Способ получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида

Номер патента: 18680

Опубликовано: 30.10.2014

Авторы: Ковганко Николай Николаевич, Ковганко Владимир Николаевич

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

(71) Заявитель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет(72) Авторы Ковганко Николай Николаевич Ковганко Владимир Николаевич(73) Патентообладатель Учреждение образования Белорусский государственный медицинский университет путем формилирования 2-фторанизола, отличающийся тем, что 2-фторанизол подвергают взаимодействию с дихлорметилбутиловым эфиром в присутствии тетрахлорида титана в среде хлорсодержащего органического растворителя. Изобретение относится к области органической химии, в частности к усовершенствованному способу получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 3-Фтор-4-метоксибензальдегид 1 применяется в качестве промежуточного вещества при химическом синтезе соединений, обладающих противоопухолевой активностью, активностью против ВИЧ, а также веществ с антигипертензивными и диуретическими свойствами. 18680 1 2014.10.30 Известно несколько способов получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1. Так, известен способ получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 в результате пятистадийного превращения 2-фторанизола 2 (схема ) 1. На первой стадии синтеза фторанизол 2 нитруют, в результате чего с выходом 40 получают 2-фтор-4-нитроанизол 3. Далее нитрогруппу соединения 3 восстанавливают хлоридом оловав присутствии соляной кислоты до амина 4. При этом выход амина 4 составляет 65-75 . На следующей стадии синтеза соединение 4 подвергают диазотированию нитритом натрия в присутствии соляной кислоты. Полученную соль диазония 5 выделяют и далее добавляют к нагретому до 60-70 С водному раствору цианида калия и сульфата меди . В результате с выходом 46(в расчете на анилин 4) получен нитрил 6. На последней стадии синтеза нитрил 6 с выходом 63 восстанавливают раствором хлоридом оловав диэтиловом эфире, который на протяжении длительного времени насыщают газообразным хлористым водородом. Основными недостатками указанного способа являются многостадийность синтеза и низкий выход целевого 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1. Так, в расчете на 2-фторанизол 2 выход альдегида 1 составляет около 9 от теоретически возможного. Еще одним существенным недостатком является то, что на различных стадиях синтеза в указанном способе используются такие опасные и ядовитые реактивы, как цианид калия и газообразный хлористый водород. К числу недостатков также относится применение на последней стадии синтеза диэтилового эфира в качестве растворителя, работа с которым из-за его высокой опасности воспламенения требует специальных мер предосторожности. Известен другой способ получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1, заключающийся во взаимодействии 2-фторанизола 2 с цианидом цинка в присутствии хлористого водорода и хлорида алюминия (схема ) 1. Для этого бензольный раствор 2-фторанизола 2 насыщают газообразным хлористым водородом в присутствии цианида цинка. Далее добавляют хлорид алюминия и реакционную смесь нагревают несколько часов при 40-50 С. После дополнительного выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь кипятят с 10 -ной соляной кислотой. При этом целевой альдегид 1 получается в смеси с исходным 2-фторанизолом 2. После разделения данной смеси фракционной перегонкой 2 18680 1 2014.10.30 при пониженном давлении выход 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 по данному методу составляет 29 . Недостатками указанного способа являются низкий выход целевого 3-фтор-4 метоксибензальдегида 1 и необходимость отделения исходного 2-фторанизола 2 вакуумной дистилляцией. Еще одним недостатком данного способа является использование таких опасных и ядовитых реактивов, как цианид цинка и газообразный хлористый водород. Кроме того, в процессе синтеза образуется весьма токсичная синильная кислота, работа с которой требует повышенных мер предосторожности. 7 1 Известен способ получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1, заключающийся во фторировании 4-метоксибензальдегида 7 молекулярным фтором (схема ) 2. Для этого к раствору 4-метоксибензальдегида 7 в специальном микрореакторе дозированно добавляют трехкратный избыток фтора, который предварительно смешан с азотом. По предложенному способу степень конверсии исходного альдегида 7 составляет 66 . При этом основной продукт реакции 3-фтор-4-метоксибензальдегид 1 получается в смеси с 3,5 дифтор-4-метокси-бензальдегидом в соотношении 51. После разделения данной методом колоночной хроматографии выход 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 по данному методу составляет 52 . Недостатками указанного способа являются низкий выход целевого 3-фтор-4 метоксибензальдегида 1 и необходимость отделения побочного продукта методом колоночной хроматографии. Еще одним недостатком данного способа является использование такого опасного и ядовитого реактива, как фтор, работа с которым требует повышенных мер предосторожности. Кроме того, для проведения синтеза необходимо использовать значительный избыток фтора по отношению к альдегиду 7. Существенным недостатком способа является необходимость использования специального реактора, пригодного для работ с молекулярным фтором. 2 1 Известен способ 3 (прототип) получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 формилированием 2-фторанизола 2 гексаметилентетрамином в трифторуксусной кислоте (реакция ). По данному методу синтез целевого альдегида 1 проводят при многочасовом кипячении реакционной смеси в атмосфере аргона. Выделение целевого продукта в данном способе осуществляется путем отгонки трифторуксусной кислоты в вакууме, растворения остатка в метиленхлориде и последующей обработки полученного раствора насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, осушкой сульфатом магния и отгонкой метиленхлорида. Выход соединения 1 по данному способу составляет 54 . Наиболее существенным недостатком указанного метода является использование в качестве формилирующего агента гексаметилентетрамина, реакционная способность ко 3 18680 1 2014.10.30 торого низкая. В результате реакционную смесь необходимо длительное время кипятить в трифторуксусной кислоте, что в итоге приводит к низкому выходу продукта. Еще одним недостатком метода-прототипа является необходимость использования инертной атмосферы. Задача изобретения - упрощение процесса получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 и увеличение выхода конечного продукта. Поставленная задача достигается заявляемым способом (схема ). В нем 2-фторанизол подвергают взаимодействию с дихлорметилбутиловым эфиром в хлорсодержащем органическом растворителе в присутствии тетрахлорида титана. В заявляемом способе, как и в способе-прототипе, в качестве исходного вещества используется 2-фторанизол 2 и для получения целевого продукта используется реакция формилирования. В заявляемом способе в качестве формилирующего агента используется высоко реакционноспособный дихлорметилбутиловый эфир. В качестве катализатора используется мягкая кислота Льюиса - тетрахлорид титана. В качестве растворителя могут быть использованы хлорированные углеводороды, наиболее предпочтительным из которых является метиленхлорид. 2 1 По заявляемому методу целевой 3-фтор-4-метоксибензальдегид 1 получается с высоким препаративными выходом (более 70 ), что существенно выше, чем в прототипе. Его основное отличие от прототипа состоит в том, что в качестве формилирующего агента используется не малоактивный гексаметилентетрамин, а более реакционноспособный дихлорметилбутиловый эфир. Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример. Однако возможности применения заявляемого способа получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида 1 этим примером не ограничиваются. Пример. К охлажденному до -10 С раствору 40,0 мл 2-фторанизола 2 в 200 мл метиленхлорида добавляют 77 мл тетрахлорида титана. К полученному раствору добавляют по каплям 61 мл дихлорметилбутилового эфира с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси находилась в пределах 0-5 С. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при этой температуре 1 ч, после чего выливают в смесь льда с соляной кислотой. Органический слой отделяют, водный дополнительно экстрагируют метиленхлоиридом. Объединенные экстракты промывают последовательно насыщенными растворами хлорида натрия, бикарбоната натрия и хлорида натрия. После осушки сульфатом натрия растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток перегоняют в вакууме. Получают 40,1 г альдегида 2 а. Выход 73,1 . Т. пл. 30-32 С, лит. т. пл. 29-30 С 1, 30-31 С 3. ИК-спектр (3, см-1) 3030, 3015 (-аром.), 2745 (-алд.), 1685 , 1600, 1510 (аром.), 1275, 1120,1025 (-). Спектр ПМР (3, , м.д.) 3,97 (3, с, 3), 7,08 (1, т,8,8 Гц, аром. протон), 7,59 (1, дд, 1 2,0 Гц, 2 10,8 Гц, аром. протон), 7,64 (2, иск. д,8,4 Гц, аром. протон), 9,85 (1, с, ). Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5

МПК / Метки

МПК: C07C 47/55, C07C 47/54

Метки: 3-фтор-4-метоксибензальдегида, способ, получения

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/5-18680-sposob-polucheniya-3-ftor-4-metoksibenzaldegida.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения 3-фтор-4-метоксибензальдегида</a>

Похожие патенты