Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата или его L-изомера, или его солей

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

Цель изобретения выявление в ряду Мтфенипнзопропилалкнламинов новых соединений, обладающиж более высокой антидепрессантной активностью в сочетании с избирательным ингибирующим МА 0 В эффект действием.П р и м е р 1. В запаянной трубке цтеченис 5 ч нагревают 1,72 г 1(афторфени)2 чхлорпропана и 1,4 г Ы 525 ного метиламина приодятвозэаимодействие в герметичиой трубке ь тет чение 5 ч при 70 д 80 аС. Смеси оилаж дают, подщелачиают и-экстрагируют. бензолом. соединенную органическую 7 фазу.высушивают, фальтруьтдддыьад ривают Остаток перегонлюг Ъ ркуумед 4,6 г полученноготакймрбраэомтэтиламииа (т.киш.,87 т 9 ОС,1 рмм рт.ст. па 1,д 920) растворнют,в 48.мл ацетона, куда добавлено, , . 25,28 г(0,19 моль) карбоната капая,затем добавляют покаппям лриларе меюиванииЪ,0 г (0,03 д моль) дрстил лированного пропаргилброммда.Реак. ционную смесь перемешивают в течене З 5 ч при 55 с, затем охлаждают Н фильтруют, промывают ацетоНоми фильтрат выпаришаюта 0 ТТОк перегонят в вакУУмеьч л . Таким образомполучают 315Ы-метил-Пмлропинил 42 ч(дфторфенил) 1 метилЦ-этиламина.-Ткнл.120 ч1(дфторфенил)2 пропилптолуол-д. сульфоната и 8,26 г Ыпроларгилами на приводят во взаиодействие в герметичной трубке в течение 5 ч при 1 ОСД Смесь растворяют в бензоле, затем экстрагируют водным раствором соляной кислоты. Водный.слой поддел3 мм рт.сть п 1,5 О 72) растворя ют в 16 мл ацетона, куда добавлено 2,65 г метилиодида. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч, затем фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в 1 О 2 ном растворе соляной кислоты, осветляют и фильтруют.Фильтрат подщелачнвают и экстрагируют тоЛУ 0 Л 0 мд После сушки толуоловый раствор подкисляют этанопьным раствором соляной кислоты, Выпавший в осадокпродукт отфильтровьшают и высушива ют. Таким образом получают 2,1 г(1)Н-метил 2(4-фторфенил)-1 ме тилэтиламина, полученного по способу, описанному в приере 2, прио дят во взаимодействие с 7,5 гщуюся соль отфильтровыъают и промычл1 О.г (00 3 моль)иэ 13,9 гполученного таким образом дигидратаюарбона такзлия, после чего приливают по- каплям при перемешииани Б 0 нй толуоловыйраствор 5,96 г лропаргилч бромида. РеаКционнуюсмесъ перемешиваютв.течение 73 ч, затем фильтруют и выпаривают. Остаток растворяют в толуоле И экстрагируют 10-нымра створом соляной кислоты. Водныйь экстракт подщеланивают и экстрагируют толуоцом. После сушжи толуоловый раствор подкисллют до рн 3312 ным этанольнм растворомсоляиой кисло ты. Продукт отфильтровывают,промыиаТаким образом получают 2,0 г хлорнстоводородного (1)-ЫметилЫпро пинии-(д-фторфенил)метил этиламина. Т.пп. 168170 С,сЮ 1 О 89 -(вода, с 2,5).сульфоната приводят во взаимодействие с 7 г (0 моль) Ш-метилпропиннламнна.н герметичной трубке в течение 5 ч при 708 ОС. После охлажде ния реакционную смесь растворяют в 5 3 Оном этанольном растворе соляной кислоты и выпаривают. Остаток многократно КРНСТВЛЛНЗУЮТ НЗ ЭТЗНОПЫ.него таким образом хлористоводород ного Пметнп-П-пропинил 2 т(д-памн нофенил)1 метилэтнламнна (т.пл. 16 д 167 С) растворяют в смеси 10 мл воды-и 3 мл концентрированной соляной кислоты, после чего добавляютд,7 г цинковой пыли. Реакционную смесьперемешивают в течение 2 ч при 75 С Затем раствор подщелачивают н экстрагируют бензолом. Органический слой высушивают и фипьтруют,затем вьг паривают. Таким образом получают 5 гр неочищенного -Н-метилЫпронннил 2 т(4-аминофенил)-1 метип-этиламина,которьй диазотируют в среде фторбор ной кислоты. Полученный таким обрат зом дназонийфторборат разлагают хлоридом меди (1) при 80 С. Получают ЫметнлЫ-пропинил-2(4-фторфенил) метилэтиламин. Смесь подщелачива ют и экстрагируют бензолом. Органический слой.высушивают фильтруют и-вы 20паривают. Остаток дистиллируют в ва куъпче. Таким образом получают 1,7 гметил-Ыэтиламина растворяют в 45 мш толуопа К полученному раствору дод бавляют 0,078 г бензиптризтиламмоннй-д хлорида и параллельно добавляют 45 паргила и при перемешивании в течении 5 мин прикалывают раствор 2,17 г. 50 смеси повышается от 23 до-2 ЬС.Реакцнонную смесь перемешивают при 25 28 С в течение 20 ч, послечего происходит разделение фаз, и толуольньй слой сушат над безводным сульфатомнатрия и выарншаютт Остаток пед 55 регонлют при 8 О 82 С, 0,1 мм ртутного столба. В результате получают 5,05 г -Ы-метил-Ы 5 д 9477Гидрохлорид этого велества имеет а- . Т.Пщ 32-1 З 37 С изэнода и Эфира) исленоа Н 7 09 Ы 5,79 с 1 14,66 т 75 НайдеНо С 65,00 Н 6,97 Ы 5,95 С 1 14,90 Р 8,01.ЗЮТ Г р моль пеЕрегнанного бромистого 1 ропаргила.ТемПЗЗТУРУ смеси повыают от 22 до 25 Со Реакционную смесь в течение 35 Ч нагревают ПРИ 55 С И перемешиЩагзно Затем Р 8 КЦИ 0 ННую смесь выдери ют в течение ночи фильтруют ТРНШДЫ промывают 25 мл порциями цетона н ацетоновый фильтрат вынаривд ют. Остаток перегоняют при давлении 2 ММ рТ.ст. В результате получают 2,28 г -П-метил-Ппропннил 2(4. ФТ 0 Рф 9 НИЛ 31-метилэтиламнна.Выход ММ рТ.СТ. Л 5 п Исинтезированное при осуществледни предлагаемого способа соединение было испытано На фармакологическую активность тИспользованы следующие обозначе Нин Ахлоргидрат (1)-Ы-метилЫ1.1.1. Измерениев гомогенизате головного мозга и печени крысосво божденном от клеточного яДра.Субстг раты МАОВ 4 СРЕА- 0,2 мМспец активность О 5 щС 1/мл. МАОА . МС 5 НТ 50 мм, спец. активность 0,25 рдС 1/мл.розе. Он бьш центрифугирован в-тече 7 1549477 в1..2. Измеренные на митохондрии головного мозга крысы.Метод из головного мозга крыссамцов вида Су весом 200-250 г МйТ 0кондрии были получены следующим образом.После обезглавпивания гомогенизат ткани был получен в 0,25 М саха 5величины (М) соединения АМА 0 А 5 н 1 о 5,мАо-в 3 зрит 1.2. Ин виво испытания, оцененные. В ГОМОГНИЗЕТЕ ГОЛОВНОГО МОЗЕЗ И ПЕ цени крыс, освобожденном от клеточно го ядра. Метод крысы Были обработа 20ны подкожно различнми дозами веществ и спустя А ч после введения вещества органы были извлечены и МА 0-актив ность была определена так, как это раскрыто в 1.1.1. езультаты приедены в табл.2.После обработки, которая длилась в течение 21 дня (каждодневная доза 0,25 мг/кг, подкожно, соединение 1 А) МАО-В ингибирование составляло 92 942, выраженное в процентах от иоитроли, а МАОтА ингибирование составля по 0. .2, Ингибиторная.активиость поглощения тирамина на легочных артериях кроликов. рДля опытов были использованы кролики обоих полов и весом 2-4 кг.Кро. лижи были умерщлеиы ударомв шею и сердценемедлеино было изъято и поме- да ЩЕНО В ПРОДУВЕЕМЪЙ КНСЛОРОДОМ раствор Кребса. Состав раствора Кребса ммоль/л ЫаС 1 111 КС 1 4,7 СаС 1,2,52 М 5504 1,64 ЫаНСО 3 25 КН,Р 04-1,2 глюкоза 1. кровеносный сосуд был онищен от соединительной ткани и спираль ширишой 1,5 мм вырезалась из ткани. Полученный таким образом сегмент кровеносного сосуда был помещен в баню с органом, содержаЩУЮ раствор кребса, через которую пропускали газовую смесь, состоящую из 95 0, 5 С 01 и которую термостатировали при 37 С. Механическая активность была зарегистрирована на попУИЗ 0 МеТ рическом компенсографе, исполнзуя 1 г заранее установленного груза.Поглощение тирамина было ингиби д РОВННО на ВЬШЕУКЗВЗННОМ препаратесоединением В в зависимости от дозы 113 ц,5 х 1 ом4, Активности, стимулирующие ак- тивностъ внешнего фенэтиламина (РВА)д.1, Активность, стимулирующая мнгательную мембрану анестезироваНных кошек. 0Мигательная мембрана сжимается при введении внутриеино дозы,эави симой от РЕА. Кривые-активности сжатия от РЕА являются дозами, которые зависимо сдвигаются влево при внутривеииом введении соединения 1 А при дозе 0,1 или 0,25 МГ/КГ.Активность, вызываемая РЕА при дозе 50 мг/кг, усиливается соединением 1 А при дозах 0,50,25 мг/кгподкожно.в зависимости от дозы, 5, Испытания центральной нервнойсистемы, - - 5.1. Испытание модифицированного, вздрагивания ц Соединение 1 А не ингибирует реф лекса уклоненя у крыс при дозеСоединения 1 А при дозе 5 кг/кг не повышает метаболизма (обмена веществ) у крыс.5.3. Испытание активности на потребление пищи.Испытания были проведены послеКогда соединение 1 А вводилось подкожно при дозе 5 мг/кг, то главным образом одночасовое потребление пищи было значительно понижено, а когда были использованы более высокие дозы (1015 мг/кг, подкожно), пятичасовое потребление пищи было значительно понижено.Кататония, индуцируемая тетрабен авином при дозе З мг/кг, ингибируется в зависимости от дозы обоих соединений А И 1 Н. Ьвдд-1 А 2,6 мг/кг ЬВБО-1 В 2,9 мг/кг.6. Испытания сексуальной активности крыс-самцов.продолжающееся стимулирующее дейст- быте использованы в качестве антидепвие. Возбуждающая похоть активность рессанта путем противодействия свя от одной единичной дозы 0,1 мг/кг и ванному с возрастом ослаблению функ 70,25 мг/кг соответственно значитель- цнн чернополосатого допомннзргическоно увеличивает количество эокуляций го нейрона, улучшить качествожизнн за 24 ч и 2-3 и 4 недели соответст- старых людей. т,венно после введения соединения ЗА относительно контроля. Формула изобретения 7. Токсичность. Ю 5 Испытания был-ли проведенына сам- Способ получения 1 Ч 2(4 фторфецах крыс-альбиносов вида СРу весом р нил)1 ччетхъгд-этил-Н-мепшлмпропт 100-120 г. Соединения бьши введены ниламина формулывнутривенно и животные находились и под иаблюдением в течение 48 ч. 15 НТ-ЧН 1 ТдСН 2 СЕСН . В результате для испытуемого ве- СН он щества 1 А токсичность 1.1350 была З 3 - - 60 мг/кг, для -В 64 мг/кг, для грС 1 Р 35 мг/кг. Проведенные испытания ин витро 20 в виде рацемата или его Ь-нзомера, на гомогенатах крысиного мозга и ле- или его солей, о т л и ч а ю щ и йи рченн и митохондриях крысиного мозга с я тем, что фенилизопропштьное про-г показали, что предлагаемыесоедине- нзводное формулыния являются более активными и селекчем рС 1 Р и рВгР. Испытания ин виво Ф СНон более активным чем рВгР. . При этом ЕА не ингибирует поглощен 30 где Х гапоид, тозилат р 1 - фтор, под,гического нервав полоске легочной у вводят во взаимодействие с амином общей формулы бгаемьхх соединений обусловлена тремя / различными биологическими действия- 35 НМ ми селективное ингибированиоамАп-В- 1 типа (фермент моноаминоксидаза) / ингибирование поглощения катехолами- где Вг-СН-С Е СНдН нон и косвенно действующих моноами 40 Не - Н, -СН 3 нов, например тирамина защита ней- в случае. если Ед СН 1 С 5 СН,В 2 -Н,рона от эндогенно (б-ОНВА) и вкзоге- полученный продукт метилируют 12,13 злу-м но (МРТР) селективно действующих нее, если Вд-Н, К, -СН 5, полученныйтоксинов. ЛРОДЪЖТ вводят затем воввахшодействиесочетание этих биологических дей- 45 с нсес-сндвг и, в случае, если Д ствий имеет исключительно важное зна- ПОд, продукт восстанавливают, затем ЧЕНие для ПОЛУЧЕНИЯ СЕПЕКТИВНОГО И ПОЛУЧЕННОЕ ЯМННППрОИЗВОДЗ-ТОЕ ДНЭЗОТИбез сырного эффекта. - последующим разложением диазоний Благодаря высокому. специфическому фторбората хлоридом меди и целевойспектру фармакологической активнос- 50 продукт выделяют в виде рацемата, ти предлагаемые соединения могут Тг-изомера или его солей.

МПК / Метки

МПК: C07C 209/24, C07C 211/27, A61K 31/135

Метки: способ, или, получения, l-изомера, рацемата, виде, n-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-n-метил-n-пропиниламина, солей

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/7-353-sposob-polucheniya-n-2-4-ftorfenil-1-metil-etil-n-metil-n-propinilamina-v-vide-racemata-ili-ego-l-izomera-ili-ego-solejj.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата или его L-изомера, или его солей</a>

Похожие патенты