Способ получения гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-1,2,4-триазоло/4,3-a/ /1,4/-бензодиазепина

Скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

го СУДАР стввннов патентное ввдомство РЕСПУБЛИКИ решусьСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТА З-ХЛОР-1 МЕТИЛ-6 ФЕНИЛ 4 Н 1,24-ГРИА 3 ОЛО/4,3-а/ /1,4/-БЕНЗОДИАЗЕПИНА(71) Заявитель Арцнаймиттелвверк Дрезден ГмбХ (ПЕ)(73) Патентообладатель Арцнаймиттельверк Дрезден ГмбХ (ПЕ)1. Способ получения гидрата 8 хлор-1 метил 6 фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3 а/ /14/бензодиааепина с пластинчатой структурой кристаллов, отличающийся тем, что безводный кристаллический 8-хлор-1 метил-6-фенил 4 Н 1,2,4 триазоло/4,3-а// ЪИ-бензодиазепин гидратируют водой или содержащим воду растворителем.2. Способ по п.1 отличающийся тем, что в качестве содержащего воду растворителя используют полностью или частично смешивающийся с водой растворитель.3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем,что в качестве растворителя используют спирты, ацетон, ацетонитрип или эфир.4. Способ по пп 1-3, отличающийся тем, что содержание воды в растворителе в случае спиртов, ацетона и ацетонитрила составляет 10-50 06, предпочтительно 10-20 063, в случае эфира по меньшей мере 3 06.5. Способ по пп.1-4 отличающийся тем, что гидратацию З-хлор-1-метил 6-фенил-4 Н 1,2, 4-триазоло/ 4,За/ /1,4/-бензодиазепина водой или водосодержащим растворителем осу ществляют в виде суспензии при нормальной температуре или 40-70 С.б. Способ по пп.15, отличающийся тем,что гидратацию 8 хлор-1-метил-6-фенШъ 4 Н 1,2,4-триазоло/4,3-а/-/1,4/-бензодиазепина содержащим воду растворителем осуществляют путем полною растворения исходного вещества при нагревании с последующей кристаллизацией в виде гидрата при охлаждении раствора.7. Способ по пп.1-6 отличающийся тем, что раствор сырого 8-хлор 1-метил-6-фентш-4 Н 1,24-триазоло/4,3-а/-/ 1 М-бензодиазепина в растворителе, содержащем воду, обрабатывают перед охлаждением активированным углем.8. Способ по пп.1-7, отличающийся тем, что полученный гидрат З-хлор-Ъметил-б-фенил 4 Н-1,2,4 триазоло/4,3 а/ /1,4/-бензодиазе пина растворяют при кипении, обрабатывают активированным углем и охлаждают.- ч ат на пэ 3 ВТ 1368 С 1 4Изобретение касается способа получения новой кристаллической формы 8-хлор-1-метил 6-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/-бензо триазола /алпразолама/. Изобретение может найти применение в фармацевтической промышленности для получения этого известного анксиолитика с одновременным антидепрессивным действием.Для получения безводного кристаллического З-хлор-1-метил-6-фенил-4 Н-1 ,2,4 триазоло/4,3 а/ /1,4/-бензодиазешгна известны различные способы. Во всех случаях конечный продукт перекристаллизовывают из органического растворителя / в основном из этилацетата/ или смеси растворителей, как например,ацетон и гексан или из метиденхлорида, этилацетата и эфира. 8-хлор-1-метил-6-фенил 4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/-бензодиазепин получают в форме бесцветных игл из этилацетата с температурой плавления 228-229 С.Но для применения в качестве лекарств длинные игольчатые кристаллы, однако, неблагоприятны, так как они спутываются, плохо дозируются. Известна, кроме того, соль З-хлор-1-метил-6-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,З-а//1,4/-бензодиазепина с физиологически совместимыми неорганическими и органическими кислотами, пригодная для применения в качестве лекарственного средства. Задачей изобретения являлось создание для известного анксиолитика 8-хлор-1-метил-6 фенил-4 Н-12,4-триазоло/4,3-а// 14/ -бензод иазепина новой предпочтительной экономичной и не требующей высоких технических затрат кристаллической формы, при достижении следующего аффектаотсутствие технологических и аппаратурных особенностей, без применения токсичных и загрязняющих окружающую среду вспомогательных веществ, простая регенерация растворителя, экономичность способа, предпочтительная при приготовлении лекарства переработка, высокая чистота конечного продукта.Поэтому возникла задача создать новую кристаллическую форму З-хлор-Ъметил-б-фенил 4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/-бензодиазепина и предложить технически реализуемый способ получения ее, который выполняет вышеназванные требования и одновременно служит очисткой Целевого продукта.Эта задача в соответствии с предложенным изобретением решена таким образом, что безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6 фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а/ / 1 ,4/бензодиазепин подвергают взаимодействию с водой или содержащим воду растворителем, в соответствующем случае при повышенной температуредо получения соответствующего гидрата с пластинчатой структурой крнсталлов. В соответствии с предложенным изобретением реакционные условия можно изменять в широких пределах.Так, гидратацию можно осуществить путем простого перемешивания безводного 8-хлор-1 метил-6-фенил-4 Н-12,4-триазоло /4,3-а//1,4/-бензодиазепина с водой в суспензии. Для ускорения этого процесса можно работать при повышенной температуре, приблизительно при 40-70 С. Благоприятным является также перемешивание с водосодержащим растворителем. В качестве растворителя лучше всего применять такие, которые смешиваются с водой в любом количественном соотношении, спирты,ацетон и ацетонитрил. Содержание воды в растворителе можно выбирать в широких пределах, приблизительно от 10 до 50, но предпочтительно от 10 до 20. Можно работать также при повышенной температуре. Для улучшения выхода тогда всегда необходимо в конце процесса перемешивания снова все охладить. Можно применять также растворители,которые ограниченно растворяют воду, как например эфир. В этих случаях содержание воды составляет самое меньшее 3 06, так как иначе образование гидрата происходит медленно. Отношение твердой части к жидкости можно менять в широких пределах,приблизительно в интервале от 15 до 1100. В любом случае необходимо осуществлять хорошее перемешивание суспензии.Можно также безводный 8 хлор-1-метил-6 фенил-4 Н-124-триазоло/4,3 а// 1 ,4/бензодиазепин,как при процессе перекристаллизации, растворять в подходящем растворителе,содержащем воду, при кипении растворителя. При охлаждении затем тотчас же кристаллизуется гидрат. В качестве органического расТВОРИТЕЛЯ ПрИГОДНЫ ТЗКИС, как ННЗВЗННЫВ выше, т.е. спирты, ацетон, ацетонитрил, а также эфир, соответственно с определенным содержанием воды. Особой формой осуществления способа является применение азеотропно кипящего растворителя-смеси изопропанола с 10 об. воды или ацетонитрила с 18 065, воды. Этот способ перекристаллизации особенно пригоден тогда, когда выводимый безводный кристаллический 8-хлор-1-метил-6-фенил 4 Н-1,2,4-триазоло/43-а//1,4/- бензодиазепин находится уже в нечистой форме. С превращением в гидрат таким образом связана одновременно очистка, так что очистка и образование гидрата могут быть достигнуты в одном процессе. В зависимости от свойств сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4 Н 1 ,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/бензодиазепина может быть выгодным его раствор перевести в соответствующий водосодержащий раствори 5 ВУ 1368 с 1 втелъ обработкой активированным углем. Может быть целесообразным повторить операцию очистки с получением гидрата, чтобы получить особенно чистый конечный продукт.Способ в соответствии с изобретением можно применять также с тем, чтобы кристаллический свободный от воды, в соответствующем случае уже чистый 8-хлор-1-метил-6-фенил 4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а// 1 ,4/-бензодиазепин в соответствующем случае при одновременной очистке перевести в гидрат З-хлор-Ъметил-бфенил 4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/-бензодиазепина, т.е. также тогда, когда нужно очистить имеющийся в виде пщрата 8-хлор-1 ме тил 6-фен 1 г 1 л 4 Н-1,2,4 триазоло/4,З-а//1,4/бензодиазепин и снова получить в виде гидрата.Способ в соответствии с изобретением является особенно неожиданным потому, что гидрат 8-хлор 1-метил-б-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1,4/бензодиазеннна до настоящего времени еще не был известен, хотя свободные от воды кристаллы этою продукта синтезированы бьиш почти 20 лет назад и препарат многократно исследовали и обрабатывали в качестве ценното лекарственного вещества / алиразопам/. Поразительно, что безводный З-хлор 1-метнл 6-фенил-4 Нм 1 2, 4-триазоло/ 4,3 а//14/-бензодиазепин даже в гетерогенной водной фазе Цэасгворимостъ З-хлор-Ъметил-б-фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1 М-бензодиазепина в воде при комнатной температуре составляет лишь 0,009, даже в отсутствие растворителя превращается в гидрат. С другой стороны, безводный З-хлор-Ьметил-б-фснил 4 Н-1,24-триазоло/4,3-а//1 М-бензодиазепин не гигроскопичен. Поразительно поэтому, что из содержащего воду растворителя в случае этилацетата достаточно содержание воды около 3 об. получается гидрат. Новая гидратная форма 8-хлор-1 метил-6 фенил-4 Н-1,2,4-триазоло/4,3-а//1 М-бензодиазепина отличается от безводного продукта не только по своей кристаллической форме, но также и своим интервалом температуры плавления, которая,начиная приблизительно со 120 С, более чем на 100 С лежит ниже температуры плавления безводно кристаллической формы. Возникновение этого гидрата доказано в ИК-спектре наличием широкой ОН-полосы при 3420 смПримеры на проведение способа./1,4/-бензодиазепина, белых игольчатых кристаллов, в виде суспензии перемешивают в 100 мл воды 6 часов при комнатной температуре. Затем отсасывают белый, как и прежде кристаллизат, и трижды промывают порциями по 20 мл воды. высушивают на воздухе при ком 10натной температуре. Выход пластинчатых кристаллов /ромбьт/ составляет 10.9 г. Они плавятся приблизительно при 12 ОС при частичном плавлении или спекании с последующей рекристаллизацией выше 140 С. Первоначально светлые кристаллы под микроскопом непрозрачные темные, но микроскопически остаются белыми. При температуре около 190-200 С кристаллы сублимпруются из кристаллической массы, появляются капли.Основное количество плавится при 229-232 С. С 17 Н 13 С 1 М 41 Л 5 Н 2 ОВ ИК-спектре наличия гидрата доказано широкой ОН-полосой при 3420 смд. Пример 2.-бензодиазепина кристаллы в виде иголок/ растворяют в 110 мл зтилацетата/ содержание воды 3,5 06 при кипении. При перемешивании охлаждают, отсасывают белый кристаллизат после многочасового стояния и промывают растворителем. Получают 4,8 г пластинчатых, в большей части прозрачных ромбов.Поведение при плавлении такое же, как описано выше.10 г безводного 8-хлор 1-метил-6 фенил-4 Н 1,2,4-триазоло /4 З-а/ /1,4/ бензодиазепина в форме белых игл/ перемешивают З часа при комнатной температуре со 100 мл 90-ного/ 06.1 изопропанола. Через приблизительно 45 минут можно явно заметить превращение кристаллов, так как содержащие воду кристаллические пластинки значительно быстрее осаждаются на дне сосуда чем легкие иголки. Через 2 часа превращение проходит полностью, что визуально контролируется микроскопом. Для надежности выдерживают смесь еще 1 час, затем отсасывают белые кристаллы и промывают растворителем. Выход 8,4 г. Поведениепри плавлении такое же, как в примере 1.10 г безводных 8-хлор-1-метил-6-фенил-4 Н 124-триазоло/4,3-а//1 М-бензодиазепина в 50 мл 82-ного /об./ацетонитрила растворяют при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется содержащий воду кристаллический продукт. Выход 8,4 г С 17 Н 13 С 11 Ч 4 2 Н 20 /М.в. 344,805 г гидрата 8-хлор-1-метил-б-фенил-4 Н 1,2,4 триазоло/4,3-а// 1 М-бензодиазепина растворяют в 50 мл 90-ного /об./ изопропанола при температуре кипения. При охлаждении кристаллизуется снова гидрат.5 г сырого 8-хлор-1-метил-6-фенил-4 Н 4,2,4 триааоло /4,3-а/ /1,4/-бензодиааепина/ Тпл. 222-230 С, коричневатые агрегаты кристаллов с 2 малыми побочными пятнами при тонкослойной хроматографии растворяют в 50 мл 90-ного /об./ изопропанола при температуре кипения. Кипятят еще дополнительно 10 минут с 0,5 г активированного угля и фильтруют уголь в горячем состоянии. При охлаждении кристаллизуется белый гидра-г, которой отсасывают И промывают 2-5 мл 90-ным /об./ изопропанола. Выход после 24-часовой сушки на воздухе при 20-25 С составляет 4,1 Тпл. 120-132 С образуются капли, спекаются и рекристаллизуются, при этом пластинчатые кристаллы, рассмотренные под микроскопом,становятся непрозрачными. Тпл. 227-23 ГС.В тонкослойной Хроматограмма /эл 1 оирую щая смесь хлороформ, ацетон, этанол 6022020/ получают лишь 1 пятно, идентичное З-хлор-1 метил-6-фенил-4 Н-1,24-триазолоГосударственное патентное ведомство Республики Беларусь.

МПК / Метки

МПК: C07D 487/04

Метки: способ, гидрата, 1,4/-бензодиазепина, получения

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/4-1368-sposob-polucheniya-gidrata-8-hlor-1-metil-6-fenil-4h-124-triazolo-43-a-14-benzodiazepina.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Способ получения гидрата 8-хлор-1-метил-6-фенил-4H-1,2,4-триазоло/4,3-a/ /1,4/-бензодиазепина</a>

Похожие патенты