(-)-[[4-(1,4,5,6,-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения и способ получения оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

61 31/50 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(-)-4-(1,4,5,6,-ТЕТРАГИДРО-4-МЕТИЛ-6-ОКСО-3 ПИРИДАЗИНИЛ)ФЕНИЛГИДРАЗОНОПРОПАНДИНИТРИЛ,ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТОГО -6-(4-АМИНОФЕНИЛ)-5-МЕТИЛ-4,5-ДИГИДРОПИРИДАЗИН-3(2 Н)-ОНА(57) 1. (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенилгидразонопропандинитрил и его фармацевтически приемлемые соли. 2. Фармацевтическая композиция, обладающая кардиотоническим действием, содержащая эффективное количество 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенилгидразонопропандинитрила или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем,что содержит вышеуказанное соединение в (-)-энантиомерной форме. 3. Способ получения оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2 Н)-она, включающий обработку рацемической смеси исходных энантиомеров -винной кислотой,отличающийся тем, что указанную обработку проводят в 2-пропаноле при нагревании, при этом кислоту берут в избытке, после охлаждения отделяют полученный кристаллический продукт и подщелачиванием переводят его в свободное основание, которое затем при нагревании растворяют в диоксане, после охлаждения отделяют нерастворившийся осадок и из фильтрата выделяют целевой продукт. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что -винную кислоту берут в количестве от 2 до 3 эквивалентов на эквивалент рацемической смеси. 5. Способ получения (-)-4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенилгидразонопропандинитрила, имеющего оптическую чистоту более 90 , отличающийся тем, что (-)-6-(4 аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2 Н)-он, имеющий чистоту более 90 и полученный в соответствии с п.п. 3-4, обрабатывают нитритом натрия и малононитрилом.(56) Заявка 2228004, МПК 507 237/14, опубл. 15.08.90 (прототип объектов по пп. 1, 2, 5). Физер Л., Физер М. Органическая химия.-М. Химия, 1969.-Т.1.-С. 103-106 (прототип объекта по п. 3). Данное изобретение относится к чистому (-) энантиомеру 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3 пиридазинил)фенилгидразонопропандинитрилу формулы Изобретение относится также к солям, композициям и процессу получения этого энантиомера, а также и к новым промежуточным соединениям этого процесса. Соединение, соответствующее данному изобретению, является пригодным для использования в качестве кардиотонического средства, антигипертензивного и сосудорасширяющего средства для лечения застойной сердечной недостаточности. Рецемическая смесь 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил-гидразоно пропандинитрила (1) с точкой плавления 258-263 С была описана ранее в заявке Великобритании 2228004, 07 237/19. Было показано, что соединение (1) является сильнодействующим при лечении застойной сердечной недостаточности и обладает значительной способностью в связывании кальция с тропонином. Наши дальнейшие исследования в настоящее время неожиданно выявили, что кардиотоническая активность преимущественно относится к оптически активному (-) энантиомеру этого соединения. Кроме того, было установлено,что растворимость в воде (-) энантиомера более чем в 30 раз выше по сравнению с рацематом. Было найдено также, что биологическая доступность (-) энантиомера является более высокой по сравнению с рацематом. Следовательно, чистый (-) энантиомер является особенно пригодным по сравнению с рацемическим соединением для использования в качестве лекарственного средства для лечения застойной сердечной недостаточности.(-)энантиомеры 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенилгидразонопропандинитрила (1) могут быть разделены пропусканием рацемического соединения через хиральную фазу хроматографической колонки. Однако, этот метод является трудоемким, если требуется большое количество вещества. Другой возможностью получения чистых энантиомеров соединения (1) является использование соответствующих оптически активных энантиомеров 6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н) она в качестве промежуточного соединения. Рецемический 6-(4-амино-фенил)-5-метилпиридазин-3 (2 Н) он формулы 3 2 может быть синтезирован методами, известными из 2. Однако, разделение рацемического соединенияоказалось очень трудным из-за наличия в молекуле слабо основной 4-амино группы. Соли 6-(4-аминофенил)5-метилпиридазин-3(2 Н) она с оптически активными кислотами легко гидрализуются при кристаллизации обратно в соединениеи в разрешающее соединение, что мешает процедуре разделения или делает ее вообще невозможной. Разделение чистых энантиомеров соединенияна хиральной ВЭЖХ-колонке было описано в Европейской патентной заявке ЕР 208518. Однако, этот метод неприменим в промышленном масштабе. Энантиоселективный семиступенчатый синтез (-)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н) она начинающийся с -2 хлорпропионовой кислоты также был описан в литературе 2. Общий выход в этом методе составляет всего 12 образованием (-)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н) она с оптической чистотой 97,2 . В настоящее время установлено, что хорошее энантиомерное разделение соединенияможет быть осуществлено при использовании избытка - или - винной кислоты, предпочтительно от 2 до 3 эквивалентов по отношению к соединениюв 2-пропаноле. Кислые соли (-)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин 3(2 Н)она с -винной кислотой 2-пропанол сольватакристаллизуются с хорошим выходом и практически являются оптически чистыми. 3 Далее было установлено, что незначительный компонент в частично обогащенной энантиомерной смеси может быть выкристаллизован в виде рацемического соединенияиз диоксана, оставляя основной компонент в растворе. 2592 1 Таким образом, солиили, полученные в упомянутой выше кристаллизации, были отфильтрованы и с помощью карбоната калия было выделено свободное основание, а продукт был обработан диоксаном. Таким образом,оба энантиомера соединения (1) получают таким методом двухфазной кристаллизации с высокой оптической чистотой свыше 99. Выход в этом процессе является очень высоким потому, что рацемическое соединение (1) получается из диоксана в кристаллическом состоянии и может быть рециркулировано. Оба разделенных соединения - и - винной кислоты могут быть поочередно использованы в вышеназванном процессе, но предпочтительной является винная кислота из-за ее большой дешевизны. В основном оптически чистые (-) иэнантиомеры соединения (1) могут быть получены затем из соответствующих в основном оптически чистых (-) иэнантиомеров соединениясоответственно с использованием обычного процесса, опубликованного в патентной заявке 2228004, 07 237/14, с высокой оптической чистотой и с относительно высокими количественными выходами. Процесс, описанный в заявке 2228004 для получения соединения (1), включает обработку соединения формулынитритом натрия и малононитрилом в кислых средах. Термин в основном оптически чистый означает здесь оптическую чистоту более 90, предпочтительно более 95 и более предпочтительно - свыше 99. Соли энантиомеров соединения (1) могут быть получены известными методами. Фармацевтически приемлемые соли используются в качестве активных фармацевтических препаратов, однако, предпочтительными являются соли с щелочными или щелочноземельными металлами. Таблица 1 Растворимость Растворимость в воде (-)энантиомера и рацемической смеси 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3 пиридазинил)фенил-гидразоно пропандинитрила (1) в 67 мм фосфатного буфера (рН 2) Соединение Кардиотоническое действие Кардиотоническое действие (-) иэнантиомеров 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3 пиридазинил)фенил-гидразоно пропандинитрила (1) изучалось на выделенной, электрически напряженной,вентрикулярной папиллярной мышце морской свинки. Опыты проводились в обычной ванне раствора ,как опубликованои др., , 45, 425, 1987. Результаты представлены в таблице 2. Они показывают, что (-) энантиомер был в 47 раз более эффективным, чем энантиомер. Таблица 2 Кардиотоническое действие (-) иэнантиомеров 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенилгидразоно пропандинитрила (1) на папиллярную мышцу морской свинки Энантиомер Биологическая пригодность Таблица 1 иллюстрирует концентрацию, отвечающую суммарному содержанию 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4 метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил-гидразоно пропандинитрила в плазме собаки после орального приема единичной дозы рацемата (1 мг/кг) и (-)-энантиомера (0,5 мг/кг). Кривая А относится к (-) энантиомеру, а кривая В к рацемическому 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенилгидразонопропандинитрилу. Таблица показывает, что при использовании (-) энантиомера вместо рацемата требуется менее чем половина дозы для достижения того же уровня концентрации лекарственного вещества плазмы. Фармацевтически активное соединение в соответствии с данным изобретением готовится в дозированных формах с использованием известных в данной области правил. Оно принимается млекопитающими, т.е. людьми, как таковое или в комбинации с подходящими фармацевтическими наполнителями в виде таблеток, драже, капсул, суппозиториев, эмульсий, суспензий или растворов. Состав, соответствующий изобретению, содержит терапевтически эффективное количество фармацевтически активного соединения изобретения. Содержание активного компонента в композиции составляет от 0,5 до 100 на вес. Обычно соединение может приниматься в виде оральных доз низкого значения - от 1 до 50 мг в день. Выбор подходящих ингредиентов для композиции является обычным для специалистов. Очевидно, что для этого могут быть использованы применяемые обычно в этой области технологии соответствующие носители, растворители, гельобразующие ингредиенты, ингредиенты,образующие дисперсию, 3 2592 1 антиоксиданты, подкрашивающие вещества, подслащивающие вещества, увлажняющие соединения и другие ингредиенты. Значение 50 для (-) энантиомеров, вводимого внутривенно крысам, составляло 57 мг/кг. Композиции готовятся с учетом цели применения лекарственного средства, обычно удовлетворительные результаты дает использование непокрытых таблеток. Иногда целесообразно использовать покрытие таблетки, т.е. так называемые энтеротаблетки для обеспечения того, что лекарственное средство достигает нужной части желудочно-кишечного тракта. Могут использоваться также драже и капсулы. Пример 1 Капсула Состав Соединение А 1,0 мг Стеарат магния 1,0 мг Лактоза 198,0 мг. Дозировочная форма Капсула массы 1,0 мг представляет собой препарат одиночной твердой желатиновой капсулы, содержащей активный ингредиент с подходящими добавками. Активный ингредиент предназначен для быстрого растворения с целью поглощения из желудочно-кишечного тракта. Содержимое капсулы представляет собой желтый порошок, заключенный в непрозрачную белую оболочку твердой желатиновой капсулы 3. Приготовление Активный ингредиент и небольшое количество лактозы смешивают в сухом виде в смесителе . Смешанную массу просеивают и остаток лактозы четырьмя частями добавляют к порошкообразной смеси, полученной после просеивания. Смесь перемешивают и, при необходимости, просеивают перед следующим добавлением лактозы. Стеарат магния добавляют вместе с последней порцией лактозы. В конце смесь перемешивают в смесителеТ 1 а,просеивают и помещают в капсулу следующим образом. Точное количество (200 мг 5) однородной массы помещают в твердые оболочки желатиновых капсул 3, используя машину для автоматического заполнения капсул. Пример 2 Таблетка Состав Соединение А 2,0 мг Лактоза 140,0 мг Кукурузный крахмал 31,5 мг Стеарат магния 2,0 мг Тальк 0,5 мг Желатин 4,0 мг Очищенная водаа)- испаряется при изготовлении. Дозировочная форма Таблетка массы 2,0 мг представляет собой обычную таблетку с быстрым высвобождением активного ингредиента с целью поглощения из желудочно-кишечного тракта. Таблетка содержит активный ингредиент,лактозу и гранулы, включающие лактозу, кукурузный крахмал, тальк, желатин и стеарат магния. Приготовление Активный ингредиент и часть лактозы смешивают в сухом виде в смесителеТ 1 а и просеивают. Остаток лактозы, кукурузного крахмала и талька перемешивают в сухом виде в грануляторе с псевдоожиженным слоем в течение 3 минут. Желатин растворяют в очищенной воде. Полученную на стадии перемешивания порошкообразную смесь гранулируют в грануляторе с псевдоожиженным потоком воздуха. Просеянную смесь активного ингредиента и лактозы смешивают со стеаратом магния и полученную гомогенную массу прессуют в таблетки с помощью роторной таблетирующей машины при следующих условиях размер 5,5 х 12,0 мм, в форме капсул масса таблетки 180 мг 5.(-)- 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил) фенил-гидразоно пропандинитрил К раствору, содержащему 0,2 г (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2 Н) она и 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в 37,5 мл воды, при перемешивании и охлаждении (0-5 С) добавили 0,38 г нитрита натрия в 2,5 мл воды. Через 10 минут добавили 0,33 г малононитрила в 2,5 мл воды. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, после чего рН довели до 6,0 с помощью раствора ацетата натрия. Продукт фильтровали и промыли водой и этанолом. Выход 97, т.пл. 210-214 С, а 25-566 (тетрагидрофуранметанол 11). Пример 4 Получение чистой диастереоизомерной соли 508 мг (2,5 ммол) чистого -6-(4-аминофенил)-5-метил-пиридазин-3(2 Н)она, полученного в примере 1, растворялось в 100 мл 2-пропанола. Было добавлено 750 мг (5,0 ммол) -винной кислоты и смесь нагревалась до кипения. После охлаждения было получено 800 мг кристаллического -6-(4-аминофенил)-5-метил-пиридазин-3(2 Н)она тартрата моно 2-пропанол сольвата, т.пл.97-105 С. Пример 5 Получение чистой диастереоизомерной солиБыл повторен вышеприведенный процесс с использованием (-)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин 3(2 Н)она и -винной кислоты, т.пл. 98-106 . Пример 6 Получение (-)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н)она разделением соответствующего рацемата винной кислоты-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н)он (203 г, 1 моль) растворялся при нагревании в 2-пропаноле (10 дм 3). К этому раствору постепенно добавлялась -винная кислота (300 г, 2 моля). Смесь перемешивалась при нагревании до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, и медленно охлаждалась в течение 3 часов до 50 С,после чего перемешивалась далее при 50 С в течение ночи. Кристаллический продукт отфильтровывался и далее повторялась методика, описанная в примере 1. Выход(-)-6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н)она составил 30,3 г (97,4 от теоретического). Оптическая чистота была 99,7 . Всего было регенерировано 140,6 г рацемата. Оптическая чистота соединений определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Измерительный прибор представлял собой ступенчатый насос 600 Е с фотодиодной детекторной матрицей 991 и инжектором 700( ), управляемыйкомпьютером. Энантиомеры 6-(4-аминофенил)-5-метилпиридазин-3(2 Н) она были разделены с использованием хиральной колонки целлюлозного типа (Сае, 4,6 х 250 мм,.). Подвижная фаза состояла из 972 пропанола и 3 гексана. Скорость пропускания была 0,3 мл/мин. Энантиомеры 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6 оксо-3-пиридазинил) фенил-гидразоно пропандинитрила были разделены с использованием -циклодекстриновой колонки (4,6 х 250 мм,.) Подвижная фаза состояла из 41 метанола в воде, рН которой с помощью 1 -го триэтиламмоний ацетата в качестве буфера была доведена до 4,0. Скорость прохождения составляла 0,3 мл/мин. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: A61K 31/50, C07D 237/04

Метки: получения, оптически, фармацевтическая, основе, 6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2н)-она, 4-(1,4,5,6,-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил, чистого, композиция, способ

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/5-2592-4-1456-tetragidro-4-metil-6-okso-3-piridazinilfenilgidrazonopropandinitril-farmacevticheskaya-kompoziciya-na-ego-osnove-sposob-ego-polucheniya-i-sposob-polucheniya-opticheski-chist.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">(-)-[[4-(1,4,5,6,-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения и способ получения оптически чистого (-)-6-(4-аминофенил)-5-метил-4,5-дигидропиридазин-3(2Н)-она</a>

Похожие патенты