Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина

Номер патента: 1483

Опубликовано: 16.12.1996

Авторы: Бернт Телин, Свен Хернестам, Элизабет Сейферт, Арне Нильссон

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

где Е Ъпропилпентил, обработкой полученной смеси соединений хлорирующим агентом с получением смеси соединения формулы Уа и хлораналоюв соединений общей формулы УЬ и Ус, декларированием этой смесии Ы-алкилированием полученного при этом соединения общей формулы Уа с последующим выделением целевого продукта.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что уходящую группу выбирают из ряда содержащего гидрокси-, ШПСОКСН, ацетокси- или тетрагидротшранилоксигруппы.4. Производные изоксазолидина общей формулы ПНастоящее изобретение относится к новому способу получения делмопинола (гес ТЫЫ) (1)а также новых промежуточных продуктов, использованных в процессе синтеза. делмопинол является соединением, которое показало многообещающие результаты как ингибитор пятен сыпи, поэтому его можно использовать в качестве компонента, например,полоскаиий для рта или зубных паст. Делмопинол является морфолиновым соединением.Известны некоторые промышленные методы,которые можно использовать для приготовления морфолиновых соединений такого типа. Вплоть до настоящею времени делмопинол приготовляли в больших кошшествах и с желаемыми выходами, согласно процессу, содержащему 16 стадий. Очевидно, что такой промышленный процесс поглощает большое количество времени и усилий.Таким образом, назрела необходимость создать промышленный процесс, который потребовал бы меньше времени и усилий, но все же давал бы желаемые выходы и большие кодшчества соединений.Настоящее изобретение содержит решение этой проблемы.где Р. - 2-пропилпентш 1, необязательно имеющий одну внутреннюю двойную связь, шш 2 замощенный 2-пропилпентил, где заместитель в положении 2 является уходящей группой.5. Соединение по п. 4, отличающееся тем,что уходящую группу выбирают из ряда, содержащего ТИДРОКСИ, алкокси-, ацетокси- шт тетрагидропиранилоксигруппы.Согласно изобретению, делмопинол получают в результате реакции моно- или полиненасыщенного соединения общей формулы (П) СН 2 СН-К, где К представляет собой 2-пропилпентил, необязательно содержащий одну внутреннюю двойную связь, или 2-замещенный 2-пропилпентил, где заместитель во 2 положении является удаляемой группой,подвергают взаимодействию с морфолиннитро ном (111)с получением соединения общей формулы Шгде Е имеет вышеуказанные значения, в виде смеси син- и антиизомеров, с последующим восстановительным размыканием кольца в полученном соединении с образованием смеси соединений Уа, УЬ и Ус, имеющих формулыгде В представляет Ъпрогпалпентгш, обработкой полученной смеси соединений хлорирующим агентом с получением смеси соединения общей формулы Уа и хлораналогов соединений общей формулы УЬ и Ус, декларированием этой смеси и Ы-алкилированием полученного при этом соединения общей формулы Уа с последующим выделением Целого продукта.Моно- и полиненасыщенные 4-пропилгептиловые соединения П получаются согласно примерам 1-5.Уходшпими группами на стадии а) могут быть любые из обычных уходящих групп и обычно выбираются из следующего набора гидрокси, алкокси, ацетокси или тетрагидротшранилокси.Морфолиннитрон (111), использованный в качестве исходного продукта, может быть получен из Ы-гидроксилморфолина путем окисления, например, желтым оксидом ртути,палладием ИЛИ ДРУГИИИ ОКИСДГИТВЛЯМИ, ЛИБО из того же предшественника путем фотохимического или электрохимического окисления. Он может быть также получен непосредственно из морфолина путем окисления 2-(фенилсулъфоншп-З-фенгшоксазиридином или путем каталитического окисления с использованием пероксида водорода и катализатора, например,ДИОКСИДЗ ССЛЕНИЯ ИЛИ вольфрамата НЗТРИЯ.Морфолиннитрон недостаточно стабилен для того, чтобы его можно было выделить, и поэтому используется непосредственно для реакции оненасыщенньтми соединениями (П).Соединения У-анти и ПГ-син (как рацематы) получаются согласно примерам 6-12 с желаемыми выходами, а непрореагировавшее исходное соединение легко может быть выделено и снова запущено в реакцию. ОбразуюЩИССЯ СОЕДИНЕНИЯ ЯВЛЯЮТСЯ ДИЗСТЕРЕОМБРЗМИ с соотношением 90-98 Х, Ш-анти и 2-10 Ш-син. Стереохимия аддухтов основана на аналогии.Стереохимия соединений ПГ, равное как и степень ненасыщенности, не являются решающими факторами для синтеза в целом. Все соединения ПГ приводят к одному и тому же конечному продукту через следующие стадии.ВОССТЗНОВИТСЛЬНОС РЗСКрЬГГИЕ КОЛЬЦЗ. МОЖНО провести путем обработки соединения П и У,желательное всего, кислотой, например, паратолуолсульфоновой кислотой, в низшем спирте, например, (предпочтительно) в изопропиНОЛЕ, В ВОССТВНОВИТСЛЬ.Последняя состоит из катализатора, желательнее всею Ра-Сб при давлении водорода лучше всего 3-7 атм.Получение соответствующих хлораналогов УЬ и Ус проводят путем реагирования реакционной смеси с хлорирующим агентом, желательное всего кипячением с тионил хлоридом.Стадию декларирования проводят путем гидрирования, используя при этом в качестве каталшзатора лучше всего никель Ренея.Стадию алкилирования лучше всего проводить обработкой хлорэтанолом и иодидом калия и, в промежутках, гидроксидом калия,получая желаемый 3-(4-пропилгептил)-4-морфолин-этанол.Наиболее важным аспектом данного изобретения является получение промежуточных продуктов ПГ и У, поскольку они являются ключевыми промежуточными продуктами в процессе получения делмопинола.Изобретение иллюстрируется следующими примерами, из которых 1-5 касаются получения конечных алкенов/ алкинов. Примеры 6-12 относятся к получению изоксазолидинов (Ш) и изоксазолинов (У), а примеры 13-15 иллюстрируют конечное получение депмопинола.К 100 г 4-пропилгептил бромида в 400 мл бензола добавляли 90 г трет-Ви 0 К в 300 мл диметилсульфоксида. В процессе добавления температуру поддерживали ниже 50 С. Смесь перемешивали в течение 2 часов, после чего добавляли 600 мл воды. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали петрелейным эфиром (т. пл. 40-60 С). Сложные органические фазы промывали водой и солевым раствором.К 80 г РВг 3 в 250 мл сухого диэтилового эфира медленно добавляли 46 г 4-гидрокси-4 пропил-1-гептена при З 0-20 С. После добавления температуру поддерживали в интервале от 25 С до 10 С в течение 2 часов, а затем 5 С в течение 15 часов, Реакционную смесь выливали на лед (500 г) и добавляли диэтиловый эфир (500 мл). Эфирную фазу отделяли и промывали раствором МаНСО 3 (2 Х 250 мл),осушали в М 3 О 4 и выпаривали. Остаток 60,0 г добавляли к 250 мл бензола и 94 г ЪВ-диазо-бицикло 5,4.0 ундек-7-она (1,55) и нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения добавляли 1000 мл диэтилового эфира и эфирный раствор промывали с 5 М НСЪ (2 Х 300 мл) и водой(3 Х 250 мл), осушалн с М 304 и выпаривали. Остаток (383 г) перегоняли и получали 30,6 г фракции, кипящей при 48-56 С (8 мм рт.ст). ГХ показала, что она состоит из 47 цис/ транс-4-пропил-14-гептадиена (не выде 7 ВУ 1483 С 1 влили) и 46 4-пропил-1,3-гептадиена, 14- и ДЗ-изомеры разделяли методом препаративной газожидкостной хроматографии (Рег 1 с 1 п Е 1 шег Р 21) на колонке 12 м х 8 мм с 20 карбоваксом 20 М, 180 С и при давлении азота 1,9 атм.113 г 4 гептанола в 1000 мл сухого диэтилового эфира медленно добавляли к раствору аллилмагния бромида, приготовленного из 38,5 г М и 178 г аллилброшада в 500 мл сухого диэтилового эфира. После добавления, смесь КИПЯТИЛИ С обратнъпи ХОЛОДИЛЬНИКОВ Б ТЕЧЕние 10 часов. Реакционную смесь выливали на смесь 150 г льда, 450 мл 20 и МН 4 С 1. и 350 мл 5 М НСЬ. Эфирную фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром(Зх 300 мл). После этого составные органические фазы промывали раствором Ыа 2 СО 3 и водой, осушали Ыа 25 О 4 и вьгпаривали. Остаток перегоняли.К смеси 52 г 2-пропилпентанола и 36 г пара-толуолсульфоновой кислоты в 175 мл хлороформа добавляли при 0-3 С и при атмосферном давлении паров азота 48 г пиридина. Смесь выдерживали в течение 30 мин при 0 С а затем в течение 19 часов при комнатной температуре. После охлаждения реакционной смеси добавляли ЗМ НСЬ (300 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и солевым раствором. Осушка с Ма 25 О 4 и вываривание дали 110 г 2-пропилпентил този лата. н-ямг (соси) д 0,8 6 н, сна), 1,1-1 в18,4 г комплекса ацетилида лития с этилендиамином были заряжены в наполненной аргоном колбе. После этого добавляли диметилсулъфоксид (100 мл) и смесь охлаждали до 15 С. Медленно добавляли 50 г 2-пропилпентил-паратолуолсульфоната. После добавления смесь перемешивали при комнатной темпера 10туре в течение 1 часа, а затем добавляли 50 мл воды, осторожно и энергично перемешивали (при этом поддерживали температуру ниже 35 С). Смесь выливали в 600 мл воды и экстрагировали гесканом (3 Х 100 мл). Сложные гексановые фазы промывали солевым раствором и осушали Ыа 2 БО 4. Гексан отгоняли, а остаток перегоняли при пониженном давлении.Общая процедура получения изоксазолидинов П и изоксазолина У (метод А).К смеси концевых алкенов/ алкинов (10 г),морфолина (19 г) и Ыа 2 ШО 4, 21-12 О(2,7 г) в метаноле (50 г) добавляли 35 Н 2 О 2 (43 г) с такой скоростью, чтобы температура кипения была 50-60 С. К смеси, кипевшей в течение 18 часов при 50-60 С добавляли еще порцию этанола (100 мл). Большую часть метанола/этанола испаряли в вакууме, после чего добавляли воду (300 мл) и смеси экстрагировали диэтиловым эфиром (4 5 О мл). Органическую фазу промывали водой и солевым раствором. Осушка с Ыа 204 и выпаривание давали изоксазошщины П /изоксазолин У.70 г 35 Н 2 О 2 добавляли к смеси 31 г морфолина, 125 мл метанола, 125 мл этанола,19 г 4-гидрокси-4-пропил-1 гептена и 4,8 г Ыа 2 ш 04 21120 с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру кипения 50-80 С. Дополнительно добавляли 200 мл этанола и выдерживали смесь в течение 18 часов при 50-60 С. Большую часть метанола/ этанола испаряли в хорошем вакууме, после чего добавляли 600 мл воды и смесь экстрагировали эфиром (4 200 мл). Эфирную фазу обрабатывали 5 М НСЪ (4100 мл) и получали 13,5 г исходного вещества. Кислую водную фазу подщелачивали и экстрагировали эфиром. Осушка с Ыа 2 БО 4 и выпаривание дали 5,9 г Ша 090 анти 10 сии).735 г 30 Н 2 О 2 добавляли в 330 г морфолина и 52 г Мент/Ось 2 Н 20 в 400 мл воды,медленно и при охлаждении. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 20 С. Половину этой натриевой смеси добавляли затем к кипящей с обратным холодильником смеси 100 г 4-гидрокси-4-прош 1 л-1-гептена- и 900 мл метанола. После добавления Кипячение с обратным холодильником продолжала еще 2,5 часа, после чего вторую половину смеси нитронов добавляли в кипящую смесь и кипяТИЛИ ЗЗТЕМ С обратным ХОЛОДИЛЬНИКОВ ЕЩЕ 2,5 часа. После охлаждения смесь экстрагировали толуолом (750 мл). Толуольную смесь экстрагировалш 5 НСЪ (650 мл). Из органической фазы было выделено 57 г исходного вещества 4 гидрокси-4-пропил-1-гептена. Водную фазу доводили до рН 8,8 с помощью 5 М ЫаОН и экстрагировали толуолом (500 мл). После осушки с Ыа 25 О 4 и выпаривания было вновь получено 37 г (Ша) в виде смеси синанти.Следующие примеры 9-12 использованы для подтверждения процессов, описанных в примере б. Они представлены в таблице.Данные спектрального анализа для соединений примеров 9-11 приведены на отдельных страницах.В примере 12 продукт (Уа) не был выделен в чистом виде. Выход был определен методом н-ямг гости д озюн, сна), 1,з 9 н,СН 2 СН 4,5(1 Н, СНС). Продукт был использован в качестве промежуточного продукта в последующих реакциях без образования каких-либо побочных продуктов.Восстановительное размыкание кольца изоксазолидина П.Смесь 10 г изоксазолидина 11/(1 27 г паратолуолсульфоновой кислоты и 1,5 г 10 Р в 100 мл изопропанола встряхивали в скляьпсе Парра при 70-809 С и 3-7 атм. Давления водорода в течение 15 часов. После охлаждения,реакционную смесь ОТфШШТРОВЫБШШ и изопропанол испаряли в хорошем вакууме. Добавляли избыток 5 М ЫаОН и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. После осушки и выпаривания была вновь получена смесь соединений Уз, УЬ и Ус (К 2-прошшпентил) в количестве 8,8 г.Хлорирование пщроксиалкилморфолинов Го и Ус (К 2-пропилфенил) и последующее дехлорирование.15 мл тионилхлорида добавляли и 5,0 г смеси соединений Уб, УЬ и Ус (Е 2-пропилпентил) в 7 мл хлороформа и затем смесь перемешивали при 20 С в течение 3 часов и нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа.После выпаривания добавляли 5 М НаОН(25 мл) и смесь экстра-травили диэтиловым эфиром (3 Х 15 мл). Сложные эфирные фазы промывали водой и солевым раствором. Осушка и выпаривание дали 4,8 г хлораналогов и Уа.

МПК / Метки

МПК: C07D 498/04, C07D 265/30, A61K 7/16

Метки: способ, изоксазолидина, делмопинола, производные, получения

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/7-1483-sposob-polucheniya-delmopinola-i-proizvodnye-izoksazolidina.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения делмопинола и производные изоксазолидина</a>

Похожие патенты