Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

(12) - С 07.1 41/00 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ комитет РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ(54) ЭФИРЫ ЭСТРАМАСТИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ(71) Заявитель Фармация Биосистемс Активболаг (ЗЕ)(72) Авторы Бертиль Вальдемар Хансен, Пер(57) 1. Эфиры эсграмастина общей формулы 1 2112 и 113 вместе - СНд-СНТСНГСНТ п 0,1 или 2, или их фармаЦЕВТИЧесКИ приемлемые соли. 2. Способ получения эфиров зстрамастина общей формулы 1 О 2 11 /д113 - водород, низший алкил С 1 С 4 или К 2 и 113 вместе - снд-снд-снд-снг п 0,1 или 2, или их фармацевтически приемлемых солей. отличающийся тем, что осуществляют этерификацию эстрамастина аминокислотой общей формулыноос-снк 1-(снш - МК 1 К 5 ,где К 5 113 или не обязательно защитнаягруппа, с получением продукта общей формулы 11где 114 - группа - ЫКЧР, из которого затем удаляют защитную группу с получением соединений общей формулы 1.5. Способ по пп. 1 и 2 отличающийся тем, что получают соединения, где К и 123. одинаковые или различные, принадлежат к группе, состоящей из водорода, мстильного или этильного радикала.Изобретение относится к новым эфирам эст-рамастина и способу их получения, а именно эфиров общей формулы 1-СН 3-СН 2-СНд-СН 2-, п 0, 1 или 2, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих противоопухолевыми свойствами. Цель изобретения - получение новых производных эсграмастина, образующих водо растворимые КЭЛЬЦИВЫБ СОЛИ И пригодныхдля орального применения при лечении рака предстательной железы.Синтез ведут этерификацией эстрамастина аминокислотой общей формулыВт где К 5 К 3 - или защитная группа с получением продутста общей формулы 11съсндс О г/ 1 М ССН 2 СН 2/ где К 4 труппа 051121 с последующим удалением защитной группы с получением Целевых продуктов 1.Эстрамастин. эстра-1, 3, 5 (10) -триен 3,17 в-диол-3 М,К-бис/Ъхлороэтгш/карбамат/ и его различные эфиры хорошо известны в качестве противораковых агентов (12), 1. Один из них, 17-эстрамастиндигилрофосфат или со ращенно ЭМФ, был изучен более широко,ДНЫй раствор зстрацит теперь широко рименяется при лечении рака предстательной железы. Проблема орального применения ЭМФ состоит во взаимодействии с ионами кальция, содержащимися в пище И питье. В присутствии ионов кальция ЭМФ дает осадок и образует нерастворимый комплекс, который не адсорбируется пищеварительным трактом и таким образом имеет очень маленькую актив 4ность в организмеБыло сделано несколько попыток решить эту проблему как относительно фармацевтического получения ЭМФсолей, так и самого эстрамастина. Однако оказалось невозможным найти такую модификацию ЭМФ для орального применения,которая бы обеспечивала в плазме такой же уровень важнейшего метаболита ЭМФ эстрамастина и соответствующего 17-кетопроизводного-эстрамастина, какой дает водорастворимая натриевая соль ЭМФ в отсутствии ионов кальция.Эфиры аминокислот для фармацевтических Целей описаны 2, 3. Однако эти эфиры спиртов, хотя и содержащие стероидный скелет, имеют структуру, весьма отличающуюся от структуры эстрамастина. Следующие примеры приведены для иллюсТРаЦИи.Хлорацетилхлорид (17 г, 0,015 моль) прибавляют в раствор и нагревают при 70 С 1,5 ч. Растворитель затем удаляют в вакуумном испарителе при 3 ОС. Остаток обрабаты вают этанолом, и продукт кристаллизуется. Продукт фильтруют и промывают несколькими миллилитрами этанола. Хлорацетат после сушки при комнатной температуре плавится при 95. Выход 4,9 г.Данное соединение получено методом,аналогичным описанному в примере 1, из эстрамастина и бромацетштброш/тда, т.пл. 1 О 9 С.избыток амина и растворитель удаляют в роторном испарителе. Остаток растворяют в хлористом ацетилена (50 мл) и тршкцы промывают 50 мл воды, устанавливая каэхсдый раз рН раствором бикарбоната натрия 7-9 Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, и удаляют растворитель. Остаток растворяют в ацетонитриле (40 мл), и осаждают М-меттьтаминоацетат путем добавления раствора хлороводорода в эфире (0,О 12 моль). Образуется объемный осадок, который после перемешивания в течение нескольких минут распадается на тонкие кристаллы. Продуктотфильтровывают и промывают смесью этилацетат-ацетонитрил (121). Затем гидрохлорид сушатпод вакуумом при комнатной температуре 24 час. Выход 3,7 г. Т.пл. 226 с разл. ЯМК-спектроскогтия показывает, что продукт имеет структуру эстрамастин-П-Ы-метилацетат. Пример 4. 17-эстрамастин Ы-метилацетат метансульфонат и этаносульфонат. Используя метод, огшсанньпй в примере 3,за исключением применения растворов метанЭстрамастин (4,4 г, 0,01 моль) и Ы-третбутокси карбонилглицин (175 г, 0,01 моль) растворяют в клористом метилене (35 мл). Прибавляют шипшклогексшшарбошиилщ (2,1 г,0,01 моль) и ЬЪ-диметиламинопиридин (0,1 г,0,001 моль), и перемешивают реакционную смесь 3 час. Образующуюся дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием. и уиаривают растворитель. Маслообразный осадок растворяют в ацетонитриле (10 ил), и прибавляют ацетонитрил (40 мл), содержащий хлористый водород (0,01 моль). и перемешивают смесь 16 час. Образующийся осадок отфильтровьгвают и перекристаллизовывают из смеси эфир-метанол. Выход 3,2 г 17 эстрамастин аминоацетата гидрохлоридаТаким же методом, за выключением использования мстансульфок-товой кислоты вместо хлористого водорода, и отсутствием кристаллизации получен 17-эсграксастин аминоаиетат метансульфат (Не соединения 62 ) т. пл. 206 С.Следующие соли были получены, используя метод, описанный в примере 6сульфоновой и этансульфоновой кислоты в эфире, вместо хлористого водорода в эфире были получены метансульфонат и этансулфонат, т. пл. 212 С и 170 С соответственно.Получены из 17 эстрамастина бромацетата с использованием метода примера 3 с небольшими изменениями.(СН 3)7 ЫН снзсншн СН 3 СН 1 СН 2 МН 2Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 час. Образующуюся дициклогексилмочевину отфильтровывают. Фильтрат промывают соляной кислотой (2 М 10 мл),водой (10 мл), раствором карбоната натрия(1 М, 25 мл) и опять водой (25 мл), и сушат над сульфатом натрия. Растворитель упаривают в роторном испарителе. Оставшееся масло растворяют в этаноле (125 мл). Прибавляют палладий на угле (1 г, содержание палладия 5) и обрабатывают смесь водородом при комнатной температуре и атмосферном давлении. Когда реакция прекращается, смесь фильтруют. и растворитель упаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле (75 мл). Добавляют метансульфоновую кислоту (1 г, 0,01 моль). После 18 час перемешивания остаток отфртлътровътвают, промывают ацетонитрилом и сушат при комнатной температуре. Выход П-эстрамастин аминоацетат метансульфоната 3,7 г, т. пл. 204 С(13 г, 0,01 моль). Раствор кипятят 2 час. Упаривают растворитель, и полученное масло кристаллизуют. Продукт обрабатывают активированным углем в этанольном растворе,и перекристаллизовывают из смеси этанолэфир. Выход 6,5 г. Т. пл. 205 С. Как подВзаимодействие с ионами кальция, Раствор А 0,3 м диэтансульфоната кальция. Карбонат кальция (1,38 г, 15 ммоль) растворяют при добавлении 1 Н раствора этансульфоюххслоты до получения постоянного рН 5,3. Раствор разбавляют водой до 50 мл.Раствор В 0,08 М диэтансульфонат кальция. Одну часть раствора А разбавляют 9 частями воды. Раствор 00,05 М ацетатный буфер с рН 4,5. Ледяную уксусную кислоту(3,0 г, 0,05 моль) растворяют в 800 мл воды,титруют 1 М раствором гидроксида натрия до рН 45 и разбавляют ДО 1 л. Испытуемое соединение растворяют 650 мл раствора С. Чистый раствор образуется через несколько минут. Спустя 5 мин вводят эквимолярное количество ионов кальция прибавлением раствора А или В.он,снз снз снд сн 2 сн 3 сщснгснз сщснздЗа смесью наблюдают З час (ем. табл. 3).Эстрамастин фосфат, 16 мг динатриевая соль 0,03 ммольРезультаты показывают, что новые соединения в присутствии ионов кальция не дают какого бы то ни было осадка в концентрации эстрамастннфосфата динатрпевой соли,необходимой для немедленного образования нерастворимой кальциевой соли эстрамастинфосфата.Испь емое Раство Са ну Кол-во р соединение ммольСравнение эстрамастинфосфата и эфиров эстрамастина в аспекте оральной биолоступности эстрамастина на собаках.Различные рецептуры орально вводились группе из четырех гончих собак. Доза была эквивалентна 140 мг эстрамастинфос

МПК / Метки

МПК: C07J 41/00, C07J 1/00

Метки: или, соли, фармацевтически, эстрамастина, получения, эфиры, способ, приемлемые

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/5-1556-efiry-estramastina-ili-ih-farmacevticheski-priemlemye-soli-i-sposob-ih-polucheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Эфиры эстрамастина или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения</a>

Похожие патенты