Способ получения 4-йодпроизводных антрациклиновых гликозидов

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

здрвгистрировдн В РЕСПУБЛИНЕ ввлдрусь ПАТЕНТ во 254/еще СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ РеопувлинГОСМДАРОТВЕННЫЙ НОМИТЕТ ЬССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИИ И ОТНРЫТИЙ(72) Антонио Суарато Серджио Пенко, Федерико Аркамоне И Анна Мария Ка аацца 1 Т)где К атом водорода или оксигруппа,О Т Л ИЧ а Ю Щ И Й С Я ТЕМ, ЧТО йодМтрифторацетилдаупиву в среде ацетона В течение 3 Ч при ОС с помощью водного 0,1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего полученное свободное гпикозид НОЕ ОСНОВЗННЕ НЛН ПЕРЕВОДЯТ В ХЛОЬНС товодородную соль, или подвергают взаимодействию с бромом и полученное 14-бромпронзводное обрабатывают водным раствором формиата натрия для получения 4 деокси 4-йодоксорубицио на, который также выделяют в виде хлористоводородной соли.- подвергают мягкому щепочному гидройИзобретение относится к способу получения новым гликозидных антрацнклиновы антибиотиков, конкретно А ейодпроизводнх антрациклннгликовидов общей формулы 5 о он Егде 3 м атом водорода или оксигруппа обладающих противоопухолевой актив- Ч ностью.4 известны антрацИКЛИНОБЫе ГЛНКОЗИ ды даунорубицин И д 0 КС 0 РУ 5 ИЦНН проявляющие противоопухолевую активность. Цель изобретения - ПОЛУЧЕНИЗ НО вьш производных гликозидиыш антрациклиновьщ антибиотиков.Поставленная цель достигается тем,что согласно способу, заключающему 30 ся в том, что д-деоксидйод-НтрифторацетнлдаУН 9 РУ 5 ИЦИН ФОРМУЛЫподвергают МЯГКОМУ щелочном гидро лиэу в среде ацетона в течение З чРЗСТВОРЗ ГИДРООКИСИ натрия, ПОСЛЕ чего полученноесвободное гликозидное 50 основание или переводят в хлористо ВОДОРОДНУЮ СОЛЬ, ИЛИ ПОДВЕРГЗЮТ взаимодействию с бромом и полученное М-броштронвводное обр аб атывантт вод ным раствором формиата натрия для 55 получения Ыдеоксн-4-й 0 Д 0 ксорубн цнна, которьй также выделяют В Виде хлористоводородной соли 25-Н-трифторацетипдаунорубицина В 10 мл ацетона 80 мл водного раствора 0,1 н. МаОН. После 3 ч при ОС устанавливают рН раствор д 5 с помощью 0,1 Н. водного раствора НС 1 и экстрагируют хлороформом для удаления агликонов.Затем устанавлвают рН водного раствора 8,6 и экстрагируют хлороформом.Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, конвентрируют до малого объема и подкисля ют дорН 4,5 0,1 н. метанольным раствором НС 1 для кристаллизации целевого продукта в виде его соляно кислой солн. Вышод 1,5 г т. пл. 157ТСХ на пластинах с кизельгуром дддмерк) с использованием СНС 13 Ме 0 НН 2 ОАсОП 802073 об.)Раствор 4 деоксн 4 йододаунору бицина в смеси метанола н диоксана Еобрабатывают бромом по известному методу для образования его 14 бром производного, которое при обработке водным раствором формиата натрия дает ддеоксидиододоксорубицин,который выделяют в виде солянокислой соли. Т.пл. 23 ОС (разл.) ЕВ-М 5 653 (М)ТСХ на пластинах с кизельгуром (Мерк) с использованием СНС 13 МеОНП 20 Ас 0 Н 8 О 2 О 73,РЕ 05Биологическая активность целевых соединений хоо 0138 и хоо-0163.Соединения были испытаны В сравнении с даунорубицином (ДНР) и доксорубицином (ДКС) против клеток е 1 а 1 п ч 1 сго.В табл. 1 показано влияние на клоиирующую эффективность клеток Не 1 аИз приведенных данным следует,что ХОО 01 З 8 менее цитотоксичен, .чем ДНР, в то время как ХОО 016 З бо лее цитотоксичен, чем ДКС.5 Протнвоопухолевая ЗКТИВНОСТЬ ОЦЕНЕНЗ 1 Пна ПР или СВР 1 мышах, инокулирован-уз ных 1 п ч 1 чо 105 клеток лейкемии.Оба новых пронзводных являются активными против Р 388 лейкемии. Особенно интересным является результат, 5 полученный при лечении мъшей с опухолями соединением Х 0 О 0163 при оп тимальной нетоксичной дозе 15 мг/кг ХОО 01 БЗ вылечивают более 501 мышей(6/10), а при дозе 10 мг/кг вьшечи 10 вается 3/10 мшей и наблюдается значительно большее увеличение срока жизни по сравнению с контролем(2 О 5) Следовательно, противоопухолевая актнвность ХОО 0163 определенно 15 выше, чем у ДКС, которы при оптимальвой нетокспчной дозе 10 мгкг 1 вылечивает мышей, страдающих опудо пни, только случайно. Соединене Х 0 О 138 также было исч пытано против Гросс лейпемии (лече ние в 1 день после инокуляции опухоли).В табл. 3 представлены данные действия на Гросс лейкемию, каЬрю 3 показывают, что при оптимальной нетоксичной дозе 11,8 мг/кг х 000138 проявляет более высокую противоопу холевую активность, чем ДНР и при мерно такую же, как у ДКС ССЗН мышиСоединение Доза, (нг/мл) 2 105, НГ МП Даунорубицин 12,5 1 7 7 6,25, 53 3,1 -11 о хоо-013 в 100 0 П 15 4-Деоксн 41 йододауноРУбИЦИН 25 5 6,2 109 Доксорубицин 25 0 3 12,5 16 6,2 .7 оа хооо 1 е 3 25 0 5.5 41 Деоксн 4-йододоксорубицин 6,2 16 1,5 91Лечение 5.11 что на 1 день после инокуляции ОПУХОЛИСреднее время выживания обработанньш мышей/среднее время роли Х 100.Оценка на основании данным вскрытия.Соединениег Доза Т/С 2 ЪТ 5 (предел Токсичность мг/кг вЫнваемос гибель ти 760 дней) Д 2 ЕББББДББ 55 Т 35 Б н 57 ТББ 7 ТБ Б 7 ЧББ 7 Б 4,4 П 160 зав 0/то, 0/10 1/1 о,Ь/то 6,5 175, 135 О/10, О/10 7/10, 7/10 Х 00-0138 4,4 140 о/то 0/по 6,6 155 1/10 О/10 щ то 185 75 0,10, 0/10 О/10, 6/10 15 7 о 0/во 3/10 22,5 60 О/10 то/10 Доксорубицин 4,4 210 О/10 0/то 6,6 260 0/10 О/10 10 265 д/то О/то ОО-0163 6,6 240 О/10 0/10 то 305 3/то 0/10 5 620 6/10 0/то 22,5 5390 3/10 1/10

МПК / Метки

МПК: C07H 15/24

Метки: получения, способ, 4-йодпроизводных, антрациклиновых, гликозидов

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/5-534-sposob-polucheniya-4-jjodproizvodnyh-antraciklinovyh-glikozidov.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения 4-йодпроизводных антрациклиновых гликозидов</a>

Похожие патенты