Способ получения производных стильбена

Номер патента: 259

Опубликовано: 30.12.1994

Авторы: Эккехард Вейс, Михаэл Клаус, Петер Мор

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯ ПРИ ГКНТ СССР -(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОЛ НЫХ СТИЛЬБЕНА .Изобретение относится к способу попучения новых производных стильбена. -кото-рые- можно использовать для) местной и системной Терапии доброкачественных и злокачественных новообразований. предзлокачественньлх поражений. а также для системной и местной профилактики названных поражений. Кроме того. они пригодны для местной и системной терапии акне. псориаза и других дерматозов. сопровождаемых усилен НЫМ ИЛИ ПЭТОЛОГИЧЕСКИМ ОРОГОВВНИВМ. астильбена. в частности получения соединений общей ф-лы З-Нъ, 4-Н 2-СеН 3-С(СН 5) СН-СвН 4-4-Х-СЪ 2)2-У. где (Н 1 К 2) - группа-Н 3- при 83 Н или ни-зший алкил К-морфолин или пиперидин. которые можно использовать для местной или системной терапии доброкачественных и злокачественных образований. а также для лечения заболеваний слизистой оболочки и кожи пожилого возраста. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения ф-лы где вместо группы -Х-(СН 2)2-, находится груп па 2 ОН. меркапто илишнз. с соединением ф-лы Ь-(Снзр-У. где Чотщепляемая группа. Новые вещества практически не токсичны и не вызывают при дозе 400 мг/кг витамин А гипервитаминоза. 1 табл.СОЕДИНЕНИЯ МОЖНО ИСПОЛЬЗОВЗТЬ И ДЛЯ ЛЕВучения заболеваний слизистой оболочки.связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическипии изменениями. и в препаратах для местного печения и профилактики поврежденной воздействием света кожи (кожи пожилого возраста).Известно алкилирование галогенсодержащими соединениями спиртов. первичных или вторичных аминов и меркаптанов с получением соответственно простых. вторичных или третичных аминов и тиоэфиров.Известен также аналог по-структуре и назначению. а именно этиловый афиш-ДЕ 2-(5.67.З-тетрагидро-БЕЗВВ-тетраметил- 2 нафтил)-п ропенил/бензойной кислоты. известный как ретиноид.як новых производных стильбена. которые быобладали меньшей токсичностью. чемПоставленная цель достигается спосо бом получения новых производных стильбе на формулы 1Х -О-. -5- или МПа. где На Ь водород или низший алкил И морфолин или пиперидин. заключающимся в том. что соединение формул ы Н н2 - окси-. глеркапто- или МПа-группа. где На имеет указанные значения. у . . подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш Ч Ь-СН 2-СЬг-К. где а - имеет указанные значенияП р и м е р 1. 0.75 г 50-ной суспензии гидрида натрия в минеральном -масле суспендируъот в 10 мл диметилформаъчида. При перемешивании при 0 Стприбавляют каплями раствор 5 г р-/(Е)-2-(5.6.7.8-тетрагидро-5.58 В-тетраметил-ЕЪ-ъгафтгчл) пропеНил/фенола в 30 мл диметилформамида. После перемешивания втечение 1 Ч при 0 С прибавляют каплями раствор 4.7 г г 1(2-хлорзтил) морфолина в 30 мл диметилформамишга. Затем реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 70 С. охлаждают выливаютде балык кристаллов с Тля. 107109 С.П р и м е р 2. Аналогично прълмеру 1 из 5 г р-/(Е)-2-(5.Б.78-тетрагидро-5.5.8.В-тетраметътл-Ънафтил) пропенил/фенола и 4.7 г 1-(2-хлорэтил)пиперидина получают 5.2 г 1-/2/р-/Е)-2-5.6.78-тетрагидро-5.5.8 8 тетраметил-З-нафтьъл пропенил/фенокси/зтил/пиперидина в виде белых кристаллов с Т.пл.9193 С. 7П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 можно получить следующие соединения 4-/ 2-1 р-/ (Е)-2-(1 1 .З.З-тетраметил-Б-итчденил) пропилен/фенокси/-зтилморфолин в виде белых кристаллов с Т.пп. 8586 С 4424/(Е-2-(6.7.8.9 тетрагидро-ТЛ-диметил-БНбензоциклогептен-Еил) проленип/фенокси/этил/морфолин с Тпд. 7879 С 4-/2-Л метил-р-/(Е)-2-(5.6.7.8 тетрагидро-5.5 буВ-тетраметил-2-нафтил) пропенил/анилино/зтил/морфолин в виде белых кристаллов с Тпл. 8 б-88 С. .- П р и м е р 4. 231 б г р-/(Е)-2-(5.6.7.8-тетрагидро-Е.5.8.8-тетраметил-2-нафтип) пропенихл/анилина растворяют в 4.5 л метилендихлорида. При 0 С сперва прибавляют 1.2 л пиридина. а затем при интенсивном перемешивании прибавляют каплями520 мл ангидрида трифторуксусной кисло 30ты. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С прибавляют 3 л ледяной воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют еще два раза метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают водой. высушивают над сульфатом натрия и выпарива. ют. После перекристаллизации остатка изНа ЛВДЯНУЮ ВОДУ И экстрагируют ЭТИЛЭЦВТВ утом. Органический раствор-многократно промывают водой. высушивают и выпаривают. Получают масло желтодкоричневого цвета. которое очищают путем фильтрования через силикагель растворительэтилацетат 10 .этанола)и перекристаллизовывают из гексане. Вы 55кристаллизуется икоторое можно пере деляется 4.5 г 4-/2-/р-/(Е)-2-(5.6.7.8-тетра-гексане получают 242 г 2.2,2-трифтор-/ р-/(Е)-2-(5.67.8-тетра гидро-ББВВ-тетраме тил- у 2-нафтил)пропенил/фенил/ацетамида в виде бесцветных кристаллов с Тпл. 142144 С За счет фильтрования маточного рас твора через. силикагель (растворитель) гексан- и этилацетат в отношении 91 и пов- торной КПИСТЗЛПИЗВЦИИ ИЗ гексане ПОЛУЧЗют- еще 31 г желаемого продукта.120 г полученного таким образом продукта растворяют в 1.5 л диметилформамида.калия и 0.3 г йодида натрия суспензию нагревают в течение 2.5 ч до 60 С.охлаждают и выливают на л ледяной воды. За счетвкстрагирования этилацетатом получа ЮТ ПОСЛЕ выпаривания масло СЛЭБОЧСОричневатого цвета. которое на холодет.124126 с. при 00 С прибавляют каплями раствор 1.50 гПосле добавлениягто гкарбоната калияблина в 300 мл диметилформамида и -переме- шивают еще 20 ч. Затем выливают на 40танилида в виде бесцветных кристаллов сЭтот продукт растворяют в 2.5 л этанола. Затем прибавляют 75 г гидроокиси кали в 800 мл воды и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают до получения приблизительно одной трети исходного объема.разбавляют ледяной водой и многократно- 10 после выпаривания растворителя с-ыройпродукт можно перекристаллизовыватъл из этилацетата и гексане. Получают 86 гЗ-р/ /(Е)2(5.Б.7.8-тетрагидро-5.5.88-теггра м етил-24 н афтил) пропенил/фен ил /диме на. После перемешивания в течение 2 ч при 0 С осторожно прибавляют каплями 1 л воды подкиспяют 500 мл 2 М соляной кислоты и реакционную смесьлмногократно экстрав гируютатилацетатом. органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают р-/(Е-25.б.7 Бететрагидро у 5.5.8 Е-тетраметил-гттчафтил)пропенил/т-иофенол в виде масла слабот желтоватого цвета. которое. очень чувствительно к окислению Это масло немедленно растворяют в 400 мл диметилформамида. 35при комнатной температуре прибавляют каплями раствор 140 г 4-(2-хлор-зтип)морфо ледяную воду экстрагируют этилацетатом,промывают водой. высушивают и выпарива- ЮТ. За с.чет фильтрования сырого продукта через силикагель(растворитель сперва гек- м сан и этилацетат в отношении 41. а затемрекристаллизации из гексане и этилацетатаслабо-желтоватых тсристаллов с Тпп, 125 биологическую активность новых сое динений можно определить с помощью известной методики постановки опытов. При проверке действия на индуцированные оральным введением диметилбенэантраце-гна опухоли груднопжеле-зы у крыс с помощью соединений формулы . Данные приведены в таблице.Прогрессивные свойства новых соединений следует усматривать в том. что эти соединения обладают только неэначьътельной токсичностью или же вообще не обладаЮТ ТОКСИЧНОСТЬЮ. ТОКСИЧНОСТЬ ретиноидоа прояляется в их активности при возбуждении симптомов витамин А гипервитамиттсг за. Такимисимптомами являются потеря веса. выпадение волос. изменение кожи иэтом определяется наименьшая-доза. кото рая приводит у мышей к возбуждениюсим птомов витамин А-гипервитаминоаа бу определенной-силы В качестве представителя известных ретиноидов. как УЖЕ ОТМВЧЭлось. можноназвать этиловый эфир р-/(Е)2-56.7.В-тетрагидро-б.5.8.8-тетрамето динения. даже в дозе 400 м-г/кг, такого ви тамин А.г гипервитаминоза не смогли вызывать. 5 . Формул аизобретения к Способ получения производных стильХ - -0-. -5-.Ипи Мдзя а где Кв а водород или низший алкил морфолин или пилеридин. к о т л и ч а ю щ и й с я тем. что соединение2-сокси-. меркапто- или Шва-группа где Не имеет указанные значения. кподвергают взаимодействиюс соединени ем формулыУвеличение или уменьше- ние среднего обьмэ опухолей на ксрьису. ммУвеличение или уменьшение среднего количества опухолей наСоставитель Т. Впасов Редактор Г. Мосина Текред Мморгентал Корректор С. ЧерниЗаказ 2699 - С Тираж Подписное ВНИИПИТосударственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035. Москва. Ж-ЗБ. Раушская наб 4/5

МПК / Метки

МПК: C07D 295/092, A61K 31/395

Метки: стильбена, способ, производных, получения

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/4-259-sposob-polucheniya-proizvodnyh-stilbena.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения производных стильбена</a>

Похожие патенты