 тетрагидрофурана добавляют в течение 35 мин при перемешивании и температуре около 0 С раствор 3,3 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров ацетокси-3 фенил-4 фенил-1- этил-1-азетидинон-2 в форме А и форме В в 120 см 3 тетрагидрофурана. По окончании добавления реакционную среду перемешивают при температуре около 0 С в течение 1 ч, затем добавляют 120 см 3 насыщенного водного раствора гидрогенокарбоната натрия и 100 см 3 дистиллированной воды. Водную фазу отделяют сцеживанием и реэкстрагируют трижды по 100 см 3 этилацетата. Органические фазы объединяют, высушивают на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют для сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученные таким образом 2,8 г белых кристаллов рекристаллизуют в 35 см 3 смеси этилацетата и гексана (80-20 по объему) для получения 1,92 г гидрокси-3 фенил-4 фенил-1- этил- 1-азетидинона-2-(3, 4) в виде белых кристаллов, плавящихся при температуре 162 С и имеющих следующие характеристики спектр(200 МГц СС 3)1,41 (, 3,7 Гц -СНСН 3) 2,36 (, 1,8,5 Гц -ОН) 4,58 (, 1,4,5 Гц -СН 65) 4,90 (, 1,8,5 Гц и 4,5 Гц -СНОН-) 5,06 (, 1,7 Гц -СНСН 3-) от 7,20 до 7,50 (, 5 Н 65). Смесь в форме А и форме В ацетокси-3 фенил-4 фенил-1- этил-1-азетидинона-2 может быть приготовлена следующим образом. К раствору 14,63 г -бензилиден-(фенил-1 этиламина)- в 100 см 3 хлороформа добавляют при перемешивании и при температуре, близкой к 20 С 5,17 см 3 триэтиламина, затем охлаждают реакционную смесь до температуры, близкой к -20 С, и добавляют капельным вливанием в течение 75 мин, поддерживая эту температуру, 5,17 см 3 ацетилхлорида ацетокси-2. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при температуре, близкой к 20 С, затем добавляют 300 см 3 водного раствора 2,7 соляной кислоты. Органическую фазу отделяют сцеживанием, промывают дважды 300 см 3 дистиллированной воды, затем 300 см 3 насыщенного водного раствора гидрогенокарбоната натрия, высушивают на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют для сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40 С. Полученные таким образом 16,5 г коричневого масла очищают хроматографией на 800 г кремнезема (0,04-0,063 мм), заключенного в колонне диаметром 6,8 см элюант циклогексан-этилацетат (70-30 по объему), собирая из фракций 22 см 3. Фракции объединяют от 100 до 153 и концентрируют для сушки при пониженном давлении (0,27 кПа) при 40 С. Таким образом, получают 10,65 г смеси в молярном отношении 75/25 двух диастереоизомеров ацетокси-3-фенил-4 фенил-1- этил- 1-азетидинона-2 в виде желтого масла.-бензилиден-(фенил-1 этиламин)- может быть приготовлен в соответствии со способом, описанным М.и др., . . ., 1977, 25(1), 181-184. Пример 2. К раствору 0,53 г амино-3 гидрокси-2 фенил-3 пропината. (2, 3) метила в 8 см 3 дихлорметана, сохраняемого в атмосфере аргону добавляют 0,25 г гидрогенокарбоната натрия, затем капельным вливанием при температуре, близкой к 20 С, раствор 0,73 г дикарбоната ди.терт-бутила в 2 см 3 дихлорметана. Полученный раствор перемешивают в течение 72 ч при температуре, близкой к 20 С, затем добавляют 20 см 3 дистилли 7 3757 1 рованной воды. Водную фазу отделяют сцеживанием, затем реэкстрагируют 2 раза по 10 см 3 дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают на сульфате магния, фильтруют, затем концентрируют для сушки при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре 40 С. Таким образом, получают после кристаллизации окиси диизопропила 0,45 г терт-бутоксикарбониламино 3 гидрокси-2 фенил-3 пропионата-(2, 3) метила в виде белых кристаллов, плавящихся при 135 С, физические характеристики которых идентичны характеристикам, описанным в ЕР 0414610 возможность вращения 20-2,6 (с 1 метанол)-7,4 (с 1,03 хлороформ) спектр(200 МГц 3)1,42 (, 9 -(3)3) 3,16 (, 1,5 Гц -ОН) 3,87(, 3 -3) 4,48(, 1 ) 5,22 ( широкое, 1,10,5 Гц -СННСООС(СН 3)3 5,39 (, 1,10,5 Гц -НСООС(СН 3)3 от 7,20 до 7,45 (, 5 -65). Полученный таким образом продукт может быть преобразован в таксотер в условиях, описанных в ЕР 0336841. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: C07D 205/08, C07C 227/18, C07C 229/34

Метки: производных, способ, бета-фенилизосерина, получения

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/8-3757-sposob-polucheniya-beta-fenilizoserina-i-ego-proizvodnyh.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения бета-фенилизосерина и его производных</a>

Похожие патенты