Состав аэрозольной упаковки под давлением и способ его получения

Номер патента: 2831

Опубликовано: 30.06.1999

Авторы: Райнхард Мукеншнабель, Йюрген Энгель, Хельмут Хеттче

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

61 9/12 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ СОСТАВ АЭРОЗОЛЬНОЙ УПАКОВКИ ПОД ДАВЛЕНИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ(71) Заявитель Аста Медика АГ(73) Патентообладатель Аста Медика АГ(57) 1. Состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую среду, стабилизатор суспензии и/или смазку для клапана, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат, или полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат в количестве 0,01 - 5 мас 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы, где 20. 5. Состав по пп.1-4, отличающийся тем, что в качестве рабочей среды он содержит 2 н-гептафторпропан и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан. 6. Способ получения состава аэрозольной упаковки под давлением, включающий смешение рабочей среды, раствора стабилизатора суспензии и/или смазки клапана, суспендирование в смеси биологически активных веществ, гомогенизирование суспензии и ее расфасовку в аэрозольные упаковки под давлением, отличающийся тем, что в качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат, или полиоксиэтилен-20 глицерил-моноолеат в количестве 0,01-5 мас 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что смешение и суспендирование осуществляют при температуре от -35 до -55 С или при температуре от 15 до 25 С в сосуде под давлением. 8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы, где 20. Приоритет по признакам 17.03.92 для соединения формулы 25 08.05.92 для соединения формулы 20 - 30 16.09.92 для соединения формулы 30 и для соединения формулы 20. Изобретение относится к составам аэрозольных упаковок под давлением, применяемых для лечения заболеваний дыхательных путей, и способам их получения. Аэрозольные упаковки под давлением в течение многих лет применяют для самых различных целей. Под аэрозольными упаковками под давлением понимают прочные сосуды, из которых находящуюся под давлением смесь из сжиженного рабочего газа и активного вещества освобождают приведением в действие клапана. Упаковки со сжатым инертным газом применяют в медицине в тех случаях, когда активные вещества вводят непосредственно в легкое и там они должны накапливаться. Преимущество аэрозольных упаковок под давлением заключается в том, что при их применении образуется облако сверхтонких дисперсных частиц, которые может вдыхать пациент. Вследствие этого наступает быстрое действие на месте введения в легком, что имеет решающее значение, например, для лечения бронхиальной астмы. С другой стороны, при предупреждении астматических приступов благодаря профилактически действующим веществам можно при подобном локальном применении сохранять непосредственно в легком низкую дозировку. При этом появление нежелательных побочных действий снижается до минимума по сравнению с применением через желудочно-кишечный тракт. 1, 2, 3. Поэтому аэрозольные упаковки под давлением нашли широкое распространение при лечении заболеваний дыхательных путей. Они являются простыми, надежными и недорогими. Возможные проблемы координации вдоха пациента и приведения в действие аэрозольного импульса могут быть устранены или введенными между аэрозольной упаковкой и ртом пациента камерами расширения // или специальными конструкциями ингаляторов, при которых вдыхание пациента приводит в действие аэрозольный импульс. В качестве рабочей среды для дозируемых аэрозолей до сих пор применяли/фторированные хлорированные углеводороды/. В качестве рабочей среды применяют, например, следующие фторированные хлорированные углеводороды и углеводороды пентан, -бутан, изо-бутан,11,12,21,22,23,113,114,115,142 б иС 318. Название типов фторированных хлорпроизводных углеводородов получается из следующей кодовой системы число единицколичество атомов фтора ,число десятков минус 1 количество атомов водорода (Н),число сотен плюс 1 количество атомов углерода (С),число еще свободных валентностейколичество атомов хлора (С 1). Со времени разработки теории озона /расщепление стратосферного озонаи другими хлорсодержащими органическими соединениями/ пытаются найти подходящие в качестве рабочей среды сжиженные газы, которые не являются горючими и которые не могут расщеплять озон и, кроме того, невредны для здоровья. С некоторых пор работают с нехлорированными фторпроизводными углеводородов, как, например,1,1,1,2-тетрафторэтан / 134 а/ или 2 Н-гептафторпропан / 227/. Кроме 134 а и 227 можно было бы назвать еще 152 а /дифторэтан, СН 3 СН 2/,143 а/трифторэтан, СН 3 С 3/ и 161 /фторэтан, 32/. Однако недостатком этих рабочих сред является то, что необходимые для их применения суспензионные стабилизаторы и смазки клапана недостаточно в них растворимы. Применяемые до сих пор в торговых препаратах стабилизаторы суспензии имели -величину ниже 5 /напр., Спан 85 1,8/. 4 Прототипом настоящего изобретения является состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую среду, стабилизатор суспензии и смазку для клапана, в котором применение 134 а требует около 25 этанола, чтобы в достаточной степени растворять используемый в аэрозольной суспензии сорбитантриолеат/Спан 85/. 5 Можно применять еще следующие соединения многоатомные спирты, как, например, глицерин, сложный эфир, как, например, этилацетат, кетоны, как, например, ацетон и углеводороды, как, например, гексан и гептан, пентан и также изопропанол. Недостатком при подобной высокой концентрации является то, что это может привести к растворению находящегося в суспензии активного вещества, и тем самым возникает опасность роста частиц. Если при хранении подобной суспензии частицы активного вещества вырастают до величины выше 10 мкм, то это может приводить, с одной стороны, к закупоркам аэрозольного клапана, а с 3 2831 1 другой стороны, к снижению эффективности до неэффективного аэрозоля, так как частицы активного вещества из-за своего размера больше не в состоянии достигать более глубоких участков легкого. Задача настоящего изобретения заключается в получении веществ, которые- физиологически совместимы,- технологически пригодны,- стабилизируют аэрозольные суспензии 134 а или 227 и улучшают функцию дозирующего клапана,- растворимы в 134 а или 227 без применения или и с применением самых ничтожных количеств других физиологически совместимых агентов растворения,- приемлемы по вкусу. Для решения данной задачи предложен состав аэрозольной упаковки под давлением, содержащий биологически активные вещества, рабочую среду, стабилизатор суспензии и/или смазку для клапана. В качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана он содержит полиоксиэтилен-25-глицерилтриолеат или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат, или полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат в количестве 0,01-5 ма. . Полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат имеет формулу где 20. В качестве рабочей среды он содержит 2 Н-гептафторпропан и/или 1,1,1,2-тетрафторэтан. Другим объектом изобретения является способ получения состава аэрозольной упаковки под давлением,включающий смешение рабочей среды, раствора стабилизатора суспензии и/или смазки клапана, суспендирование в смеси биологически активных веществ, гомогенизирование суспензии и ее расфасовку в аэрозольные упаковки под давлением. В качестве стабилизатора суспензии и/или смазки для клапана состав содержит полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат формулы 1 или полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат формулы ,или полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат формулыв количестве 0,01-5 мас. . Смешение и суспендирование осуществляют при температуре от -35 до -55 С или при температуре от 15 до 25 С в сосуде под давлением.-величина полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата /торговое наименование Тагат ТО изготовитель Гольдшмидт, Эссен/ составляет 11,3 гидроксильное число составляет между 18 и 33 кислотное число достигает максимально 2 число омыления составляет между 75 и 90 и йодное число составляет между 34 и 40. 4 2831 1 Гидроксильное число определяли по 17 а, кислотное число по 2, число омыления по 3 и йодное число по 11. Полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат представляет жидкость янтарного цвета. Полиоксиэтилен-глицерил-триолеат- физиологически совместим /можно сравнить с сорбитан-триолеатом /Спан 85//,- технологически пригоден, чтобы стабилизировать аэрозольную суспензию 134 а и/или 227 и улучшать функцию дозирующего клапана,- растворим в 134 а или 227 при одновременном присутствии менее 1-2 этанола или сравнимых спиртов,- приемлем по вкусу. Другие, пригодные в качестве стабилизаторов суспензии соединения, которые имеют вышеупомянутые свойства-величина полиоксизтилен-30-глицерил-моноолеата составляет 16,4 гидроксильное число составляет между 50 и 65 кислотное число достигает максимально 2 число омыления составляет между 30 и 45 и йодное число составляет между 15 и 19.-величина полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата составляет 15,0 гидроксильное число составляет между 70 и 85 кислотное число достигает максимально 2 число омыления составляет между 40 и 55 и йодное число составляет между 21 и 27. Растворяющая способность смеси 134 а или 227 с 1-2 этанола для обычных активных веществ такая небольшая, что она не играет никакой роли для возможного роста кристаллов активных веществ. Поэтому такие вещества, как полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеат, полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеат и полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеат с -величиной от 11,3 до 16,4 пригодны для этой цели. Примененное количество полиоксизтилен-25-глицерил-триолеата,полиоксиэтилен-30-глицерилмоноолеата и полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата, в пересчете на примененное количество активного вещества, составляет, например, между 0,3 и 8000, особенно между 5 и 4000 и предпочтительно между 15 и 2500 вес. . В качестве активных веществ можно применять обезболивающие лекарства, противоаллергические средства, антибиотики, антихолинергические средства, противогистаминные средства, противовоспалительные средства, средства против кашля, расширители бронхов, мочегонные средства, энзимы, действующие на кровообращение сердца вещества, гормоны, протеины и пептиды. Примеры для обезболивающих средств представляют кодеин, диаморфин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил, морфин примерами для противоаллергических средств являются хромоглициновая кислота, недокромил примерами антибиотиков являются цефалоспорин, фузафунгин, неомицин, пенициллин, пентамидин, стрептомицин, сульфонамид, тетрациклин примерами для антихолинергических средств являются атропин, атропинметонитрат, ипратропинбромид,окситропинбромид, тропинхлорид примеры для противогистаминных средств являются ацеластин, флецеластин, метапирилен примерами веществ с противовоспалительным действием являются беклометазон, будезонид, дексаметазон, флунизолид, флутиказон, типредан, триамцинолон примерами средств против кашля являются наркотин, носкапин примерами расширителей бронхов являются бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, эфедрин, эпинеприн, формотерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин,изопротеренол, метапротеренол, орципреналин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, прокатерол,репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толобутерол примерами мочегонных средств являются амилорид, фуросемид примером энзимов является трипсин примерами для действующих на кровообращение сердца веществ являются дилтиазем и нитроглицерин примерами гормонов являются кортизон, гидрокортизон, преднизолон примерами для протеинов и пептидов являются циклоспорин, цетрореликс, глюкагон, инсулин. Другими активными веществами, которые можно применять, являются адренохром, колхицин, гепарин,скополамин. Можно применять также комбинации вышеприведенных веществ. Приведенные как примеры активные вещества можно применять в качестве свободных оснований или кислот или в качестве фармацевтически совместимых солей. В качестве противоионов можно применять,например, физиологически совместимые щелочноземельные или щелочные металлы или амины, а также,например, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, гидрокарбонат, гидротартрат, бромид, хлорид, йодид, карбонат,цитрат, фумарат, малеинат, глюконат, лактат, памонат, оксинафтоат и сульфат. Можно применять также сложные эфиры, например, ацетат, ацетонид, пропионат, дипропионат, валеринат. 2831 1 Количество Тагата ТО, Тагата О или Тагата 02, в пересчете на всю смесь, состоящую из активных веществ, рабочего газа или смесей рабочего газа, в случае необходимости вспомогательных веществ, составляет, например, 0,01 вес. -5 вес. , особенно 0,2 вес. -2,5 вес.и предпочтительно 0,75 вес. -1,5 вес.. Возможна добавка сорастворителей, например, алифатических спиртов с 2-6 С-атомами или их сложных эфиров, или кетонов или многоатомных спиртов. Примерами являются этанол, изопропанол, пропиленгликоль, ацетон, сложный этиловый эфир уксусной кислоты, -пропанол, преимущественно этанол и изопропанол. Количество этанола или изопропанола, в пересчете на всю смесь, составляет между 0 вес. -10 вес. ,особенно от 0,1 вес.до 2 вес.и преимущественно от 0,2 вес.до 1 вес. . Разумеется, возможна добавка других поверхностно-активных веществ, как, например, указано в 5. Суспендирование активных веществ можно проводить или при нормальном атмосферном давлении, причем суспензионную среду следует охлаждать до низкой температуры /например -35 С до -55 С/, или в сосуде под давлением, причем можно работать при нормальной температуре /комнатная температура от 15 С до 25 С/. Суспензию гомогенизируют и затем расфасовывают в емкости под давлением, которые закрыты дозирующим клапаном, или их потом закрывают. Наряду с применением в качестве ингалятора для профилактики бронхиальной астмы и для лечения острого астматического приступа, препарат по изобретению можно использовать также как носовой ингалятор и для применения в качестве ротового ингалятора. Пример 1 1000 г 2 Н-гептафторпропана /рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата /торговое наименование Тагат ТО, Гольдшмидт АГ/ в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические емкости, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мк хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида. Пример 2 1000 г 2 Н-гептафторпропана /рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-30-глицерил-моноолеата /торговое наименование Тагат О, Гольдшмидт АГ/ в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида. Пример 3 1000 г 2 Н-гептафторпропана /рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 С и при перемешивании смешивают с раствором из 11,7 г полиоксиэтилен-20-глицерил-моноолеата /торговое наименование Тагат 02, Гольдшмидт АГ/ в 11,7 г абсолютного этанола. Затем добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида. Пример 4 Работают как в примере 1, однако вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевой соли и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида применяют 16,8 г микронизированного 18024. За один ход клапана освобождается 1 мг -18024.-18024 имеет следующую структурную формулу-18024 несетфлезеластингидрохлорид. Пример 5 Работают как в примере 1, однако, вместо 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевой соли, 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и 6,75 г масла перечной мяты применяют 4,2 г микронизированного будезонида. Один ход клапана дает 0,25 мг будезонида. Пример 6 1000 г гептафторпропана /рабочая среда 227/ охлаждают до температуры около -55 С и при перемешивании смешивают со смесью из 11,7 г полиоксиэтилен-25-глицерил-триолеата /торговое наименование Тагат ТО, Гольдшмидт АГ/ и 6,75 г Дентоминта РН 799 959 /изготовитель Харманн унд Раймер, Хольцминден/. При дальнейшем перемешивании и охлаждении добавляют 16,8 г микронизированной хромоглициновой кислоты, динатриевую соль и 8,4 г микронизированного репротеролгидрохлорида, а также 0,9 г микронизированного сахарин-натрия и интенсивно гомогенизируют образованную суспензию. При дальнейшем перемешивании и охлаждении суспензию дополняют охлажденной рабочей средой 227 до 1170,0 г и после этого расфасовывают в металлические коробки, закрытые дозирующими клапанами, которые за один ход клапана освобождают 50 мкл суспензии. За один ход клапана освобождается 1 мг хромоглициновой кислоты, динатриевая соль и 0,5 мг репротеролгидрохлорида. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/045, A61K 9/12

Метки: упаковки, аэрозольной, состав, способ, давлением, получения

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/7-2831-sostav-aerozolnojj-upakovki-pod-davleniem-i-sposob-ego-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Состав аэрозольной упаковки под давлением и способ его получения</a>

Похожие патенты