Производные бензимидазола, их фармацевтически приемлемые соли, стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина II

Номер патента: 1990

Опубликовано: 30.12.1997

Авторы: Такехико НАКА, Кохеи НИСИКАВА, Такети КАТО

Есть еще 22 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

61 31/415 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗИМИДАЗОЛА, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СТАБИЛЬНЫЙ КРИСТАЛЛ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНА(71) Заявитель ТАКЕДА КЕМИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД.(73) Патентообладатель ТАКЕДА КЕМИКАЛ ИНДАСТРИЗ ЛТД.(57) 1. Производные бензимидазола общей формулы где А является бензольным кольцом, которое, необязательно, в дополнение к 1 группе может содержать заместитель, выбранный из галоида, низшего алкила, необязательно замещенного галоидом, алкоксигруппы или аминогруппы, замещенной алкилом 1 представляет алкил необязательно замещенный галоидом, или алкенил 2 является тетразолилом или карбоксиломявляется карбоксилом или его сложным эфиромявляется -О-, - или -(4)-, гдеравно 0-2 и 4 является водородом или необязательно замещенным алкилом, их фармацевтически приемлемые соли. 1990 1 2. Стабильный кристалл 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил-2-этокси-1-21(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил 4-ил(метил)-бензимидазол-7-карбоксилата, который имеет следующие параметры решетки 3,5 ангстрема, средний,3,7 ангстрема, слабый,3,8 ангстрема, средний,4,0 ангстрема, средний,4,1 ангстрема, слабый,4,3 ангстрема, слабый,4,4 ангстрема, средний,4,6 ангстрема, средний,4,8 ангстрема, средний,5,1 ангстрема, средний,5,2 ангстрема, слабый,6,9 ангстрема, слабый,7,8 ангстрема, слабый,8,8 ангстрема, средний,9,0 ангстрема, сильный,15,9 ангстрема, слабый,и имеет следующие 2,- расстояния и величины / 2/ 9,7-9,9 8,9-9,1 1,0 10,0-10,2 8,7-8,9 0,4-0,6 17,1-17,3 5,1-5,2 0,4-0,8 18,5-18,7 4,7-4,8 0,3-0,5 19,1-19,3 4,6-4,7 0,3-0,5 20,2-20,4 4,3-4,4 0,4-0,6 23,1-23,3 3,8-3,9 0,3- 0,5 3. Композиция для ингибирования ангиотензина , включающая активный ингредиент в сочетании с носителем, эксципиентом или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве указанного активного ингредиента содержит соединение общей формулы 1 по п.1 в количестве от 0,5 до 15 мас./мас. Приоритет по признакам от 24.04.1990 пункт 1 от 30.05.1990 пункт 2 от 06.08.1990 пункт 3.(56) Патент США 4880804, МКИ А 61 К 31/535, 1989 г. Изобретение относится к новым производным бензимидазола, обладающим сильным фармакологическим действием, а также к промежуточным соединениям для их получения. В частности, изобретение относится к соединениям, обладающим сильной гипотенсивной активностью и являющимся сильными антагонистами к ангиотензину , которые могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний,протекающих с расстройствами кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, болезни сердца (например, кардиомегалия, сердечная недостаточность, инфаркты и т.п.), шоки, кровоизлияние в мозг, нефриты и т.п. Ренинангиотензинная система осуществляет гомеостатическую функцию в организме, регулируя системное кровяное давление, содержание жидкости в организме, ионный баланс и другие важные состояния организма, связанные с секрецией альдестерона. Исследования по разработке ингибиторов ферментов, стимулирующих образование ангиотензина , (АСЕ-ингибиторов), т.е. ферментов, катализующих продуцирование ангиотензина , обладающего сильным сосудосуживающим действием, ясно выявили соотношение между ренинангиотензинной системой и гипертензией. Поскольку ангиотензинпосредством его рецептов на клеточных мембранах способствует сужению кровеносных сосудов, повышая тем самым кровяное давление, то для лечения гипертензии, вызванной ангиотензином, следует использовать соединения, являющиеся антагонистами к ангиотензину , например, ингибиторы АСЕ. Известно, что различные аналоги ангиотензина , такие как саралазин, а 7, е 8 А, и т.п., обладают сильной антагонистической активностью к ангиотензину . Известно также, что при парентеральном введении пептидных антагонистов, их действие является непродолжительным, а при пероральном введении, они и вовсе являются неэффективными (,.13. 8291 (1978). Поэтому, во избежание указанных недостатков, было бы желательно использовать непептидные антагонисты к ангиотензину . В наиболее ранних работах, посвященных исследованиям в данной области, были описаны производные имидазола, обладающие антагонистической активностью к ангиотензину . Позднее были 2 1990 1 раскрыты улучшенные производные имидазола. Кроме того, в качестве антагонистов ангиотензинаописываются производные пирола, пиразола и триазола. Известны производные бензимидазола, обладающие антагонистическим действием по отношению к рецептору ангиотензина , которые обнаруживают- активность при внутривенном введении крысам с почечной гипертензией. Примерами указанных производных бензимидазола являются соединения формулы где заместителями, например, в 5- и/или 6-положениях являются гидроксиметил, метокси, формил, хлоро или карбокси. В основном, большинство из указанных соединений являются неактивными при пероральном введении и только 6-гидроксиметил и 6- хлорсоединения являются эффективными при пероральном введении (100 мг/кг или менее). Однако эта активность является недостаточной для клинического использования указанных соединений. Изобретение относится к производным бензимидазола, обладающим сильным гипотенсивным действием и высокой ингибирующей ангиотензинактивностью, что дает возможность использовать указанные соединения в качестве лекарственных средств. Авторы изобретения считают, что для осуществления регулирования ренинангиотензинной системы и лечения связанных с ней заболеваний с расстройствами кровообращения, такими как гипертоническая болезнь, болезни сердца (например, кардиомегания, сердечная недостаточность, инфаркты и т.п.), шоки, инсульт и т.п., необходимо использовать соединения, обладающие высокой антагонистической активностью против рецептора ангиотензинаи являющиеся сильными и длительно действующими ингибиторами ангиотензинапри пероральном введении. Указанное утверждение было основано на интенсивных исследованиях, проведенных авторами изобретения. В результате этих исследований были успешно синтезированы новые 2-замещенные производные бензимидазола ,обладающие высокой антагонистической активностью против рецептора ангиотензина , а также оказывающие сильное и продолжительное гипотенсивное действие при пероральном введении. Изобретение относится к производным бензимидазола формулы где кольцо А является бензольным кольцом, которое в дополнение к -группе может необязательно содержать замещение 1 является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком 2 является группой,способной к образованию аниона, или группой, конвертируемой в негоявляется прямой связью или промежуточной группой между фениленовой или фенильной группами длиной 2 атома или менееявляется карбоксилом,его сложным эфиром, его амидом, или группой, способной образовывать анион или превращаться в анионявляется -О-,- (О) - или -(4)-, гдецелое число, равное 1 или 2, а 4 - водород или необязательно замещенная алкильная группа ицелое число, равное 1 или 2, или к их фармацевтически приемлемым солям. Описанные соединения являются неожиданно сильными антагонистами к ангиотензину и поэтому могут с успехом использоваться для лечения заболеваний, связанных с нарушением системы кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистые болезни, шоки, нефриты и т.п Другим предметом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество производного бензимидазола, имеющего формулу , и фармацевтически приемлемый носитель, которые могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нарушением системы кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, сердечно-сосудистые заболевания, шоки, почечная недостаточность, нефриты и т.п. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений и композиций. Кроме того, изобретение относится к способу лечения указанных заболеваний системы кровообращения путем введения в организм эффективного количества производных бензимидазола формулыили фармацевтическую композицию, содержащую указанное производное. 3 1990 1 На фиг.1 изображена диаграмма рассеяния рентгеновских лучей, полученная в экспериментальном примере 1 на фиг.2 - ИК-диаграмма, полученная в экспериментальном примере 1 на фиг.3 - диаграмма, полученная в экспериментальном примере 1 с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Изобретение относится к производным бензимидазолаи к их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают высокой активностью, ингибирующей ангиотензии , и могут быть использованы для лечения заболеваний, связанных с расстройствами системы кровообращения, таких как гипертоническая болезнь, сердечнососудистые заболевания, шоки, нефриты и т.п., а также к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество производного формулыв сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и предназначенным для лечения указанных заболеваний, и к способам получения указанных соединений и композиций. Кроме того, изобретение относится к методу лечения указанных расстройств системы кровообращения, который заключается во введении живому организму эффективного количества производного бензимидазолаили его фармацевтической композиции. Важной группой соединений настоящего изобретения являются соединения формулы где А является бензольным кольцом, который в дополнение к группеможет необязательно содержать замещение 1 является водородом или необязательно замещенным углеводородным остатком 2 является группой, способной образовывать анион, или группой, способной превращаться в анионявляется простой связью или промежуточной группой, длиной в два или менее атомов, находящейся между фениленовой и фенильной группамиявляется карбоксилом, его сложным эфиром или амидомявляется -О-,-(О) или -(4)-, где- целое число, равное 0, 1 или 2, а 4 - водород или необязательно замещенная алкильная группа иявляется целым числом, равным 1 или 2 и их фармацевтически приемлемые соли. Что касается указанной формулы , то углеводородные остатки, представленные 1, могут быть, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, арилом и аралкилом. Из них предпочтительными являются алкил, алкенил и циклоалкил. При этом алкилы, представленные 1 являются низшими алкильными группами, имеющими от 1 до около 8 атомов углерода, и могут быть как с прямой так и с разветвленной цепью, например, такие как метил, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил, октил и т.п. Алкенилы, представленные 1, являются низшими алкенильными группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 2 до около 8 атомов углерода, например такими, как винил, пропенил, 2-бутенил, 3 бутенил, изобутенил, октенил и т.п Алкинилы, представленные 1, являются низшими алкиниловыми группами с прямой или разветвленной цепью, имеющими от 2 до около 8 атомов углерода, например такими, как этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 2-октинил и т.п Циклоалкилы, представленные 1, являются низшими циклоалкильными группами, имеющими от 3 до около 6 атомов углерода, например такими, как циклопропил, циклобутил, циклопентил и т.п Указанные алкилы, алкенилы, алкинилы и циклоалкилы могут быть замещенными гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, метиламино и т.п.),галогеном, низшей (С 1-4) алкокси-группой или т.п Аралкилами, представленными 1, могут быть, например, фенил-низший (С 1-4) алкил, такой, как бензил,фенетил и т.п. при этом указанные аралкилы могут быть замещенными, например, галогеном (,С 1,В и т.д.), нитро, низшей (С 1-4) алкокси (метокси, этокси и т. п.)-группой, низшей (С 1-4) алкильной (метильной,этильной и т.п.)-группой или аналогичными группами в различных положениях бензольного кольца. Арильные группы, представленные 1, например могут быть фенилом и замещенными, например, галогеном(В и т.п.), нитро, низшие (С 1-4) алкокси-группой (такой, как метокси, этокси и т.п.), низшей С 1-4 алкильной группой (такой, как метил, этил и т.п.) или аналогичными группами в различных положениях бензольного кольца. Из упомянутых групп, представленных 1, предпочтительными являются необязательно замещенные алкильные или алкенильные группы, например, низшие (1-5) алкильные и низшие (С 2-5) алкенильные группы, необязательно замещенные гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (С 1-4) алкокси-группой. Примерами групп, способных образовывать анион или превращаться в анион, которые представлены радикалом 2, являются карбоксил, тетразолил, трифторметан- сульфонамид (-23), фосфорная кислота, сульфоновая кислота, циано, низший (С 1-4) алкоксикарбонил и т.п Указанные группы могут быть замещенными, например, необязательно замещенной низшей алкильной группой (такой, как низший (С 1-4) алкоксиметил, необязательно замещенный арилметил и т.п.) или ацильной группой (такой, как низший (С 2-5) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.п.). Указанные группы могут быть группами, способными 4 1990 1 образовывать анионы или превращаться в них при определенных химических или биологических и/или физиологических условиях (например, при-реакции, такой как окислительно-восстановительная реакция или гидролиз, катализуемый ферментами). Соединения, в которых 2 является группой, способной образовывать анион или превращаться в него при химических реакциях (таких, как окисление, восстановление или гидролиз) (например, необязательно защищенной тетразолильной группой, например, группой формулы гдеявляется метилом, трифенилметилом, 2-тетрагидропиранилом, трет-бутилом, метоксиметилом, этоксиметилом, или необязательно замещенным бензилом, таким, как -метоксибензил и -нитробензил, циано и т.п.) могут быть использованы в качестве синтетических промежуточных соединений. Из упомянутых групп, представленных 2, предпочтительными являются тетразолильные группы, необязательно защищенные низшим алкилом или ацилом, карбоксильные группы, необязательно защищенные необязательно замещенным алкилом, и амид трифторметансульфоновой кислоты. Примерами карбоксила, его сложных эфиров или его амидов, представленных , являются группы, имеющие формулу -СО-, гдеявляется гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, низшей С 1-4 алкиламино, ,-динизшей (С 1-4) алкиламино и т.п., или необязательно замещенной алкокси-группой например, низшей (С 1-6) алкокси-группой, необязательно замещенной гидроксилом необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидина, морфолино и т.п.), галогеном, низшей(С 1-6) алкоксигруппой, низшей (С 1-6) алкилтио или необязательно замещенным диоксоленилом (например, 5-метил 2-оксо-1,3-диоксолен-4-илом, и т.п.) на алкильной части и группой, имеющей формулу -ОСН(7)8, где 7 является водородом, прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом,этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом и т.п.) или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), а 8 является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, нпропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, т-бутилом, н-гептилом, изопентилом, неопентилом и т.п.), прямым или разветвленным низшим алкенилом, имеющим от 2 до около 8 атомов углерода (например, винилом, пропенилом, 2-бутенилом, 3-бутенилом, изобутенилом, октенилом и т.п.), циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), низшим (С 1-3) алкилом (например,метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циннамилом и т.п.), необязательно замещенным арилом (например, фенилом, -толуолом, нафтилом и т.п.), прямой или разветвленной низшей алкокси-группой с 1-6 атомами углерода (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, третбутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.п.), прямой или разветвленной низшей алкенилоксигруппой, имеющей от 2 до около 8 атомов углерода (например, алкилокси, изобутенилокси и т.п.), циклоалкилокси с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п.), низшей (С 1-3) алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п.), которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси, и т.п.), низшей (С 2-3) алкенилокси (например, винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т.п.), которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циннамилокси и т.п.), необязательно замещенной арилоксигруппой (например, фенокси, -нитрофенокси, нафтокси и т.п.). Примерами групп, способных образовывать анион,или групп, способных превращаться в анион, представленных , являются, например, тетразолильные группы, необязательно защищенные необязательно замещенным низшим алкилом, таким, как низший (С 1-4)алкил и низший) являются -СООН и их соли, -СООМе, , -О, -, пивалоилоксиметоксикарбонил,1(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил,1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил,5-метил-2 оксо-1,3-диоксолен-4-илметилоксикарбонил, ацетотоксиметилоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, нбутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, 1-(этоксикарбонилокси) этоксикарбонил, 1(ацетилокси)этоксикарбонил, 1-изобутирилокси) этоксикарбонил, циклогексилкарбонилоксиметоксикарбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил, циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил и т.п Указанные группы могут также включать группы, способные образовывать анионы (например, -СОО, ее производные и т.п.) или группы, способные превращаться в анионы при определенных химических или биологических и/или физиологических условиях (например, при)-реакциях, таких как окислительно-восстановительная реакция или гидролиз, катализуемый-ферментами. 5 1990 1 Бензольное кольцо А необязательно может содержать помимо -группы также заместители, среди которых являются галоген (например, ,С 1, и т.п.) нитро циано необязательно замещенную аминогруппу например,амино, -низшую(С 1-4) алкиламино такую, как метиламино и этиламино ,-ди-низшую (С 1-4) алкиламино, такую, как диметиламино и диэтиламино -ариламино, такую как фениламино и нафтиламино, -аралкиламино такую, как бензиламино и нафтилметиламино, алициклическую аминогруппу, такую как морфолино, пиперидино, пиперазино и -фенил-пиперазино группы формулы 13, гдеявляется химической связью, -О-,,, или а 13 является водородом или необязательно низшей алкильной группой (например, низшим (С 1-4) алкилом,необязательно замещенным гидроксилом необязательно замещенной амино (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино, морфолино и т.п.), галогеном или низшим С 1-4 алкокси, и т.п.) группы формулы -(СН 2)р, гдеявляется водородом, гидроксилом, необязательно замещенной аминогруппой(например, амино, -низшей С 1-4 алкиламино, ,-динизшей С 1-4 алкиламино и т.п.), или необязательно замещенным алкокси (например, низшей (С 1-4) алкокси- группой, необязательно замещенной гидроксилом,необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, диметиламино, диэтиламино, пиперидино,морфолино и т.п.), галогеном, низшей (С 1-6) алкокси-группой, низшим (С 1-6) алкилтио или необязательно замещенным диоколинилом (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил и т.п.) на алкильной части и группы формулы -(9)10, где 9 является водородом, прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом, и т.п.), или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), а 10 является прямым или разветвленным низшим алкилом с 1-6 атомами углерода (например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, изобутилом, втор-бутилом, трет-бутилом, н-пентилом, изопентилом, неопентилом и т.п.),прямым или разветвленным низшим алкенилом, имеющим от 2 до около 8 атомов углерода (например, винилом, пропенилом, 2-бутенилом, 3-бутенилом, изобутенилом, октенилом и т.п.), циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилом, циклогексилом, циклогептилом и т.п.), низшим (С 1-3) алкилом(например, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например, бензилом, н-хлорбензилом,фенетилом, циклопентилметилом, циклогексилметилом и т.п.), низшим (С 2-3) алкенилом (например, винилом, пропенилом, аллилом, изопропенилом и т.п.), который является замещенным необязательно замещенным арилом или цикло-алкилом с 5-7 атомами углерода (например, циннамилом и т.п.), необязательно замещенным арилом (например, фенилом, п-толуолом, нафтилом и т.п.), прямой или разветвленной алкокси-группой с 1-6 атомами углерода (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.п.), прямой или разветвленной низшей алкенилокси-группой, имеющей от 2 до около 8 атомов углерода (например, аллилокси,изобутенилокси и т.п.), циклоалкилокси с 5-7 атомами углерода (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.п.), низшей (С 1-3) алкокси (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п.),которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода(например, бензилокси, фенетилокси, циклопентилметилокси, циклогексилметилокси и т.п.), низшей (С 2-3) алкенилокси (например, винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т.п.). которая является замещенной необязательно замещенным арилом или циклоалкилом с 5-7 атомами углерода (например,циннамилокси и т.п.), необязательно замещенной арилокси-группой (например, фенокси, п-нитрофенокси,нафтокси и т.п.), и р является 0 или 1 тетразолил, необязательно защищенный, например, необязательно замещенным низшим алкилом (например, низшим (С 1-4) алкоксиметилом, необязательно замещенным арилметилом и т.п.), или ацилом (например, низшим (С 2-5) алканоилом, необязательно замещенным бензоилом и т.п.) амид трифторметансульфоновой кислоты, фосфорная кислота сульфоновая кислота и т.п. Один или два из указанных заместителей могут быть защищенными в различных положениях бензольного кольца. Если на кольце А присутствуют два заместителя в 4- и 5- или в 5- и 6-положениях, то вместе они могут образовывать кольцо (например, бензол и т.п.). Указанные кольца могут быть замещенными группами, аналогичными заместителям для кольца А.означает, что смежные фениленовая и фенильная группы связаны между собой либо непосредственно,либо посредством промежуточной группы с цепью, состоящей из 2 атомов или менее. Промежуточной группой может быть любая двухвалентная цепь, в которой число атомов, составляющих прямую цепь, равно 1 или 2 причем эта группа может иметь и боковую цепь. Примерами указанных промежуточных групп являются низший (С 1-4) алкилен, 6 Предпочтительно, еслиявляется химической связью между фениленовой и фенильной группами.означает, что 1 связан со 2-положением бензимидазола посредством гетероатома. Примерамиявляются -О-, где 0, 1 или 2 -(4) - где 4 является водородом или необязательно замещенной низшей (С 1-4) алкильной группой, и т.п., предпочтительно -О-,, и -, а более предпочтительно -О- и ,а особенно предпочтительно, -О-, 1 и 4, взятые вместе со связанным с ним атомом , образуют гетероциклическое кольцо (например, пиперидино, морфолино и т.п.). Если 1 Н, то соединения, имеющие формулы(соединение (1, могут существовать в двух таутомерных формах. Если соединения изобретения имеют несколько асимметричных атомов углерода, то они могут существовать в нескольких стереохимических формах. Изобретение также включает смесь изомеров и отдельные стереоизомеры, геометрические изомеры, изомеры вращения, энантиомеры, рацематы и диастереомеры. Соединения изобретения могут существовать в виде пролекарства, где 1 является карбоксилом или происходящим от него анионом. Из соединений, представленных формулой (1), предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы 1 2 где 1 является низшим (С 1-5) алкилом необязательно замещенным гидроксилом, амино, галогеном или низшей (С 1) 1 1 4) алкокси-группой (например, низшим (С 2-3) алкилом)является -СО- , гдепредставляет собой гидроксил,амино, -низшей (С 1-4) алкиламино, ,-динизший (С 1-4) алкиламино, или низший (С 1-4) алкокси, необязательно замещенный гидроксилом амино, галоген, низший (С 1-4) алкокси, низший (2-6) алканоилокси (например, ацетилокси,пивалоилокси и т.п.), или 1-низший (1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.п.) на алкильной части или тетразолил, необязательно защищенный необязательно замещенным низшим (С 1-4) алкилом или ацильной группой (например, низшим 2-6 алканоилом,бензоилом и т.п.) 2 является тетразолилом, необязательно защищенным необязательно замещенным низшим (С 1-4) алкилом (например, метилом, трифенилметилом, тритилом, метоксиметилом, этоксиметилом, -метоксибензилом,-нитробензилом и т.п.) или ацилом (например, низшим (2-5) алканоилом, бензоилом и т.п.), или карбоксилом, необязательно защищенным необязательно замещенным низшим (С 1-4) алкилом (например, метилом, трифенилметилом, тритилом, метоксиметилом, этоксиметилом, -метоксибензилом, -нитробензилом и т.п.)является водородом, галогеном, низшим С 1-4 алкилом, низшим С 1-4 алкокси, нитро или -СО-, где является гидроксилом или низшим (С 1-2) алкокси, необязательно замещенным гидроксилом, низшим (С 1-4) алкокси, низшим (2-6) алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.п.) или 1-низшим (С 1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.п.) на алкильной части или аминогруппой,необязательно замещенной низшим С 1-4 алкилом (1. а., водородом, низшим С 1-4 алкилом, или галогеном, а более предпочтительно водородом),является -О-,, или -(4)-, где 4 являетсяводородом или низшим (С 1-4) алкилом и его фармацевтически приемлемые соли. Соединение (1) изобретения могут быть получены с помощью реакций, представленных несколькими схемами для предпочтительного соединения. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где, , , ,иимеют значения, определенные выше, аявляется необязательно замещенным низшим С 1-6 алкилом. 1990 1 где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. 10 где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где каждая группа имеет значения, определенные выше. где А иимеют значения, определенные выше, аявляется низшим (С 1-6) алкилом, необязательно замещенным низшей 2-6 алканоилокси-группой, 1-низшей 1-6) алкоксикарбонилокси-группой, определенной для 1. Реакция, показанная на схеме А, является алкилированием с использованием алкилирующего агента в присутствии основания. На одну молярную часть соединенияиспользуется приблизительно 1-3 М основания и 1-3 алкилирующего агента. Обычно реакция протекает в растворителях, таких как диметилформамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, тетрагидрофуран, ацетон, этилметилкетон и т.п. Примерами оснований могут служить гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия 12 1990 1 и т.п Примерами алкилирующих агентов являются замещенные галиды (например, хлориды, бромиды, иодиды и т.п.), замещенные сложные эфиры сульфоксиды (например, сложные эфиры толуолсульфоновой кислоты и т.п.) и т.д. Реакционные условия могут варьироваться в зависимости от комбинации основания и алкилирующего агента. Предпочтительно, если реакция протекает в течение приблизительно 1-10 ч и при температуре в условиях охлаждения льдом до комнатной температуры. В указанной реакции алкилирования, смесь двух изомеровиможет быть получена в соотношении, зависящем от положения алкилированного атома . Поскольку соотношение полученных соединенийиварьируется в зависимости от реакционных условий и заместителей на бензимидазольном кольц, то эти два соединения могут быть легко получены в качестве чистых продуктов путем стандартной техники выделения и/или очистки (например, с помощью перекристаллизации, колоночной хроматографии и т.п.). Как показано на схеме Б, нитриловое соединение (1 а) взаимодействует с различными азидами, образуя тетразольное соединение . На 1-5 М азида используют 1 М соединения (а). Реакция, в основном, протекает в растворителях, таких как диметилацетамид, толуол, бензол и т.п. Примерами азидов являются азид триалкилолова(например, азид триметилолова, азид трибутилолова, азид трифенилолова и т.п.), водородазид и его аммониевые соли и т.д В случае использования азида оловоорганического соединения, то на соединение (а) приходится 1-4 М азида, и указанная реакция протекает в толуоле или бензоле при нагревании в сосуде с обратным холодильником в течение 1-4 дней. При использовании водород-азида или его аммониевых солей, на соединение (а) приходится 1-5 М азида натрия и хлорида аммония или третичного амина (например, триэтиламина, трибутиламина и т.п.), а реакцию проводят в диметилформамиде приблизительно при 100 С-120 С в течение 1-4 дней. Для облегчения реакции, во время ее осуществления предпочтительно добавлять соответствующее количество азида натрия и хлорида аммония. В этом случае, улучшение выхода иногда наблюдается при добавлении соответствующих фракций азидного соединения. Как показано на схеме С, сложный эфир (с) гидролизуют в присутствии щелочи, в результате чего получают карбоновую кислоту . Указанную реакцию проводят обычно в растворителе, таком как водный спирт (например, этанол, метанол, метилцеллозольв и т.п.) при использовании щелочи в количестве около 1-3 М на 1 М соединения (с). Примерами щелочей могут служить гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п Указанная реакция протекает при температуре от комнатной температуры до около 100 в течение примерно от 1 до 10 ч, а предпочтительно при температуре кипения растворителя в течение 2-5 ч. На схемепроиллюстрировано получение 2-алкоксипроизводного (1 е) с помощью реакции взаимодействия фенилендиаминас алкилортокарбонатом. Реакцию проводят в присутствии кислоты и при использовании алкилортокарбоната в количестве около 1-3 М на 1 М соединения . Примерами указанных алкилортокарбонатов являются ортокарбонаты метила, этила, пропила, изопропила, бутила и т.п. А при использовании, например, уксусной кислоты или -толуолсульфоновой кислоты, реакция ускоряется и получение соединения с замкнутым кольцом осуществляют с хорошим выходом. В качестве растворителя могут быть использованы галогенированные углеводороды и простые эфиры, но обычно реакцию проводят без растворителя. Как правило, реакция протекает приблизительно при температуре от 70 до 100 С в течение 1-5 ч. В указанной реакции диалкоксииминосоединение получают в качестве промежуточного соединения, которое тут же в присутствии кислоты подвергают реакции замыкания кольца с получением 2-алкоксисоединения (е). Можно также выделить промежуточное соединение реакции, которое затем подвергают реакции замыкания кольца в присутствии кислоты с образованием 2-алкокси-соединения (е),На схеме Е показана реакция фенилендиаминосоединенияс различными реагентами с получением 2-кетосоединения (или 2-гидроксисоединения, ). Указанную реакцию проводят с использованием карбонилирующего реагента (например, мочевины, диэтилкарбоната, бис (1-имидазолил)кетона и т.п.) в количестве от около 1 до 5 М на 1 М соединенияи с использованием, например, галогенированных углеводородов (таких, как метиленхлорид, хлороформ и т.п.), спиртов (таких, как метанол, этанол и т.п.) или амидов (таких, как диметилформамид, диметилацетамид и т.п.). На схемепроиллюстрировано избирательное О-алкилирование 2-гидроксисоединенияс использованием реагента Меервейна, в результате которого получают 2-алкоксисоединение . Указанную реакцию осуществляют с использованием реагента Меервейна в количестве от около 1 до 3 М на 1 М соединения ,а также, как правило, с использованием в качестве галогенированных углеводородов (например, метиленхлорида, хлороформа и т.п.) или простых эфиров (например, метилового эфира, этилового эфира и т.п.). Примерами реагентов Меервейна среди прочих являются фторборат триметилоксония (3 ОВ 4), фторборат триэтилоксония (Е 34) и т.п. При получениипредпочтительно использовать способ, описанный в литературе (., . зу, 46, 113 и 120 (1966). Реакцию предпочтительно проводить при температурах приблизительно от комнатной температуры до точки кипения растворителя от около 2 до 20 ч. На схемепроиллюстрирована реакция фенилендиаминосоединенияс различными реагентами в органическом растворителе с получением 2-меркаптосоединения . На 1 М фенилендиаминосоединенияиспользуют около 1-3 М тиокарбонилирующего агента (например, сероуглерод, тиомочевину, ксантат калия и т.п.) 13 1990 1 или изотиоцианата (например, метилизотиоцианата, этилизотиоцианата и т.п.). В качестве реакционного растворителя могут быть использованы спирты (например, метанол, этанол и т.п.), амиды (например, диметилфрмамид, диметилацетамид и др.) или т.п Предпочтительно, реакцию проводят при температурах от комнатной температуры до температуры кипения растворителя в течение от около 5 до 20 часов. На схеме Н проиллюстрировано алкилирование 2-меркаптосоединенияв присутствии органического растворителя, содержащего основание, с получением алкилтиосоединения . Реакцию проводят при использовании на 1 М соединенияоколо 1-3 М основания и около 1-3 М алкилирующего агента в растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацтамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил, ацетон, этилметилкетон ,этанол, метанол и вода. В качестве основания может быта использован гидроксид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, т-бутоксид калия, гидроксид калия или т.п В качестве алкилирующего агента может быть использован, например, галид (такой, как метииодид, этилиодид, пропилиодид, бутулиодид, или их бромид и хлорид). Указанную реакцию обычно проводят при температуре от температуры в условиях охлаждения льдом до точки кипения растворителя, при этом реакционные условия варьируются в зависимости от используемых основания, алкилирующего агента и растворителя. На схеме 1 проиллюстрирована реакция фенилендиаминас изотиоцианатом с образованием соединения тиомочевины , которое затем подвергали десульфуризации-циклизации с получением 2-замещенного аминосоединения . Указанную реакцию проводят с использованием около 1-3 М изотиоцианата на 1 М соединенияв растворителе, таком, как галогенированные углеводороды (например, хлороформ, метиленхлорид и т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и др.), ароматические углеводороды(например, бензол, толуол и др.), спирты, например, метанол, этанол и др.), ацетонитрил, диметилформамид и т.п Реакция может также протекать и в отсутствие растворителя. Примерами указанных изотиоцианатов являются изотиоцианаты метила, этила, пропила, изопропила, бутила и т.п Предпочтительно, реакцию проводят при температурах в пределах от комнатной температуры до около 50 С в течение 10-60 ч. Десульфуризацияциклизация может быть проведена способом, описанным ниже. Реакцию проводят в галогенированных углеводородах (например, НС 2) при использовании около 1-3 М галида металла (например НС 2) на 1 М тиомочевины , полученной вышеуказанным способом. Предпочтительно,реакцию осуществляют в пределах от комнатной температуры до точки кипения растворителя в течение приблизительно 3-10 ч. Реакция также может быть проведена при использовании около 1-3 М метилиодида на 1 М тиомочевиныв спирте (например, в метаноле или этаноле), предпочтительно в пределах от комнатной температуры до точки кипения растворителя в течение около 3-15 ч. Как показано на схеме 1, 2-галогеновое соединение может быть легко получено из соединенияс помощью реакции этого соединения с различными нуклеофильными реагентами с образованием соединения. Указанная реакция может быть проведена в соответствии со стандартным способом (например,. и . 1965. 236). Соединениевзаимодействует с галогенирующим агентом, которое реагирует с различными нуклеофильными реагентами (например, спиртами, меркаптанами,аминами и т.п.) в соответствующем органическом растворителе с образованием соединения . Реакционные условия могут варьироваться в зависимости от используемого нуклеофильного реагента. При проведении реакции предпочтительно использовать спирты, алкоголяты (например, метоксид натрия, этоксид натрия, пропоксид натрия и т.п.), происходящие от спиртов и металлического натрия. В качестве растворителя для нуклеофильных реагентов могут быть затем использованы спирты. На 1 М соединенииобычно используют около 2-5 алкоголята. Реакцию предпочтительно проводить приблизительно при температуре кипения растворителя, примерно около 1-3 ч. При реакции с аминами на 1 М соединенияиспользуют около 3-10 М амина. В качестве растворителя могут быть использованы спирты, однако, при этом, амины должны быть в избыточном количестве. Реакцию предпочтительно проводить при температурах в пределах приблизительно от точки кипения растворителя до 150, примерно в течение 1-10 ч. При реакции с меркаптанами, на 1 М соединенияиспользуют около 2-5 М меркаптана. Реакцию проводят предпочтительно в присутствии около 1-3 М основания (например, карбоната натрия, карбоната калия и т.п.) на 1 М соединения . Примерами растворителей являются ацетонитрил, спирты, галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорэтан и т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.), или амиды (например, диметилформамид, диметилацетамид и т.п.). Реакцию предпочтительно проводить при температурах в пределах от 50 С до приблизительно точки кипения растворителя в течение около 1-5 ч. На схемепоказана реакция соединенияс окисляющим реагентом (например, м-хлорпербензойной кислотой и т.п.) с образованием сульфоксида или сульфонового соединения , благодаря реакции которого с различными нуклеофильными реагентами (например, спиртами, аминами, меркаптанами и т.п.) получают соединение . Окисление соединениядо сульфоксидного или сульфонового соединенияпроводят предпочтительно в растворителях, таких как галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, хлорэтан и т.п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диоксан и т.п.) и т.п. Примерами указанных окисляющих реагентов являются органические перкислоты, такие, как м 14 1990 1 хлорпербензойная кислота, -галогенсукцинимиды, например, -бромосукцинамид и т.п. Обычно, окисляющий реагент используют в равном или слегка избыточном количестве по отношению к соединению . Сульфоксид может быть получен при использовании 1 М окисляющего агента, а сульфоновое соединение- при использовании 2 М окисляющего агента. Реакцию предпочтительно проводят при температурах в пределах от температуры в условиях охлаждения льдом до комнатной температуры, приблизительно в течение 3-10 ч. Реакцию соединенияс получением соединенияпроводят, в основном, способом, аналогичным использованию в реакции, показанной на схеме 1. На схемепоказано получение карбоновой кислотыпутем основного гидролиза соединениясложного эфира карбоновой кислоты. Реакцию проводят с использованием около 1-3 М щелочи на 1 М соединения, обычно в растворителе, таком как водный спирт (например, метанол, этанол, метилцеллозольв и т.п.). Примерами указанных щелочей могут быть гидроокись натрия, гидроокись калия и т.п. Реакцию проводят предпочтительно при температу в пределах от комнатной температуры до около 100 С примерно в течение 1-10 ч, а более предпочтительно примерно при температуре кипения растворителя, в течение около 3-5 ч. На схеме К показана реакция разблокирования защищенного тетразолового производного (П) с получением Соединения . Условия указанной реакции разблокирования зависят от используемой затем защитной группы. Еслиявляется трифенилметилом 2-тетрагидропиранил и метоксиметил и этоксиметилом или др., то реакцию проводят в водном спирте (например, метаноле, этаноле и т.п.), содержащем около 0,5 н.-2 н. хлористоводородной кислоты или уксусной кислоты, приблизительно при комнатной температуре, примерно в течение 1-10 ч. На схемепроиллюстрировано получение соединенияпутем защиты тетразольной группы в присутствии основания, а затем карбоксильной группы с получением соединения (р) сложного эфира и последующим удалением защитной группы в кислотных условиях. В реакции получения соединения (о) из соединенияалкилирующий агент использовался в количестве приблизительно от 1 до 1,5 М на 1 М соединения . Примерами растворителей, используемых в реакции, являются галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид и этиленхлорид, простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран, ацетонитрил, пиридин и т.п Примерами оснований могут служить карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин, пиридин и т.п. Примерами алкилирующих агентов являются галиды, такие как трифенилметилхлорид и метоксиметилхлорид и т.п. Поскольку реакционные условия варьируются в зависимости от сочетаний используемых основания и алкилирующего агента, то предпочтительно осуществлять реакцию с использованием трифенилметилхлорида при температурах в пределах от температуры в условиях охлаждения льдом до комнатной температуры, приблизительно в течение 1-3 ч, в метиленхлориде в присутствии триэтиламина. При реакции получения соединения (р) из полученного таким образом соединения, алкилирующий агент используют в количестве около 1-3 М на 1 М соединения. Примерами реакционного растворителя являются амиды, такие, как диметилформамид и диметилацетамид, ацетонитрил, диметилсульфоксид, ацетон, этилметилкетон и т.п. Примерами основания являются карбонат калия, карбонат натрия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, и т.п. Примерами указанных алкилирующих агентов являются галиды, такие, как циклогексил 1-иодоэтилкарбонат, этил 1-иодоэтилкарбонат, пиваилоксиметилиодид и т.п Поскольку реакционные условия варьируются в зависимости от сочетания используемых основания и алкилирующего агента, то соединениепредпочтительно подвергать реакции в ДМФ, добавляя алкилирующий агент в присутствии карбоната калия в условиях комнатной температуры, и в течение примерно от 30 мин до 1 ч. Реакцию разблокирования полученного таким образом соединения (р) проводят предпочтительно способом, аналогичным способу, описанному при осуществлении реакции (К). Если в качестве защитной тетразольной группы используют тритильную группу, то реакцию предпочтительно проводить в метаноле или этаноле, добавляя при этом 1 н. Н, приблизительно при комнатной температуре в течение около 30 мин-1 ч. Полученные с помощью описанных реакционных процессов (А)- продукты могут быть легко выделены и/или очищены стандартными способами, например, такими как выпаривание растворителей, экстрагирование водой или органическими растворителями, концентрирование, нейтрализация, перекристаллизация,дистилляция, колоночная хроматография и т.д. Соединения , полученные с помощью реакций, описанных схемами (А)-, могут быть выделены и/или очищены из реакционной смеси стандартными способами, такими как перекристаллизация или колоночная хроматография, в целях получения кристаллического продукта. Соединения, полученные с помощью реакций, описанных схемами (А)-, могут быть в виде сольватов или солей (включая аддитивные соли), происходящих от фармацевтически или физиологически приемлемых кислот или оснований. Примерами таких солей являются соли с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота,щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, толуоловая кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота и малеиновая кислота. 15 1990 1 Другими примерами солей могут быть также соли аммония, щелочных металлов или щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций или магний, или соли с органическими основаниями, например,триалкиламинами, дибензиламином, этаноламином, триэтаноламином, метилморфолином и т.п. С помощью стандартных способов соединениямогут быть получены в вид солей с нетоксичными,физиологически или фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, например, в виде солей с неорганической кислотой, таких как гидрохлорид, сульфат или нитрат, и в зависимости от соединения, в виде солей с органической кислотой, таких как ацетат, оксалат, сукцинат или малеат, солей щелочных металлов, таких как соли натрия или калия, или солей щелочно-земельных металлов, таких как соли кальция. Для синтеза указанных соединенийиспользуются исходные соединенияи , которые могут быть получены известными способами, или способами, аналогичными способам, проиллюстрированным в приведенных схемах МО и Р. г де,, , , ,иопределены выше. Схемы М ииллюстрируют способ получения важных промежуточных соединений, используемых для синтеза предлагаемого соединения . Эти соединения могут быть получены известными способами. Соединениес помощью реакции Курциуса превращают в карбаминовую кислоту (Х) с последующим алкилированием, а затем восстановлением нитросоединения до получения диаминосоединения . В реакции перегруппировки соединенияв соединение (Х), указанное соединение (Х) получают с высоким выходом в соответствии со стандартным способом перегруппировки Курциуса хлорангидридазид кислотыизоцианатсоединение (Х). Соединениеобычно нагревают с дифенилфосфорилазидомв присутствии триэтиламина в ДМФ, в результате чего изоцианат (Х) образуется посредством 2 1990 1 азида кислотыс последующей реакцией со спиртом, что дает, наконец, соединение (Х) с высоким выходом. Полученное таким образом соединение (Х) подвергают алкилированию способом, аналогичным способу,представленному схемой А, с образованием соединения (Х). В указанной реакции реакционную смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником примерно в течение 4-6 ч в присутствии основания, а именно карбоната калия в ацетонитриле. Соединение (Х) нагревают в сосуде с обратным холодильником в спирте,содержащем минеральную кислоту (например, соляную кислоту, серную кислоту и т.п.) или органическую кислоту (например, трифторуксусную кислоту и т.п.), примерно в течение 1-2 ч, в результате чего получают соединение (Х). Для восстановления нитросоединения (Х) в диаминосоединениемогут быть использованы различные восстанавливающие агенты (например, скелетный никелевый катализатор гидрирования, хлористое олово и т.п.). При этом наиболее предпочтительно использовать хлористое железо и гидразингидрат в спирте. Кроме того, соединениеможет быть получено и другими способами, отличающимися от указанных. Соединение (Х), которое является коммерчески доступным или может быть легко получено известными способами, предпочтительно взаимодействует с аминомв присутствии основания (например, карбоната калия, карбоната натрия, аминов и т.п.) в органическом растворителе (например, спиртах, простых эфирах, галогенированных углеводородах, амидах и т.п.) при температурах приблизительно от точки кипения растворителя до 100 С примерно в течение 5-20 ч. Соединение (Х), которое может быть получено путем обработки соединения (Х) кислотой, подвергают конденсации в условиях дегидратации, заключающихся в азеотропном удалении воды (или в присутствии дегидратирующих агентов) в органическом растворителе (например, простых эфирах, галогенированных углеводородах, ароматических углеводородах и т.п.) с последующей реакцией с восстанавливающим реагентом (например, 3 и т.п.), в результате чего получают соединение (Х). Указанная конденсация в условиях дегидратации может быть ускорена путем использования соответствующих кислотных или основных катализаторов. Соединение (Х) взаимодействует с хлорангидридом , предпочтительно, в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина. диметиламинопиридина и т.п.) в органическом растворителе (например, галогенированных углеводородах, пиридине, и т.п.) при температурах в пределах от комнатной температуры до приблизительно точки кипения растворителя, примерно, в течение 2-20 ч, в результате чего образуется амид (Х). Полученный таким образом амид (Х) подвергают взаимодействию с восстанавливающим реагентом (например,алюмогидридом натрия, бис (2- метоксиэтокси)алюмогидридом натрия и т.п.), и получают диаминовое соединение(где каждая группа имеет значения, определенные выше.)(где каждая группа имеет значения, определенные выше.)(где каждая группа имеет значения, определенные выше.) Из исходных соединений , соединение, в котором 1, т.е. соединениеявляется коммерчески доступным или может быть легко получено путем галогенметилирования соединенияизвестными способами.(где каждая группа имеет значения, определенные выше.) Соединениетакже может быть легко получено способами, описанными в работе , .., ., , 54, 1523 (1989), как показано ниже на схеме , с последующим галогенированием (12) или галогенметилированием (12).(гдеявляется водородом и метилом). Далее из исходных соединений , соединение, в котором 2, т.е. соединение , может быть получено из соединенияв соответствии с реакцией, показанной на схеме .(где каждая группа имеет значения, определенные выше.) Полученные таким образом соединения и их соли являются менее токсичными и сильными ингибиторами сосудосуживающего и гипертенсивного действия ангиотензина , которые могут быть использованы для введения животным, в частности млекопитающим (например, человеку, собакам, кроликам, крысам и т.п.), в качестве лекарственных средств при лечении не только гипертензии, но и также заболеваний, связанных с нарушением кровообращения, таких как сердечная недостаточность (гипертрофия сердца, инфаркт или т.п.). шоки, инсульты, нефропатия и нефриты. Соединенияи их соли, полученные в соответствии с изобретением,являются сильными ингибиторами сосудосуживающего и гипертенсивного действия ангиотензина , и поэтому обладают сильной гипотенсивной активностью при введении животным, в частности млекопитающим(например, человеку, собакам, свиньям, кроликам, и т.п.). Кроме того, соединенияизобретения и его соли имеют чрезвычайно низкую токсичность и поэтому являются клинически ценным лекарственным средством для лечения не только гипертензии, но и также заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как нарушения функций сердца и мозга, шоки, почечная недостаточность, нефриты и т.д. Для терапевтических целей соединенияи их соли могут быть введены перорально, парентерально,ректально, путем ингаляции или путем наружного применения в виде фармацевтических композиций или препаратов (например, порошков, гранул, таблеток, драже, капсул, растворов для инъекций, сиропов,эмульсий, эликсиров, суспензий, растворов и т.п.), содержащих, по крайней мере, одно соединение, взятое отдельно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, наполнителями и/или разбавителями. Указанные фармацевтические композиции могут быт составлены в соответствии со стандартной фармацевтической техникой. Используемый в настоящем описании термин парентеральное введение означает способ введения путем подкожной инъекции, внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции, внутрибрюшинной инъекции или путем инфузии. Препараты для инъекции, например стерильные водные или маслянистые суспензии, могут быть изготовлены стандартными способами с использованием соответствующих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов. Стерильные инъецируемые препараты могут быть также изготовлены в виде стерильных растворов или суспензий для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в воде. В качестве приемлемых наполнителей или растворителей могут быть использованы вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды могут быть использованы стерильные жирные масла. Для этих целей могут быть использованы любые мягкие жирные масла или жирные кислоты, включая натуральные, синтетические или полусинтетические жирные масла или кислоты и натуральные, синтетические или полусинтетические моно, ди- или триглицериды. Суппозитории для ректального введения лекарственного средства могут быть получены путем смешивания активного компонента с соответствующим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло и полиэтиленгликоли, которые при комнатных температурах являются твердыми, а при введении их в прямую кишку плавятся до жидкого состояния, высвобождая тем самым лекарственное средство. В качестве твердых разовых лекарственных форм для перорального введения могут быть использованы препараты, изготовленные в виде по 20 1990 1 рошков, гранул, таблеток, драже и капсул. В указанных твердых дозированных формах активный компонент может присутствовать в виде смеси, по крайней мере, с одной добавкой, такой как сахароза, лактоза, целлюлоза,маннит, мальтит, декстран, крахмалы, агары, альгинаты, хитины, хитозаны, пиктины, трагакантовая камедь, аравийская камедь, желатины, коллагены, казеин, альбумин и синтетические или полусинтетические полимеры или глицериды. Указанные дозированные лекарственные формы могут также содержать помимо инертных разбавителей и другие добавки, такие как замасливающие агенты, например, стеарат магния, консерванты, например,парабены и сорбиновая кислота, антиоксиданты, например, аскорбиновая кислота, -токоферол и цистеин, дезинтегрирующие агенты, связующие, буферы, подслащивающие агенты, ароматизаторы и отдушки. Таблетки и драже могут быть, кроме того, покрыты энтеросолюбильным покрытием. Жидкие дозированные формы для перорального введения могут быть изготовлены в виде фармацевтически приемлемых эмульсий, сиропов, эликсиров, суспензий и растворов, содержащих инертные разбавители, обычно используемые в фармацевтической практике, например, такие как вода. Конкретные дозы для каждого пациента зависят от многих факторов, например, таких как активность конкретного соединения, возраст, вес тела, состояние здоровья, пол и питание пациента, способ и время введения,скорость выделения, сочетание лекарственных средств и тяжесть заболевания. Доза может варьироваться в зависимости от конкретного заболевания, симптомов, способов введения и конкретного пациента, но, в основном, предпочтительно дневная доза составляет 1-50 мг для перорального введения или 1-30 мг для внутривенной инъекции и может быть разделена на 2-3 приема для взрослого организма. Например, при использовании для лечения гипертензии взрослого человека активный ингредиент предпочтительно вводят в количестве около 10-100 мг в день перорально и около 5-50 мг в день внутривенно. Активный ингредиент,предпочтительно, вводят в равных дозах 2 или 3 раза в день. Приведенные примеры иллюстрируют изобретение, но при этом не ограничивают возможных вариантов его осуществления. Приведенные примеры составления композиций, рабочие примеры, экспериментальные примеры и сравнительные примеры более подробно иллюстрируют изобретение, однако при этом возможны варианты и модификации, не выходящие за рамки существа настоящего изобретения. В описании изобретения используются следующие аббревиатуры Ме-метил -этил -тетразолил-цикл- -пил В-бутил Ре-пентил Нех-гексил Нер-гептил -фенилДМФдиметилформамид иТГФ-тетрагидрофуран. Примеры композиций. Если соединениеизобретения используется в качестве терапевтического средства для лечения расстройств кровообращения, таких как гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания, шоки, заболевания почек и т.п., то оно может быть введено в виде следующих препаратов. 1. Капсулы, мг(3) Тонко измельченная кристаллическая целлюлоза 70(4) Стеарат магния 10 Одна капсула 180 Компоненты (1),(2),(3) и половину (4) смешивают и гранулируют. К полученным гранулам добавляют оставшуюся половину (4) и всю смесь вводят в желатиновую капсулу. 2. Таблетки. мг(4) Тонко измельченная кристаллическая целлюлоза 30(5) Стеарат магния 5 Одна таблетка 230 Компоненты (1),(2),(3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и гранулируют. К полученным гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5) и гранулы подвергают прессованию в формах. 3. Инъекции, мг(1)2-Метилтио-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметилбензимидазол-7-кар- боновой кислоты динатриевая соль 10(3) Бензиловый спирт 20 Одна ампула 130 Компоненты (1),(2) и (3) растворяли в дистиллированной воде для инъекций, в результате чего получали объем раствора 2 мл, которым заполняли ампулы. Процесс изготовления раствора проводят в стерильных условиях. 21(3) Тонко измельченная кристаллическая целлюлоза 70(4) Стеарат магния 10 Одна капсула 180 Компоненты (1),(2),(3) и половину компонента (4) смешивали и гранулировали. К гранулам добавляли оставшуюся половину (4), и полученными гранулами наполняли желатиновые капсулы. 5. Таблетки, мг(4) Тонко измельченная кристаллическая целлюлоза 30(5) Стеарат магния 5 Одна таблетка 230 Компоненты (1),(2),(3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивали и гранулировали. К гранулам добавляли оставшиеся части (4) и (5), и полученные гранулы подвергали прессованию в формах. 6. Инъекции, мг(1) 2-этокси-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметилбензимидазол-7- карбоновой кислоты динатриевая соль 10(3) Бензиловый спирт 20 Одна ампула 130 Компоненты (1),(2) и (3) растворяли в дистиллированной воде для инъекций, в результате чего получали объем раствора 2 мл, которым заполняли ампулы. Процесс изготовления раствора проводили в стерильных условиях. 7. Таблетки, мг(7) Стеарат магния 0,4 Одна таблетка 130,0 Компоненты (1),(2),(3) и (4) смешивают, гранулируют в среде распыляемого раствора (5) 0,135 мл) сушат и сортируют по крупности. К полученным гранулам добавляют (6) и (7) компоненты и хорошо перемешивают и затем смесь прессуют в формах. 8. Таблетки, мг(7) Стеарат магния 0,4 Одна таблетка 130,0 Компоненты (1),(2),(3) и (4) смешивают, гранулируют в среде распыляемого водного раствора (5) (0,135 мл), сушат и сортируют по крупности. К гранулам добавляют (6) и (7) компоненты и хорошо перемешивают и затем смесь прессуют в формах. Сравнительный пример 1. 2-Пропоксибензимидазол. К раствору о-фенилендиамина (2 г) в пропилортокарбонате (5 мл) добавляли уксусную кислоту (1,1 мл) и полученный раствор размешивали в течение 3 ч при 80 С. К реакционной смеси добавляли этилацетат и раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой, затем высушивали сульфатом натрия и концентрировали досуха. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и по 22 1990 1 лучали кристаллический продукт. После перекристаллизации указанного продукта из смеси этилацетата и бензола получали бесцветные кристаллы (1,54 г, 47), т.п. 163-164 С. Сравнительный пример 2. Этил 2-карбокси-3-нитробензоат. Смесь 3-нитрофталевой кислоты (35 г) в этаноле (300 мл), содержащем концентрированную кислоту(200 мл), нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 24 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, а остаток выливали в холодную воду (700 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и взбалтывали с водным раствором карбоната калия. Водный слой подкисляли соляной кислотой и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой,осушали, а растворитель выпаривали. Полученный твердый продукт (29 г), 74 использовали в следующей реакции без очистки. 1 Н-ЯМР (90 МГц, 3)1,43 (3 Н, т) 4,47(2 Н, кв) 7,70(Н, т) 8,40(2 Н, д) 9,87(1 Н, шир). Им-1 1725, 1535, 1350, 1300, 1270. Сравнительный пример 3. Этил-2-ттбутоксикарбониламино-3-нитро-бензоат. Смесь этил-2-карбокси-3-нитробензоата (23,9 г) и тионилхлорида (12 мл) в бензоле (150 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. После чего реакционную смесь концентрировали досуха. Полученный в результате хлорангидрид(26 г, количественный) растворяли в метиленхлориде (20 мл). Раствор по капле добавляли к смеси азида натрия (9,75 г) в ДМФ (20 мл), при этом энергично размешивая. Реакционную смесь выливали в смесь простого эфира и гексана (31, 200 мл) и воду для отделения двух слоев. Органический слой промывали водой, осушали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в третбутаноле (200 мл), и раствор постепенно нагревали перемешивая, после чего этот раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали в результате маслянистый продукт (30 г). 1 Н-ЯМР (90 МГц, 3)1,40 (3 Н, т), 1,53(9 Н,с) 4,43(2 Н, кв) 7,23(Н, т) 8,03-8,27(2 Н, м) 9,70(1 Н,шир). ИК (чистый) см-1 3320, 2980, 1740, 1585, 1535, 1500, 1440, 1375, 1265, 1155. Рабочий пример 1. Этил-2-2-цианобифенил)амино-3-нитробензоат. К раствору этил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензоата (20 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли, перемешивая при охлаждении льдом, гидрид натрия (60-ная дисперсия в минеральном масле, 2,8 г). Смесь размешивали 20 мин при комнатной температуре, после чего к этой смеси добавляли 4-2 цианофенил бензил бромид (18 г) и иодид калия (360 мг), и полученную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 10 ч. После чего растворитель выпаривали досуха, а остаток распределяли между водой (250 мл) и простым эфиром (200 мл). Органический слой промывали водой, осушали и концентрировали, в результате чего получали желтый сироп. Этот сироп растворяли в смеси трифторуксусной кислоты (60 мл) и метиленхлорида (40 мл) и полученный раствор размешивали 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, а в остаток добавляли простой эфир (200 мл), в результате чего получали кристаллы. Эти кристаллы собирали фильтрацией, промывали простым эфиром и получали бледно-желтые кристаллы (22,1 г, 85), т.пл. 118-119 С. 1 Н-ЯМР (90 МГц, 3)1,37 (3 Н, т) 4,23 (2 Н, с) 4,37 (2 Н, кв) 6,37 (1 Н, т) 7,33- 7,83 (9 Н, м) 7,978,20 (2 Н, м). ИК м-1 3280, 2220, 1690, 1575, 1530, 1480, 1450, 1255, 1105,755. Рабочий пример 2. Этил 3-амино-2-2-цианобифенил-4-ил)метиламинобензоат. К раствору этил 2-2-цианобифенил-4-ил)метиламинонитробензоата (10,4 г) в этаноле (50 мл) добавляли дигидрат двуххлористого олова (28,1 г) и полученную смесь размешивали при 80 С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали досуха. К охлажденной льдом смеси остатка в этилацетате (300 мл) по капле добавляли 2 н.(500 мл), размешивая при этом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл х 2). Органические слои объединяли, промывали водой и осушали. Растворитель выпаривали досуха, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали кристаллы. После перекристаллизации этих кристаллов из смеси ацетата и гексана получали бесцветные кристаллы (7,3 г, 79), т.пл. 104-105 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,33 (3 Н, т) 4,23 (2 Н, с) 4,27 (2 Н, кв) 6,83-6,93 (2 Н, м) 7,35-7,55 (7 Н, с) 7,64 (1 Н, дт) 7,76 (дд). ИК (КВ) см-1 3445, 3350, 2220, 1680, 1470, 1280, 1240, 1185, 1160, 1070, 1050, 1020, 805, 750. Рабочий пример 3. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-метоксибензимидазол-7-карбоксилат. Уксусную кислоту (0,2 г) добавляли к раствору этил 3-амино-22-цианобифенил-4 ил)метиламинобензоата (1,1 г) в метилортокарбонате (5 мл). Смесь размешивали 1 ч при 80 С. Реакционную смесь концентрировали, а концентрат экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой. Растворитель выпаривали в вакууме и получали кристаллы,после перекристаллизации которых из этилацетата-бензола получали бесцветные кристаллы (1,09 г, 90), т.пл. 160-161 С. Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,23 (3 Н, т) 4,23 (2 Н, кв) 4,26 (3 Н, с) 5,72 (2 Н. с) 7,09 (2 Н, д) 7,20(1 Н, т) 7,38-7,48(4 Н, м) 7,58-7,66(2 Н, м) 7,73-7,79 (2 Н, м). ИК (КВ) см-1 3000, 2220, 1725, 1560, 1465, 1440, 1415, 1285, 1250, 1220, 1040, 760, 750,740. Рабочий пример 4. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-этокси-бензимидазол-7-карбоксилат. Уксусную кислоту (0,2 г) добавляли к раствору этил 3-амино-2-н-2-цианобифенил-4 ил)метиламинобензоата (1,0 г) в этилортокарбонате (5 мл). Смесь размешивали при 80 С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, а концентрат растворяли в этилацетате. Раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой. После выпаривания растворителя получали кристаллы. В результате перекристаллизации из смеси этилацетата и бензола получали бесцветные кристаллы (0,79 г, 69), т.пл. 131-132 С. Элементный анализ для 26233 О 3. Вычислено,С 73,39 Н 5,459,88. Найдено,С 73,36 Н 5,429,83. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,24 (3 Н, т) 1,49 (3 Н, т) 4,24 (2 Н, кв) 4,68 (2 Н, кв) 5,72 (2 Н, с) 7,10 (2 Н,д) 7,19 (1 Н, т) 7,38-7,46 (4 Н, м) 7,56-7,66 (2 Н, м) 7,73-7,77 (2 Н, м). ИК (КВ) см-1 2220, 1720, 1550, 1480, 1430, 1280, 1245, 1215, 1040, 760, 740. Рабочий пример 5. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-пропоксибензимидазол-7-карбоксилат. Уксусную кислоту (0,2 г) добавляли к раствору этил 3-амино-2-н-(2-цианобифенил-4 ил)метиламинобензоата (0,9 г) в пропилортокарбонате (5 мл). Смесь размешивали 1 ч при 80 С. Реакционную смесь концентрировали, а концентрат растворяли в этилацетате. Раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия. Растворитель выпаривали и получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и бензола получали бесцветные кристаллы (0,72 г, 68), т.пл. 90-92 С. Элементный анализ для 27253 О 3 Вычислено,С 73,79 Н 5,739,56. Найдено,С 73,84 Н 5,799,54. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,01 (3 Н, т)1,25 (3 Н, т) 1,80-1,97 (2 Н, м) 4,24 (2 Н, кв) 4,57 (2 Н, кв.) 5,72(2 Н, с) 7,11 (2 Н, д) 7,19 (1 Н, т) 7,38-7,46 (4 Н, м) 7,56-7,66 (2 Н, м) 7,73-7,77 (2 Н, м). ИК (КВ) см-1 2220, 1725, 1550, 1480, 1460, 1430, 1370, 1280, 1245, 1210, 1115, 1040, 760, 750, 740. Рабочий пример 6. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-меркапто-бензимидазол 7-карбоксилат. Смесь этил 3-амино-22-цианобифенил-4-ил)метиламинобензоата (5,6 г) и О- этилдитиокарбоната натрия (7,3 г) в этаноле (50 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали, а остаток растворяли в воде. рН раствора доводили до 3-4 с помощью соляной кислоты. Осаждающиеся кристаллы собирали фильтрацией и получали желтые кристаллы (5,0 г, 80, т.пл. 225227 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО 6)1,08 (3 Н, т) 4,12 (2 Н, кв) 5,90 (2 Н, шир. с) 7,08 (2 Н, д) 7,27 (1 Н, т) 7,38-7,59 (6 Н, м) 7,76 (1 Н , дт) 7,92 (1 Н, дд.) ИК (КВ) см-1 2210, 1720, 1460, 1440, 1420, 1375, 1335, 1265, 1180, 1135, 1115, 1100, 985,760, 740. Сравнительный пример 4. Метил 2-2-цианобифенил)метиламино-3- нитробензоат. Смесь этил 2-(2-цианобифенил)метиламино)-3-нитробензоата (5 г) и гидрата натрия (60 дисперсия в минеральном масле, 1,62 г) в метаноле (50 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь концентрировали, а остаток выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), после чего экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, осушали и концентрировали досуха, в результате чего получали кристаллы, после перекристаллизации которых из смеси этилацетата и гексана получали бледно-желтые кристаллы (2,01 г, 86), т.пл. 168,5-169,5 С. Элементный анализ. Вычислено,. С 72,98 Н 5,1410,21 Найдено,С 72,71 Н 5,129,97. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,42 (3 Н, т, 7,1 Гц) 3,71 (3 Н, с) 4,63 (2 Н, кв, 7,1 Гц) 5,59 (2 Н, с) 7,09(2 Н, д, 8,4 Гц) 7,20 (1 Н, т, 7,9 Гц) 7,45-7,59 (5 Н, м) 7,69-7,80 (2 Н, м) 7,92 (1 Н, дд, 1,4 7,8 Гц). ИК (КВ) см-1 2225, 1725, 1550, 1480, 1430, 1350, 1280, 1250, 1040, 760, 750. Сравнительный пример 5. Этил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-(3-этил- тиоуреидо)бензоат. Смесь этил 3-амино-2-2-цианобифенил-4-ил)метиламинобензоата (1,6 г), этилизотиоцианата (1,5 мл) и этанола (1 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь растворяли в этилацетате и раствор промывали водой, сушили и концентрировали досуха, в результате чего получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получали светло-желтые кристаллы 1990 1 ИК (КВ) см-1 3375, 3320, 3150, 2975, 2220, 1740, 1680, 1540, 1510, 1450, 1300, 1225, 1180, 1150, 760,750. Сравнительный пример 6. Этил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-(3-пропилтиоуреидо)бензоат. Способом, в основном аналогичным описанному в сравнительном примере 5, получали целевое соединение в виде бледно-желтого сиропа (2,0 г, 98) из этил 3-амино-2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламинобензоата (1,6 г), пропилизотиоцианата (1,5 мл) и этанола (1 мл). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)0,88 (3 Н, т) 1,40 (3 Н, т) 1,48-1,67 (2 Н, м) 3,42-3,68 (2 Н, шир.с.) 4,37(2 Н,кв) 4,56 (2 Н, д) 6,13 (1 Н, т) 6,78 (1 Н, т) 7,21-7,25 (1 Н, м) 7,36-7,53 (6 Н, м) 7,64 (1 Н, дт) 7,73-7,77 (1 Н, м) 7,99 (1 Н, дд) 8,20-8,40 (1 Н, шир. с). ИК (чистый) см-1 3325, 3175, 2960, 2930, 2875, 2220, 1710, 1690, 1590, 1475, 1360, 1175, 1140, 1090,1020, 760. Рабочий пример 8. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-этиламино-бензимидазол 7-карбоксилат. Метилиодид (4,5 г) добавляли к раствору этил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3(этилтиоуреидо)бензоата (1,8 г) в этаноле (50 мл), и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 12 ч. К полученной реакционной смеси добавляли 1 н. НС 1 (60 мл) и смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха, а концентрат растворяли в этилацетате. Раствор промывали водным раствором бикарбоната натрия и водой и осушали. Растворитель выпаривали досуха, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали желтый сироп (0,96 г, 58). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,23 (6 Н, т) 3,48-3,62 (2 Н, м) 4,09 (1 Н, т) 4,23 (2 Н, кв) 5,57 (2 Н, с) 7,15(1 Н, т) 7,25(2 Н, д) 7,40-7,77 (8 Н, м). ИК (чистый) см-1 3400 3225 2975, 2930 2210 1710 1610 1570 1480 1425 1365 1320 1270 1250 1210 1130 1100 1060 770 750. Рабочий пример 9. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-пропиламино бензимидазол-7-карбоксилат. Способом, в основном аналогичным описанному в рабочем примере 8, из раствора этил 2-(2 цианобифенил-4-ил)метиламино-3-(3-пропилтиоуреидо)бензоата (2,0 г) и метилиодида (4,8 г) в этаноле(50 мл) получали целевое соединение в виде желтого сиропа (1,2 г, 65). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)0,87 (3 Н, т) 1,25 (6 Н, т) 1,52-1,70 (2 Н, м) 3,42-3,52 (2 Н, м) 4,12 (1 Н, т) 4,25 (2 Н, кв) 5,58 (2 Н, с) 7,16 (1 Н, т) 7,29 (2 Н, д) 7,41-7,78 (8 Н, м). ИК (чистый) см-1 3400, 3250, 2975, 2950, 2890, 2225, 1715, 1620, 1590, 1570, 1480, 1430, 1370, 1285,1220, 1135, 1070, 760. Рабочий пример 10. Метил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-метоксибензимидазол-7-карбоксилат. Раствор 5,2 М метоксида натрия в метаноле (0,5 мл) добавляли к раствору этил 1-(2-цианобифенил-4 ил)метил 2-метоксибензимидазол-7-карбоксилата (1,3 г) в метаноле (50 мл). Смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, а осажденные кристаллы собирали фильтрацией. После перекристаллизации из метанола получали призмообразные бесцветные кристаллы (1,1 г, 85), т.пл. 149-150 С. Элементный анализ для 24193 О 3. Вычислено, С 72,53 Н 4,8210,57. Найдено,С 72 ,38 Н 4,9310,44. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,75 (3 Н, с) 4,26 (3 Н, с) 5,69 (2, с) 7,09 (2 Н, д) 7,23 (1 Н, т) 7,37-7,46 (3 Н,м) 7,55-7,65 (2 Н, м) 7,72- 7,78 (2 Н, м). Сравнительный пример 7. Метил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-(3-метилтиоуреидо)бензоат. Указанное соединение синтезировали с выходом (86), в основном способом, аналогичным описанному в сравнительном примере 5, т.пл. 152-155 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,05-3,07 (3 Н, шир.с.) 3,92 (3 Н, с) 4,58 (2 Н, д) 6,04- 6,08 (1 Н, шир.с.) 6,77 (1 Н, т) 7,22-7,26 (1 Н, м) 7,39-7,52 (6 Н, м) 7,63 (1 Н, дт) 7,75 (1 Н, дд) 7,97 (1 Н, дд) 8,28 (1 Н, шир.с). ИК (КВ) см-1 3375, 3325, 3175, 2220, 1680, 1590, 1540, 1500, 1480, 1450, 1435, 1265, 1230, 1190, 1145,1050, 830, 760, 740. Рабочий пример 11. Метил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-метиламино бензимидазол 7-карбоксилат. Указанное соединение получали в виде сиропа (с выходом 42) способом, в основном аналогичным способу, описанному в рабочем примере 8. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,11 (3 Н, д) 3,73 (3 Н, с) 4,22 (1 Н, кв) 5,54 (2 Н, с) 7,17 (1 Н, т) 7,27 (2 Н,д) 7,41-7,79 (8 Н, м). ИК (чистый) см-1 3400, 3250, 3025, 2950, 2220, 1720, 1625, 1610, 1580, 1480, 1410, 1340, 1280, 1240,1210, 1130, 1060, 750. Сравнительный пример 8. 2-Пропокси-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил бензимидазол. Гидрид натрия (60 дисперсия в минеральном масле, 0,24 г) добавляли к размешанному раствору 2 пропоксибензимидазола (0,71 г) в ДМФ (10 мл) в слвиях охлаждения льдом. Смесь размешивали 20 мин,после чего к ней добавляли -трифенилметил-5-2-(4-бромметилбифенил)тетразол (2,3 г) и полученную 25 1990 1 смесь размешивали 5 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли ледяную воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, осушали и концентрировали досуха. Концентрат растворяли в метаноле (50 мл), к раствору добавляли 1 н. Н (15 мл), и смесь размешивали 2 ч при 60 С. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли воду (15 мл) и этилацетат (15 мл). Смесь подщелачивали с помощью 1 н.и взбалтывали. Водный слой доводили до рН 3-4 с использованием 1 н. НС 1, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали водой, осушали и концентрировали досуха. Концентрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола получали бесцветные кристаллы (0,58 г, 35) т.пл. 177-179 С (разл.). Элементный анализ для 24226 О Вычислено, С 70,23 Н 5,4020,47. Найдено, С 69,93 Н 5,4320,22. 1 Н-ЯМР (200 МГц, Д-6)0,95(3 Н, т) 1,70-1,88 (2 Н, м) 4,46 (2 Н, т) 5,23 (2 Н, с) 7,04-7,10 (4 Н,м) 7,20 (2 Н, д), 7,38-7,43 (2 Н, м) 7,48-7,70 (4 Н, м). ИК (КВ) см-1 1540, 1535, 1485, 1450, 1425, 1385, 1285, 1270, 1040, 980, 7556, 745. Рабочий пример. 12. Метил 2-бутиламино-1-(2-цианобифенил-4-ил)метилбензимидазол-7-карбоксилат. Целевое соединение получали из метил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-(бутилуреидо)бензоата способом, в основном аналогичным способу, описанному в рабочем примере 8. Выход был количественным. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)0,89 (3 Н, т) 1,21-1,39 (2 Н, м) 1,45-1,60 (2 Н, м) 3,50-3,65 (3 Н, шир.с) 3,92(3 Н, с) 4,56 (2 Н, д) 6,08 (1 Н, т) 6,78 (1 Н, т) 7,21-7,30 (1 Н, м) 7,39-7,54 (6 Н, м) 7,64 (1 Н, дт) 7,75 (1 Н, дд) 7,98 (1 Н, дд) 8,26 (1 Н, шир. с). Рабочий пример 13. Метил 2-(-этилметиламино)-1-(2-цианобифенил-4-ил)метил бензимидазол-7 карбоксилат. Смесь гидрата натрия (60 дисперсия в минеральном масле, 0,13 г) в ДМФ (5 мл) размешивали при охлаждении льдом 5 мин, после добавления к этой смеси метил 2-этиламино-1-(2-цианобифенил-4 ил)метилбензимидазол-7-карбоксилата (0,95 г) смесь размешивали еще 10 мин. После чего к смеси добавляли метилиодид (0,2 мл) и размешивали 20 мин. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт разбавляли водой, осушали и выпаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле и получали сырые кристаллы, после перекристаллизации которых из этилацетата-гексана получали бесцветные иглообразные кристаллы (0,88 г, 82), т.пл. 66-69 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,25 (3 Н, т) 3,03 (3 Н, с) 3,36 (2 Н, кв) 3,73 (3 Н, с) 5,60 (2 Н, с) 6,88 (2 Н,д) 7,16 (1 Н, т) 7,34-7,49 (5 Н, м) 7,59 (1 Н, дт) 7,73 (1 Н, дд) 7,78 (1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2210, 1710, 1540,1530, 1435, 1420, 1385, 1300, 1275, 1250, 1005, 760. Сравнительный пример 9. Метил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-7 карбоксилат. К раствору метил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-метоксикарбониламинобензоата (10,5 г) в метаноле (100 мл) добавляли(10 г), и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником 20 ч. Реакционную смесь нейтрализовали с использованием 1 н. НС 1 и концентрировали досуха. Остаток экстрагировали смесью хлороформа и воды и получали бесцветные иглообразные кристаллы (8,67 г, 89), т.пл. 250253 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, Д-6)3,65 (3 Н, с) 5,35 (2 Н, с) 7,04-7,16 (3 Н, м) 7,24-7,28 (2 Н, м) 7,48-7,59(4 Н, м) 7,76 (1 Н, дт) 7,92 (1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2210, 1720, 1690, 1635, 1430, 1390, 1270, 1255, 760, 750, 730, 690. Сравнительный пример 10. Метил 2-хлоро-1-(2-цианобифенил-4-ил)метилбензимидазол-7-7 карбоксилат. Смесь метил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-оксо-2,3-дигидробензимидазол-7-карбоксилата (8,02 г) в оксихлориде фосфора (30 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток выливали в ледяную воду. Смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт промывали водой, осушали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали кристаллы, а после их перекристаллизации из смеси хлороформа и метанола получали бесцветные иглообразные кристаллы (2,2 г, 28), т.пл. 154-157 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,78 (3 Н, с) 5,95 (2 Н, с), 7,06 (2 Н, д) 7,31 (1 Н, т) 7,39-7,48 (4 Н, м) 7,587,66 (1 Н, м) 7,71-7,77 (2 Н, м) 7,93(1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2240, 1720, 1480, 1440, 1425, 1370, 1350, 1290, 1270, 1200, 1150, 1120, 1000, 775, 760, 750. Сравнительный пример 11. Метил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метил-амино-метоксикарбониламинобензоат. К размешанному раствору метил 3-амино-2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламинобензоата (10 г) в пиридине (50 мл) по капле добавляли метилхлороформат (9,0 мл) при охлаждении льдом. Смесь размешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали и выпаривали. После чего остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана и получали бледно- желтые иглообразные кристаллы (10,5 г, 90 ) т.пл. 113-116 С.(15 мл) размешивали 2 ч при 100 С и полученную реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали и выпаривали. Полученные кристаллы перекристаллизировали из смеси этилацетата и гексана и получали в результате бесцветные призмообразные кристаллы (0,69 г, 77). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,38 (4 Н, т) 3,72 (3 Н, с) 3,90 (4 Н, т) 5,63 (2, с) 6,89 (2 Н, д) 7,20 (1 Н, т) 7,37-7,65 (6 Н, м) 7,74 (1 Н, дд) 7,82 (1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2225, 1715, 1520, 1440, 1415, 1280, 1260, 1220, 1130, 1120, 1010, 860, 770, 760, 750. Рабочий пример 15. Метил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-пиперидинобензимидазол-7-карбоксилат. Целевое соединение получали способом, аналогичным способу, описанному в рабочем примере 14. Выход 81, 119-121 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,62-1,77 (6 Н, м) 3,31-3,36 (4 Н, м) 3,73 (3 Н, с) 5,58 (2 Н, с) 6,88 (2 Н, д) 7,15 (1 Н, т) 7,35-7,49 (5 Н, м) 7,56-7,64 (1 Н, м) 7,73 (1 Н, дд) 7,79 (1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2225, 1720, 1530, 1445, 1410, 1385, 1305, 1285, 1265, 1250, 1130, 1110, 770, 750. Сравнительный пример 12. Метил 2-(2-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламино-3-нитробензоат. К раствору метил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензоата (1,84 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляли раствор 4-(2-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метилбромида (1,9 г) в ацетонитриле (5 мл) и карбоната калия (0,86 г), после чего реакционную смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и полученный остаток экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, осушали и выпаривали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали бледно-желтый сироп. Этот сироп растворяли в этаноле (10 мл) и к раствору добавляли 20 соляную кислоту в этаноле (4 мл). Реакционную смесь размешивали 22 часа при комнатной температуре и концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате, и раствор промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, осушали и выпаривали, в результате чего получали желтый сироп (1,39 г, 53). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,61 (3 Н, с) 3,89 (3 Н, с) 4,21 (2 Н, д) 6,72 (1 Н, т) 7,30(4 Н, д) 7,36 (1 Н,дд) 7,42 (1 Н, дд) 7,53 (1 Н, дд) 7,82 (1 Н, дд) 8,00 (1 Н, дд) 8,10 (1 Н, дд). Сравнительный пример 13. Метил 3-амино-2-(2-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламинобензоат. Целевое соединение получали в виде бледно-желтого сиропа из метил 2-(2-метоксикарбонилбифенил 4-ил)метиламино-3-нитробензоата способом, в основном аналогичным способу, описанному в рабочем примере 2. Выход 79. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,63 (3 Н, с) 3,80 (3 Н, с) 3,97 (2 Н, шир.с.) 4,22 (2 Н, д) 6,40 (1 Н, шир.с) 6,82-6,92 (2 Н, м) 7,23-7,44 (7 Н, м) 7,53 (1 Н, дт) 7,79-7,83 (1 Н, м). ИК (чистый) см-1 3450, 3360, 2970, 1730, 1700, 1470, 1460, 1450, 1440, 1290, 1250, 1200, 770, 750. Рабочий пример 16. Метил 2-этокси-1-(2-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метилбензимидазол-7 карбоксилат. Целевое соединение получали в виде бесцветных пластинчатых кристаллов из метил 3-амино-2-(2 метоксикарбонилбифенил-4-ил)метиламинобензоата способом, в основном аналогичным способу, описанному в рабочем примере 4. Выход 72, т.пл. 112-113 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,50 (3 Н, т) 3,55 (3 Н, с) 3,77 (3 Н, ) 4,68 (2 Н, кв) 5,65 (2 Н, с) 6,99 (2 Н,д) 7,17 (2 Н, д) 7,17 (1 Н, т) 7,31-7,55 (4 Н, м) 7,73 (1 Н, дд) 7,77 (1 Н, дд). И (чистый) см-1 1730, 1710, 1545, 1470, 1430, 1380, 1340, 1320, 1270, 1250, 1235, 1210, 1120, 1080,1030, 750, 740, 710. Рабочий пример 17. Метил 2-бутокси-1-(2-цианобифенил-4-ил)метилбензимидазол-7-карбоксилат. Целевое соединение получали в виде бесцветных иглообразных кристаллов способом, в основном аналогичным способу, описанному в рабочем примере 7. Выход 75, т.пл. 74-75 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)0,95 (3 Н, т) 1,35-1,54 (2 Н, м) 1,77-,90 (2 Н, м) 3,76 (3 Н, с) 4,60 (2 Н, т) 5,69(2 Н, с) 7,10 (2 Н, д) 7,17 (1 Н, т) 7,43 (4 Н, д) 7,54-7,65 (2 Н, м) 7,74 (2 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2220, 1725, 1560, 1490, 1470, 1395, 1320, 1295, 1265, 1245, 1120, 1050, 1020, 770. Рабочий пример 18. Метил 2-аллилокси-1-(2-цианобифенил-4-ил)метилбензимидазол-7-карбоксилат. Целевое соединение получали в виде бесцветных игольчатых кристаллов в соответствии с процедурой рабочего примера 7. Выход 73, т.пл.118-119 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,76 (3 Н, с) 5,12 (2 Н, м) 5,33 (1 Н, м) 5,43(1 Н, м) 5,72 (2, с) 6,02-6,21 1990 1 Целевое соединение получали в виде бесцветных кристаллов (3,2 г, 32) в соответствии с процедурой рабочего примера 8 из метил 2-(2-цианофенил-4-ил)метиламино-3-(3-этилтиоуреидобензоата) (10,5 г), который, в свою очередь, получали в соответствии с процедурой сравнительного примера 5 из метил 3-амино-2(2-циано- бифенил-4-ил)метиламинобензоата. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,24 (3 Н, т) 3,49-3,63(2 Н, м) 4,06 (1 Н, т) 5,55 (2 Н, с) 7,16 (1 Н, т) 7,27(2 Н, д) 7,41-7,79 (8 Н, м). ИК (КВ) см-1 3275, 2225, 1720, 1620, 1610, 1580, 1570, 1480, 1350, 1275, 1240, 1215, 1100, 1070, 770,760. Рабочий пример 20. 2-Циано-4-метилбифенил. 20 а. -(2-Метоксифенил)метилиденциклогексиламин. Раствор аниазальдегида (21 г) и циклогексиламина (15 г) в хлороформе (100 мл) размешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем выпаривали, получая в результате коричневый сироп (35 г, колич.). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,21-1,87 (10 Н, м) 3,14-3,28 (1 Н, м) 3,86 (3 Н, с) 6,88-7,00 (2 Н, м) 7,36(1 Н, м) 7,95 (2 Н, дд) 8,75 (1 Н, с) 20. 4-Метил-2-бифенилкарбальдегид. К суспензии металлического магния (1,1 г) в ТГФ (3 мл) по капле добавляли раствор 4-бромтолуола (7,5 г) в ТГФ (10 мл) в условиях мягкого орошения. Полученный раствор реактива Гриньяра по капле добавляли в охлажденный льдом размешанный раствор (-2-метоксифенил)метилиденциклогексиламина (4,3 г) в ТГФ(30 мл). Реакционную смесь размешивали 1,5 ч при комнатной температуре, а затем нагревали при орошении в течение 7 ч. После добавления холодной воды реакционную смесь подкисляли с использованием конц. соляной кислоты. После чего реакционную смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракт промывали 1 н. Н и водой, осушали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали бледно-желтый сироп (2,0 г, 51 ). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)2,43 (3 Н, с) 7,28 (4 Н, с) 7,42-7,51 (2 Н, м) 7,63 (1 Н, т) 8,02 (1 Н, д) 10,00(1 Н, с). 20 с. 2-Циано-4-метилбифенил. Смесь 4-метил-2-бифенилкарбальдегида (2,0 г) и гидрохлорида гидроксиамина (1,0 г) в пиридине (10 мл) размешивали 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляли ангидрид уксусной кислоты (4,1 г). Реакционную смесь размешивали 1 ч при 90-100 С и концентрировали досуха. К остатку добавляли воду, а осажденные кристаллы собирали фильтрацией. После перекристаллизации из гексана получали бесцветные игольчатые кристаллы (1,5 г, 79). 1 Н-ЯМР (90 МГц, 3)2,40 (3 Н, с) 7,2-7,8 (8 Н, м). Целевое соединение может быть легко превращено в соединение (а) в соответствии с известными способами. Рабочий пример 21. Метил 2-карбокси-3-нитробензоат. К суспензии 3-нитрофталевой кислоты (211 г) и метилортоформата (127 г) в метаноле (420 мл) добавляли по капле конц. серную кислоту (20 мл), размешивали при этом. Реакционную смесь нагревали при орошении в течение 18 ч, а затем концентрировали досуха. После добавления к остатку воды (30 мл), смесь размешивали 1 ч при 3-10 С. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана и получали бледно-желтые призмообразные кристаллы (185 г, 82). т.пл. 166-168 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)4,03 (3 Н, с) 7,74 (1 Н, т) 8,39 (1 Н, дд) 8,42 (1 Н, дд). Рабочий пример 22. Метил 2-карбокси-3-нитробензоат. К раствору метил 2-карбокси-3-нитробензоата (7,23 г) в ДМФ (50 мл) добавляли дифенилфосфорилазид(11,3 г) при комнатной температуре, а затем к размешанной реакционной смеси по капле добавляли триэтиламин (6,7 мл). После размешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, к размешанной реакционной смеси добавляли трет-бутанол (54 мл). После перемешивания при комнатной температуре 30 мин, реакционную смесь постепенно нагревали при орошении в течение 1 ч и выпаривали досуха. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали разбавленной соляной кислотой, водным бикарбонатом натрия, и водой, а затем осушали. После выпаривания растворителя, к полученному остатку добавляли метанол и смесь охлаждали, в результате чего получали бесцветные кристаллы (6 г, 70) 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,50 (9 Н, с) 3,96 (3 Н, с) 7,23 (1 Н, т) 8,10 (1 Н, дд) 8,17 (1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 3360, 1730, 1705, 1580, 1520, 1490, 1440, 1365, 1355, 1310, 1270, 1240, 1150, 870, 835, 770,725, 705. Рабочий пример 23. Метил 2 трет-бутоксикарбонил(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3 нитробензоат. Раствор метил 2-трет-бутоксикарбониламино-3-нитробензоата (0,6 г), 2-(4-бромометилфенил) бензонитрила (0,54 г) и К 2 СО 3 (0,28 г) в ацетонитриле (10 мл) нагревали досуха в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрировали досуха. К полученному остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью ко 28 1990 1 лоночной хроматографии на силикагеле и получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получали бесцветные призмообразные кристаллы (0,83 г, 85), т.пл. 153-154 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,35 (9 Н, с) 3,70 (3 Н, с) 4,63 (1 Н, д) 4,80 (1 Н, д) 7,23-7,29 (3 Н, м) 7,397,53 (6 Н, м) 7,59-7,67 (1 Н, м) 7,75 (1 Н, дд) 7,93 (1 Н, дд) 7,99 (1 Н, дд) 8,05 (1 Н, дд) 8,11 (1 Н, дд). ИК (КВ) см-1 2220, 1700, 1530, 1390, 1360, 1315, 1290, 765. Рабочий пример 24. Метил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-нитробензоат. Смесь метил 2 трет-бутоксикарбонил(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-нитробензоата (0,49 г) в 20 -этаноле (3 мл) и этилацетата (3 мл) размешивали 1 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя, к остатку добавляли метанол и насыщенный водный бикарбонат натрия, в результате чего получали кристаллическое вещество. Кристаллы собирали фильтрацией и после перекристаллизации их из смеси хлороформа и метанола получали бледно-желтые кристаллы (0,3 г, 77) т.пл. 140-141 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, Д-6)3,84 (3 Н, с) 4,26 (2 Н, м) 6,86 (1 Н, т) 7,46 (2 Н, д) 7,54-7,65 (4 Н, м) 7,79 (1 Н, д) 7,95 (1 Н, дд), 8,05-8,11 (2 Н, м) 8,67 (1 Н, т). Рабочий пример 25. Метил 3-амино-2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламинобензоат. Смесь метил 2-(2-цианобифенил-4-ил)метиламино-3-нитробензоата (10 г, 3.6 Н 2 О) (0,1 г), активированного угля (1 г) в смеси метанола (100 мл) и ТГФ (50 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником 30 мин. К реакционной смеси п капле добавляли гидрат гидразина (7,2 мл), после чего смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 14 часов. Нерастворимый продукт удаляли из реакционной смеси путем фильтрации и полученный фильтрат концентрировали досуха. К остатку добавляли водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали кристаллы. После перекристаллизации из изопропилового эфира получали бледно-желтые игольчатые кристаллы (6,0 г, 64), т.пл. 110-111 С. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,81 (3 Н, с) 3,97 (2 Н, шир.с.) 4,23 (2, д) 6,39 (1 Н, т) 6,84-6,93 (2 Н, м) 7,26-7,55 (8 Н, м) 7,64 (1 Н, дт) 7,77 (1 Н, дд). Рабочий пример 26. Метил 1-2-цианобифенил-4-илметил 2-(2,2,2-трифторэтоксибензимидазол-7 карбоксилат. Целевое соединение получали в виде бледно-желтых кристаллов из метил 3-амино-2-2-цианобифенил 4-илметиламинобензоата и 2,2,2-трифторэтилортокарбоната в соответствии с процедурой рабочего примера 3. Выход 25, т.пл. 143-145 С. Элементный анализ для 25 Н 1833 О 3. Вычислено, С 64,52 Н 3,909,03. Найдено. С 64,35, Н 3,958,98. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)3,80 (3 Н, с) 6,01 (2 Н, кв) 5,74 (2 Н, с) 7,13 (2 Н, д) 7,23 (1 Н, т) 7,38-7,47(4 Н, м) 7,58-7,66 (2 Н, м) 7,72-7,78 (2 Н, м). ИК (КВ) см-1 2225, 1735, 1550, 1465, 1430, 1305, 1280, 1270, 1250, 1170, 1060, 770, 750, 745. Рабочий пример 27. Этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-этоксибензимидазол-7-карбоксилат. К раствору этил 2-хлоро-1-(2-цианобифенил-4-ил)метилбензимидазол-7-карбоксилата (1,0 г) в этаноле (30 мл) добавляли(0,17 г) и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали водой, а затем высушивали. После выпаривания растворителя, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в результате чего получали целевое соединение в виде бесцветных кристаллов (0,37 г, 70). 1 Н-ЯМР и ИК-спектр указывают, что продукт, полученный в соответствии с описанной процедурой,полностью идентичен продукту, полученному в рабочем примере 4. Сравнительный пример 14. 2-(4-Формилфенил)бензонитрил. Смесь 2-(4-бромометилфенил) бензонитрила (12 г) и бикарбоната натрия (26 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) нагревали при 120 С в течение 5 ч, перемешивая. После добавления воды смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой, осушали и концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси хлороформа и изопропилового эфира получали бесцветные игольчатые кристаллы (5,77 г, 63). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)7,49-7,58 (2 Н, м) 7,67-7,84 (2 Н, м) 8,00-8,05 (2 Н, м) 10,10(1 Н, ). Сравнительный пример 15. 2-(4-Аминометилфенил)бензонитрил. Смесь 2-(4-бромометилфенил)6 ензонитрила (12 г) и фталимид калия (15 г) в ДМФ (200 мл) размешивали 5 ч при 70 С. После добавления воды смесь экстрагировали метиленхлоридом. Экстракт промывали водой,осушали и концентрировали досуха, получая в результате кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и изопропилового эфира получали бесцветные кристаллы. К суспензии кристаллов в метаноле(500 мл) добавляли гидрат гидразина (10 мл) и смесь нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в этилацетате, а раствор промывали 1 н.и 1990 1 водой. Органический слой осушали и концентрировали досуха, в результате чего получали кристаллы (14,2 г, 93). 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,56 (2 Н, шир.с.) 3,88 (2 Н, с) 7,27-7,78 (8 Н, м). Рабочий пример 28. Этил 2-этокси-1-(2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метилбензимидазол-7- карбоксилат. Смесь этил 1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-этоксибензимидазол-7-кбоксилата (0,7 г) и азида триметилолова (0,7 г) в толуоле (15 мл) нагревали в сосуде с обратным холодильником в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха и к остатку добавляли метанол (20 мл) и 1 н. Н (10 мл). Смесь размешивали 30 мин при комнатной температуре и рН доводили до 3-4 с использованием 1 н. . После удаления растворителя, остаток распределяли между хлороформом и водой. Органический слой промывали водой и осушали, а растворитель выпаривали досуха и получали сироп. Сироп очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и бензола получали бесцветные кристаллы (0,35 г, 45), т.пл. 158-159 С. Элементный анализ для 26246 О 3. Вычислено, С 66,65 Н 5,1617,94. Найдено, С 66,61 Н 5,0517,84. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,09 (3 Н, т) 1,43 (3 Н, т) 4,02 (2 Н, кв) 4,30 (2 Н, кв) 5,57 (2 Н, с) 6,71 (2 Н,д) 6,83-6,96 (4 Н, м) 7,27-7,31 (1 Н, м) 7,40 (1 Н, дд) 7,55-7,66 (2 Н, м) 8,04-8,09 (1 Н, м). ИК (КВ) см-1 1720, 1605, 1540, 1470, 1430, 1250, 1040, 750. Рабочий пример 29. 2-Этокси-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметилбензимидазол-7-карбоновая кислота. Раствор этил 2-этокси-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил метилбензимидазол-7-карбоксилата (0,24 г) и 1 н.(1,5 мл) в этаноле (4 мл) размешивали 1 ч при 80 С. Реакционную смесь концентрировали, а концентрат экстрагировали водой и этилацетатом. Водный слой доводили до рН 3-4 с использованием 1 н. Н и получали кристаллы. После перекристаллизации этих кристаллов из смеси этилацетата и метанола получали бесцветные кристаллы (0,15 г, 67), т.пл. 183-185 С. Элементный анализ для 24206 О 3 х 1/5 Н 2 О. Вычислено, С 64,91 Н 4,6318,93. Найдено, С 65,04 Н 4,5118,77. 1 Н-ЯМР (200 МГц, Д-6)1,38(3 Н, т) 4,58 (2 Н, кв) 5,63 (2 Н, с) 6,97 (4 Н, кв) 7,17 (1 Н, т) 7,477,68 (6 Н, м). ИК (КВ) см-1 1710, 1550, 1480, 1430, 1280, 1240, 1040, 760. Рабочий пример 30. Этил 2-пропокси-1- 2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметил бензимидазол-7 карбоксилат. Смесь этил-1-(2-цианобифенил-4-ил)метил-2-пропоксибензимидазол-7-карбоксилата (0,69 г) и азида триметилолова (0,7 г) в толуоле (15 мл) нагревали при орошении в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха, после чего к смеси добавляли метанол (20 мл) и 1 н. НС (10 мл). После 30 мин размешивания при комнатной температуре смесь доводили до рН 3-4 с использованием 1 н. . После удаления растворителя остаток экстрагировали смесью хлороформа и воды. Органический слой промывали водой и высушивали, а растворитель выпаривали досуха, в результате чего получали сироп. Этот сироп очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали кристаллы. После кристаллизации из смеси этилацетата и бензола получали бесцветные кристаллы (0,31 г, 43), т.пл. 157-159 С. Элементный анализ для 27266 О 3. Вычислено,С 67,21 Н 5,4317,42. Найдено, С 67,26 Н 5,4517,28. 1 Н-ЯМР (200 МГц, 3)1,03 (3 Н, т) 1,13 (3 Н, т) 1,75-1,92 (2 Н, м) 4,05 (2 Н, кв) 4,23 (2 Н, кв) 5,57(1 Н, м). ИК (КВ) см-1 1720, 1540, 1740, 1430, 1280, 1250, 1130, 1020, 750. Рабочий пример 31. 2-Пропокси-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметилбензимидазол-7-карбоновая кислота. Раствор этил 2-пропокси-1-2-(1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-илметилбензимидазол-7-карбоксилата (0,23 г) в этаноле (4 мл), содержащем 1 н.(,5 мл), нагревали 2 ч при 80 С. Реакционную смесь концентрировали досуха и остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Водный слой доводили до рН 3-4 с использованием 1 н. НС и получали кристаллы. После перекристаллизации из смеси этилацетата и метанола получали бесцветные кристаллы (0,15 г, 69), т.пл. 174-175 С. Элементный анализ для 25226 О 3 х 0,3 Н 2 О. Вычислено, С 65,29 Н 4,9518,27. Найдено, С 65,41 Н 4,9218,20.

МПК / Метки

МПК: C07D 235/18, A61K 31/415

Метки: стабильный, бензимидазола, соли, производные, композиция, кристалл, ангиотензина, приемлемые, ингибирования, фармацевтически

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/30-1990-proizvodnye-benzimidazola-ih-farmacevticheski-priemlemye-soli-stabilnyjj-kristall-i-kompoziciya-dlya-ingibirovaniya-angiotenzina-ii.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Производные бензимидазола, их фармацевтически приемлемые соли, стабильный кристалл и композиция для ингибирования ангиотензина II</a>

Похожие патенты