Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

(51) МПК (2006) НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ(71) Заявитель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(72) Авторы Долгопалец Владимир Ильич Кисель Михаил Александрович Лахвич Федор Адамович Жаврид Эдвард Антонович Машевский Александр Альфредович Прохорова Виолетта Игоревна(73) Патентообладатель Государственное научное учреждение Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси(57) Способ получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты, при котором метанольный раствор -бензоилфурфуриламина подвергают электролизу, осуществляют каталитическое гидрирование полученной реакционной смеси в присутствии никеля Ренея и давлении водорода 1 ат, продукты гидрирования без их выделения окисляют в двухфазной системе диэтиловый эфир-вода, бензол-вода, толуол-вода или трихлорэтилен-вода при использовании в качестве окислителя стабилизированного пероксомоносульфата калия, полученную -бензоиламинолевулиновую кислоту подвергают гидролизу путем кипячения в присутствии 6 М соляной кислоты и высаждают гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты ацетоном. Изобретение относится к синтетической органической и фармацевтической химии, а именно к способу получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой)кислоты(5-АЛК)-формулы 2222. 5-АЛК относится к эндогенным веществам, так как синтезируется в клетках животных, растений и некоторых микроорганизмов и является биологическим предшественником протопорфирина. Биологической основой использования 5-АЛК в медицине является способность опухолевых клеток накапливать избыточныйпри введении гидрохлорида 5-АЛК. Принцип фотодинамической диагностики состоит в том, что после введения 5-АЛК и последующего облучения поверхности анализируемого органа синим светом с длиной волны 380-420 нм опухолевые клетки, содержащие , обладают красной флуоресценцией при длине волны 635 нм с высокой контрастностью свечения по отноше 10019 1 2007.12.30 нию к нормальным тканям. Чувствительность флуоресцентной диагностики составляет 96,9-98,7 и превосходит более чем на 20 чувствительность традиционной световой цистоскопии (72,7 ), что позволяет эффективно обнаруживать локализацию и распространенность злокачественного процесса и осуществлять интра- и послеоперационный контроль за ходом лечения. Фотодинамическая терапия с помощью 5-АЛК основана на том, чтопроявляет свойства фотосенсибилизатора, генерирующего при возбуждении когерентным светом с длиной волны 630 нм или некогерентным в диапазоне 570-700 нм,активные формы кислорода, разрушающие компоненты опухолевой клетки и приводящие в конечном итоге к ее гибели. Накопленные в последние годы клинические данные позволяют утверждать, что гидрохлорид 5-АЛК в сочетании с лазерным излучением представляет универсальное диагностическое и терапевтическое средство и имеет хорошую перспективу использования не только в онкологии, но и в других областях медицины, таких как дерматология и косметология. Кроме того, гидрохлорид 5-АЛК предложено применять в сельском хозяйстве в качестве фотодинамического гербицида, инсектицида, а также стимулятора роста и иммунной системы растений 1. Возможностью масштабного применения гидрохлорида 5-АЛК в различных сферах обеспечения жизни человека обусловлен интерес к ее производству во многих странах мира. Известен ряд методов получения гидрохлорида 5-АЛК, которые подробно описаны в научной и патентной литературе. Однако эти методы либо нетехнологичны, либо требуют использования малодоступных, дорогостоящих или вредных для здоровья человека реагентов, либо должны быть обеспечены специальным технологическим оборудованием(см. 1-3 и ссылки в этих работах). Аналогами заявляемого способа являются методы получения гидрохлорида 5-АЛК,основанные на раскрытии циклов производных тетрагидрофурфуриламина 4 и фурфуриламина 5, содержащих структурный фрагмент 5-АЛК. К недостаткам этих методов относятся невысокий выход целевого продукта в пересчете на исходное вещество и необходимость использования дорогостоящих реагентов 4 или больших объемов токсичных и огнеопасных растворителей 5. Данные температуры плавления (142-145 С 4,в сравнении с препаратом фирмы , 156-158 С) свидетельствуют о низком качестве целевого продукта. Наиболее близким к заявляемому способу является метод получения гидрохлорида 5-АЛК из -бензоилфурфуриламина 6 (прототип). Сущность метода заключается в следующем. Метанольный раствор -бензоилфурфуриламина подвергают электролизу в присутствии бромида аммония, затем реакционную смесь обрабатывают метоксидом натрия,метанол упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром,неорганические соли отфильтровывают, эфир упаривают и остаток перегоняют в высоком вакууме (т. кип. 140 С/10-4 мм рт.ст.). Гидрирование полученного продукта проводят в метанольном растворе, используя в качестве катализатора 10 -ный палладий на угле,продукт гидрирования после удаления растворителя очищают перегонкой в вакууме(т. кип. 146 С/10-1 мм рт.ст.). Окисление полученного замещенного тетрагидрофурана проводят хромовым ангидридом в присутствии серной кислоты при контролируемом охлаждении (при этом количество используемого токсичного хромового ангидрида более чем в 2 раза превышает количество образующейся -бензоиламинолевулиновой кислоты),продукты окисления экстрагируют сначала эфиром, затем этилацетатом, растворители упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. Далее -бензоиламинолевулиновую кислоту подвергают гидролизу кипячением с концентрированной НС. Недостаток этого метода - необходимость выделения на промежуточных стадиях замещенных 2,5-дигидро- и 2,5-тетрагидрофуранов, использование в качестве катализатора восстановления дорогостоящего палладия, а в качестве окислителя больших количеств токсичных соединений хрома, что приводит к увеличению трудоемкости и дороговизны 2 10019 1 2007.12.30 работ и большому количеству ядовитых, экологически опасных отходов. Качество целевого продукта, полученного по методу 6, невысокое, что следует из данных определения температуры плавления (144-147 С). Задачей настоящего изобретения является способ получения гидрохлорида 5-АЛК из-бензоилфурфуриламина без выделения большинства промежуточных продуктов и исключающего применение дорогостоящих катализаторов и токсичных окислителей с выходом не менее 40 и чистотой не менее 97,5(т. пл. 156-158 С). Поставленная задача решается заявляемым способом получения гидрохлорида 5 аминолевулиновой кислоты, при котором метанольный раствор -бензоилфурфуриламина подвергают электролизу, осуществляют каталитическое гидрирование реакционной смеси в присутствии никеля Ренея и давлении водорода 1 ат, продукты гидрирования без их выделения окисляют в двухфазной системе диэтиловый эфир-вода, бензол-вода, толуол-вода или трихлорэтилен-вода при использовании в качестве окислителя стабилизированного пероксомоносульфата калия, полученную 5-бензоиламинолевулиновую кислоту подвергают гидролизу путем кипячения в присутствии 6 М соляной кислоты и высаждают гидрохлорид 5-аминолевулиновой кислоты ацетоном. Отличие заявляемого способа от прототипа состоит в исключении процесса выделения промежуточных продуктов на стадиях электролиза и каталитического гидрирования, в проведении гидрирования с использованием в качестве восстановителя дешевого никеля Ренея при атмосферном давлении водорода и в проведении окисления нетоксичным стабилизированным пероксомоносульфатом калия в двухфазной системе. Заявляемый способ позволяет также снизить трудоемкость и дороговизну получения гидрохлорида 5-АЛК,избежать образования больших количеств ядовитых и экологически опасных отходов, а применение в качестве растворителя на стадии окисления двухфазной системы трихлорэтилен-вода обеспечивает увеличение выхода целевого продукта и пожаробезопасность процесса, а также существенно повышает количество растворителя, возвращаемого в технологический цикл в результате регенерации. Сущность изобретения подтверждается примерами. Пример 1 а) электрохимическая стадия Раствор -бензоилфурфуриламина (41,0 г, 0,2 моль) и аммония бромида (3,5 г,0,036 моль) в метаноле (350 мл) подвергают электролизу в течение 3,5-4 часов в электролизере, помещенном в криостат (температура в криостате - 35 С). Электролиз начинают как только температура раствора в электролизере опустится до -20 С при начальном напряжении 8 В, доводя его до 12 В к концу процесса (сила тока при этом падает от 4-4,5 А в 3 10019 1 2007.12.30 начале синтеза до 1,0-1,5 А в конце). Температура реакционной смеси не должна превышать - 13- 15 С. По окончанию электролиза содержимое ячейки выливают в раствор метоксида натрия (1,5 гв 15 мл метанола). Полученный винно-красный раствор(смесь стереоизомеров, чистота 90 по данным ТСХ) переводят в следующую стадию без дополнительной очистки. Завершение протекания процесса определяют ТСХ на силикагеле ( 0,6 для продуктов и 0,7 для исходного -бензоилфурфуриламина в системе бензолэтилацетат, 21). Для идентификации продуктов аликвоту раствора упаривают, получают краснокоричневое масло, из которого флэш-хроматографией и трехкратной перекристаллизацией(дважды из смеси четыреххлористого углерода и диэтилового эфира и один раз из диэтилового эфира) получают один из стереоизомеров. Т. пл. 109-110 С. 1 Н ЯМР (500 МГц, 3), , м.д. 3,24 (, 3 Н, С-ОСН 3), 3,53 (, 3 Н,СН-ОСН 3), 3,62( 1, СН 2), 3,88 ( 1, СН 2), 5,51 (, 1,СН-ОСН 3), 5,96 (, 1 Н,СН-СН), 6,07 (,1,СН-С), 6,40 (, 1, ), 7,44 (, 2, мета-Н в ), 7,51 (, 1, пара- в ), 7,74 (,2, орто- в ). б) каталитическое гидрирование над никелем Ренея В раствор, полученный на стадии а), добавляют свежеприготовленный никель Ренея и гидрируют водородом при атмосферном давлении, комнатной температуре и интенсивном перемешивании с помощью магнитной мешалки. По окончании поглощения водорода катализатор отфильтровывают, метанол удаляют на роторном испарителе, к полученному остатку прибавляют 250 мл диэтилового эфира или бензола, или толуола и интенсивно перемешивают до образования однородной суспензии. Полученную смесь фильтруют, полученный раствор используют на следующей стадии без дальнейшей обработки. Полноту гидрирования определяют по отсутствию в спектре 1 Н ЯМР сигналов олефиновых протонов в области 5,9-6,1 м.д. 1 Н ЯМР (500 МГц, 3), , м.д. 2,07 (, 4, СН 2 СН 2), 3,25 (, 3 Н, С-ОСН 3), 3,54 (,3 Н,СН-ОСН 3), 3,63 ( 1 Н, СН 2), 3,89 ( 1 Н, СН 2), 5,20 (, 1,СН-ОСН 3), 6,55 (, 1,), 7,45 (, 3 Н, пара- и мета-Н в ), 7,74 (, 2, орто- в ). в) окисление продуктов гидрирования В перемешиваемый раствор продуктов гидрирования в диэтиловом эфире или бензоле,или толуоле при 0 С добавляют раствор стабилизированного пероксомоносульфата калия(60,0 г) в 300 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение суток полученную смесь фильтруют, промывают тремя порциями по 100 мл холодной воды, полученный осадок перекристаллизовывают из горячей воды с активированным углем.-Бензоиламинолевулиновая кислота кристаллизуется в виде бесцветных призм с т. пл. 118-119 С. Выход 21-22 г (45-47 при расчете на исходный -бензоилфурфуриламин). ТСХ (силикагель)0,1 (бензол-этилацетат, 21). 1 ЯМР (500 МГц, 2), , м.д. 2,71 (, 2, СН 2 СО 2), 2,89 (, 2, СН 2 СО), 4,13 (, 2,23), 7,44 (, 2, мета-Н в ), 7,51 (, 1, пара- в ), 7,74 (, 2 Н, орто- в ). г) гидролиз -бензоиламинолевулиновой кислоты К 20 г -бензоиламинолевулиновой кислоты прибавляют 300 мл 6 М соляной кислоты,кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Затем реакционную смесь охлаждают, что приводит к выпадению бензойной кислоты. Бензойную кислоту отфильтровывают, фильтрат кипятят 30 минут с активированным углем, раствор охлаждают,фильтруют и упаривают под вакуумом с получением желтой кристаллической массы. К кристаллической массе прибавляют 5-10 мл концентрированной соляной кислоты, нагревают до полного растворения и добавляют 300 мл ацетона. Оставляют при -18 С до полного выпадения гидрохлорида 5-АЛК. Полученные кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном. Сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора. Т. пл. 156-158 С (с разложением). Выход 12,9 г ( 90 в расчете на -бензоиламинолевулиновую кислоту). 4 10019 1 2007.12.30 ТСХ (силикагель)0,4 (бутанол-вода-уксусная кислота, 1253). 1 ЯМР (500 МГц, 3), , м.д. 2,71 (, 2, СН 2 СО 2), 2,89 (, 2, СН 2 СО), 4,13(,2,23). 13 С ЯМР (500 МГц, 2) , м.д. 27,97 (СН 2 СО 2), 34,92 (СН 2 СО), 47,65 (23),177,33 (СО 2), 204,68 (СО). ИК-спектр , , см-1 3000, 1725, 1580, 1557, 1493, 1429, 1392, 1249, 1210, 1183,1141, 1098, 996, 971, 857. Пример 2 Стадию окисления -бензоиламинолевулиновой кислоты выполняют как в примере 1,за исключением того, что вместо диэтилового эфира, бензола или толуола используют 250 мл трихлорэтилена при растворении продукта гидрирования (см. стадию б) в примере 1) и окисление проводят в двухфазной системе трихлорэтилен-вода. Выход -бензоиламинолевулиновой кислоты 25 г (53 при расчете на исходный Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 5

МПК / Метки

МПК: C07C 227/00

Метки: получения, кислоты, способ, 5-аминолевулиновой, гидрохлорида

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/5-10019-sposob-polucheniya-gidrohlorida-5-aminolevulinovojj-kisloty.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты</a>

Похожие патенты