Средства для трансмукозальной доставки с улучшенным поглощением

Номер патента: 18602

Опубликовано: 30.10.2014

Авторы: ВАСИШТ, Нирай, ФИНН, Эндрю

Есть еще 19 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ СРЕДСТВА ДЛЯ ТРАНСМУКОЗАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ С УЛУЧШЕННЫМ ПОГЛОЩЕНИЕМ(71) Заявитель БИОДЕЛИВЕРИ САЕНСИЗ ИНТЕРНЕШЕНЕЛ, ИНК.(73) Патентообладатель БИОДЕЛИВЕРИ САЕНСИЗ ИНТЕРНЕШЕНЕЛ, ИНК.(57) 1. Способ увеличения трансмукозальной доставки бупренорфина субъекту, включающий наложение биоразлагаемого мукоадгезивного средства доставки на слизистую поверхность ротовой полости субъекта, при этом указанное средство доставки включает биоразлагаемый мукоадгезивный слой, содержащий бупренорфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, расположенный в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, имеющей значениев интервале от 4,0 до 7,5, и барьерный слой, расположенный относительно биоразлагаемого мукоадгезивного слоя таким образом, что при наложении указанного средства доставки на слизистую поверхность создается однонаправленный градиент для трансмукозальной доставки бупренорфина субъекту. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эффективное количество бупренорфина в плазме поддерживается в течение по меньшей мере 4 ч. 3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что эффективное количество бупренорфина доставляется субъекту за период времени менее чем примерно 30 мин. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что предназначен для облегчения хронической боли у субъекта. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что предназначен для облегчения острой боли у субъекта. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значениев интервале от примерно 4,0 до примерно 6,0. 7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значениев интервале от примерно 4,0 до примерно 5,0. 8. Способ по п. 6, отличающийся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение , равное примерно 5,0. 9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение , равное примерно 4,0. 18602 1 2014.10.30 10. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки включает по меньшей мере один дополнительный слой, способствующий однонаправленной доставке бупренорфина к слизистой поверхности. 11. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки содержит буферный агент, способствующий поддержанию . 12. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки адаптировано для трансбуккального введения. 13. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки адаптировано для подъязычного введения. 14. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки представляет собой мукоадгезивный диск. 15. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки представляет собой мукоадгезивную пленку. 16. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки включает защитный слой, граничащий с мукоадгезивной полимерной диффузионной средой. 17. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки дополнительно содержит опиоидный антагонист. 18. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки дополнительно содержит налоксон. 19. Способ любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки представляет собой многослойное гибкое средство доставки. 20. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки практически не вызывает раздражения на слизистой поверхности ротовой полости субъекта. 21. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит по меньшей мере одну ионную полимерную систему. 22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что ионная полимерная система представляет собой поликарбофил, натрий карбоксиметилцеллюлозу или их смесь. 23. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит буферную систему. 24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что буферная система включает лимонную кислоту, бензоат натрия или их смесь. 25. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки имеет толщину примерно от 0,01 до примерно 1,0 мм. 26. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что средство доставки имеет толщину около 0,25 мм. 27. Биоразлагаемое мукоадгезивное средство доставки, предназначенное для трансмукозального введения эффективного количества бупренорфина субъекту, включающее биоразлагаемый мукоадгезивный слой, содержащий бупренорфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, расположенный в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, имеющей значениев интервале от 4,0 до 7,5, и барьерный слой, расположенный относительно биоразлагаемого мукоадгезивного слоя таким образом, что при наложении указанного средства доставки на слизистую поверхность создается однонаправленный градиент для трансмукозальной доставки бупренорфина субъекту. 28. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значениев интервале от примерно 4,0 до примерно 6,0. 29. Средство доставки по п. 28, отличающееся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значениев интервале от примерно 4,0 до примерно 5,0. 30. Средство доставки по п. 28, отличающееся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение , равное примерно 5,0. 31. Средство доставки по п. 28, отличающееся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение , равное примерно 4,0. 2 18602 1 2014.10.30 32. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что включает по меньшей мере один дополнительный слой, способствующий однонаправленной доставке бупренорфина к слизистой поверхности. 33. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что содержит буферный агент,способствующий поддержанию . 34. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что адаптировано для трансбуккального введения. 35. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что адаптировано для подъязычного введения. 36. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что представляет собой мукоадгезивный диск. 37. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что представляет собой мукоадгезивную пленку. 38. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что включает защитный слой,граничащий с мукоадгезивной полимерной диффузионной средой. 39. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что дополнительно содержит опиоидный антагонист. 40. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что дополнительно содержит налоксон. 41. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что представляет собой многослойное гибкое средство доставки. 42. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что практически не вызывает раздражения на месте трансмукозального введения. 43. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит по меньшей мере одну ионную полимерную систему. 44. Средство доставки по п. 43, отличающееся тем, что ионная полимерная система представляет собой поликарбофил, натрий карбоксиметилцеллюлозу или их смесь. 45. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит буферную систему. 46. Средство доставки по п. 45, отличающееся тем, что буферная система включает лимонную кислоту, бензоат натрия или их смесь. 47. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что имеет толщину от примерно 0,01 до примерно 1,0 мм. 48. Средство доставки по п. 27, отличающееся тем, что имеет толщину около 0,25 мм. 49. Гибкое биоразлагаемое мукоадгезивное средство доставки, предназначенное для трансмукозального введения эффективного количества бупренорфина субъекту, включающее биоразлагаемый мукоадгезивный слой, содержащий бупренорфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, расположенный в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, имеющей значениепримерно 5,0, и защитный слой, включающий полимерную барьерную среду, который примыкает к биоразлагаемому мукоадгезивному слою таким образом, что при наложении указанного средства доставки на слизистую поверхность создается однонаправленный градиент для трансмукозальной доставки субъекту эффективного количества бупренорфина за период времени менее чем 30 мин, при этом указанное средство доставки имеет толщину от примерно 0,01 до примерно 1,0 мм. Настоящая заявка претендует на приоритет предварительной заявки США 60/832,725,2006, предварительной заявки США 60/832,726, 2006 и предварительной заявки США 60/839,504, 2006. Содержание этих заявок полностью включено в данный документ в виде ссылок. Настоящая заявка также является родственной с заявкой США 11/639,408, 2006 и заявкой / 2006/47686, 2006, каждая из которых претендует на приоритет предвари 3 18602 1 2014.10.30 тельной заявки США 60/750,191, 2005 и заявки 60/764,618, 2006. Содержание вышеуказанных заявок также полностью включено в данный документ в виде ссылок. Патент США 6,264,981 описывает средства доставки, например, таблетки из спрессованных порошков, которые включают микросреду твердого раствора, образованного в соответствии с технологией приготовления лекарственного средства. Микросреда включает твердый фармацевтический агент в твердом растворе вместе с растворяющим веществом,которое облегчает растворение лекарства в слюне. Микросреда обеспечивает физический барьер для предотвращения контактирования фармацевтического агента с другими химическими веществами лекарственного препарата. Микросреда также может создавать распределение по рН в твердом лекарственном препарате. рН микросреды выбирается таким образом, чтобы сохранить лекарство в ионизиванной форме в целях стабильности. Остальная часть лекарственного препарата может включать буферы для того, чтобы при растворении в полости рта рН слюны поддерживался таким, чтобы контролировать абсорбцию лекарства. Публикация США 2004/0253307 также описывает твердые лекарственные формы, которые включают буферы для того, чтобы при растворении твердой лекарственной формы фармацевтический агент поддерживался при заданном значении рН, чтобы контролировать абсорбцию, т.е. преодолевать влияние условий окружающей среды, таких как скорость секреции слюны, рН слюны, и других факторов. Настоящее изобретение предлагает трансмукозальные средства доставки для улучшенной доставки лекарственного средства и способы их введения и применения. В некоторых вариантах осуществления средства доставки в основном включают мукоадгезивную полимерную диффузионную среду, которая облегчает абсорбцию лекарственного средства через слизистую оболочку, на которую они накладываются, а также проницаемость и/или подвижность лекарственного средства через мукоадгезивную полимерную диффузионную среду в слизистую оболочку. Объектом изобретения является способ увеличения трансмукозальной доставки бупренорфина субъекту. Способ включает наложение биоразлагаемого мукоадгезивного средства доставки на слизистую поверхность ротовой полости субъекта. При этом указанное средство доставки включает биоразлагаемый мукоадгезивный слой, содержащий бупренорфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, расположенный в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, имеющей значение рН в интервале от 4,0 до 7,5, и барьерный слой, расположенный относительно биоразлагаемого мукоадгезивного слоя таким образом, что при наложении указанного средства доставки на слизистую поверхность создается однонаправленный градиент для трансмукозальной доставки бупренорфина субъекту. В одном варианте осуществления эффективное количество бупренорфина в плазме поддерживается в течение по меньшей мере 4 ч. В другом варианте эффективное количество бупренорфина доставляется субъекту за период времени менее чем примерно 30 мин. В другом варианте осуществления способ предназначен для облегчения хронической боли у субъекта. В еще одном варианте осуществления способ предназначен для облегчения острой боли у субъекта. В еще одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН в интервале примерно от 4,0 до примерно 6,0. Предпочтительно мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН в интервале от примерно 4,0 до примерно 5,0. Наиболее предпочтительно мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН, равное примерно 5,0. Также предпочтительно мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН, равное примерно 4,0. В другом варианте осуществления средство доставки включает по меньшей мере один дополнительный слой, способствующий однонаправленной доставке бупренорфина к слизистой поверхности. 4 18602 1 2014.10.30 В еще одном варианте осуществления средство доставки содержит буферный агент,способствующий поддержанию рН. В другом варианте осуществления средство доставки адаптировано для трансбуккального введения. В еще одном варианте осуществления средство доставки адаптировано для подъязычного введения. В другом варианте осуществления средство доставки представляет собой мукоадгезивный диск. В еще одном варианте осуществления средство доставки представляет собой мукоадгезивную пленку. В еще одном варианте осуществления средство доставки включает защитный слой,граничащий с мукоадгезивной полимерной диффузионной средой. В еще одном варианте осуществления средство доставки дополнительно содержит опиоидный антагонист. В еще одном варианте осуществления средство доставки дополнительно содержит налоксон. В другом варианте осуществления средство доставки представляет собой многослойное гибкое средство доставки. В еще одном варианте осуществления средство доставки практически не вызывает раздражения на слизистой поверхности ротовой полости субъекта. В другом варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит по меньшей мере одну ионную полимерную систему. Предпочтительно ионная полимерная система представляет собой поликарбофил, натрий карбоксиметилцеллюлозу или их смесь. В еще одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит буферную систему. Предпочтительно буферная система включает лимонную кислоту, бензоат натрия или их смесь. В другом варианте осуществления средство доставки имеет толщину от примерно 0,01 мм до примерно 1,0 мм. В еще одном варианте осуществления средство доставки имеет толщину около 0,25 мм. Другим объектом изобретения является биоразлагаемое мукоадгезивное средство доставки, предназначенное для трансмукозального введения эффективного количества бупренорфина субъекту. Мукоадгезивное средство доставки включает биоразлагаемый мукоадгезивный слой, содержащий бупренорфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, расположенный в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, имеющей значение рН в интервале от 4,0 до 7,5, и барьерный слой, расположенный относительно биоразлагаемого мукоадгезивного слоя таким образом, что при наложении указанного средства доставки на слизистую поверхность создается однонаправленный градиент для трансмукозальной доставки бупренорфина субъекту. В одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН в интервале от примерно 4,0 до примерно 6,0. Предпочтительно мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН в интервале от примерно 4,0 до примерно 5,0. Наиболее предпочтительно мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН, равное примерно 5,0. Также предпочтительно мукоадгезивная полимерная диффузионная среда имеет значение рН, равное примерно 4,0. В другом варианте осуществления средство доставки включает по меньшей мере один дополнительный слой, способствующий однонаправленной доставке бупренорфина к слизистой поверхности. В еще одном варианте осуществления средство доставки содержит буферный агент,способствующий поддержанию рН. 5 18602 1 2014.10.30 В другом варианте осуществления средство доставки адаптировано для трансбуккального введения. В еще одном варианте осуществления средство доставки адаптировано для подъязычного введения. В другом варианте осуществления средство доставки представляет собой мукоадгезивный диск. В еще одном варианте осуществления средство доставки представляет собой мукоадгезивную пленку. В другом варианте осуществления средство доставки включает защитный слой, граничащий с мукоадгезивной полимерной диффузионной средой. В другом варианте осуществления средство доставки дополнительно содержит опиоидный антагонист. В еще одном варианте осуществления средство доставки дополнительно содержит налоксон. В другом варианте осуществления средство доставки представляет собой многослойное гибкое средство доставки. В еще одном варианте осуществления средство доставки практически не вызывает раздражения на месте трансмукозального введения. В другом варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит по меньшей мере одну ионную полимерную систему. Предпочтительно ионная полимерная система представляет собой поликарбофил, натрий карбоксиметилцеллюлозу или их смесь. В еще одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда содержит буферную систему. Предпочтительно буферная система включает лимонную кислоту, бензоат натрия или их смесь. В другом варианте осуществления средство доставки имеет толщину от примерно 0,01 до примерно 1,0 мм. В еще одном варианте осуществления средство доставки имеет толщину около 0,25 мм. Еще одним объектом изобретения является гибкое биоразлагаемое мукоадгезивное средство доставки, которое предназначено для трансмукозального введения эффективного количества бупренорфина субъекту. Мукоадгезивное средство доставки включает биоразлагаемый мукоадгезивный слой, содержащий бупренорфин или его фармацевтически приемлемую соль или эфир, расположенный в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде, имеющей значение рН примерно 5,0, и защитный слой, включающий полимерную барьерную среду, который примыкает к биоразлагаемому мукоадгезивному слою таким образом, что при наложенииуказанного средства доставки на слизистую поверхность создается однонаправленный градиент для трансмукозальной доставки субъекту эффективного количества бупренорфина за период времени менее чем 30 мин. При этом указанное средство доставки имеет толщину от примерно 0,01 до примерно 1,0 мм. Вышеупомянутые и другие аспекты, варианты осуществления, объекты, особенности и преимущества настоящего изобретения можно будетболее полно понять из нижеследующего описания и сопровождающих его фигур. Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий сравнительное поглощение бупренорфина организмом человека за период 16 ч после введения соответственно для образцовых вариантов осуществления настоящего изобретения и для коммерчески доступных средств для доставки, как описывается в примерах 1 и 2. Фиг. 2-2 представляют собой схематические отображения образцовых вариантов осуществления настоящего изобретения. Настоящее изобретение основывается, по меньшей мере частично, на том открытии,что трансмукозальная доставка лекарственных средств может быть улучшена за счет ис 6 18602 1 2014.10.30 пользования новой полимерной диффузионной среды. Такая полимерная диффузионная среда является эффективной, например, благодаря тому, что увеличивается абсолютная биодоступность находящегося в ней лекарственного средства, обеспечивая также быстрое действие. Кроме того, требуется меньшее количество лекарственного средства в средстве доставки для достижения терапевтического эффекта по сравнению со средствами из уровня техники. Такое средство доставки позволяет уменьшить злоупотребление, особенно в тех случаях, когда лекарственное средство доставки представляет собой контролируемый препарат, такой как опиоид. Полимерная диффузионная среда, описываемая более детально в данном документе, обеспечивает улучшенный профиль доставки и более эффективную доставку лекарственного средства. Дополнительные преимущества полимерной диффузионной среды также описываются в данном документе. Для того чтобы более ясно и точно раскрыть сущность формулы изобретения, ниже даются определения в качестве руководства для трактовки значений используемых здесь терминов. При указании в данном документе существительных в единственном числе имеется в виду один или более или по меньшей мере один, если не утверждается иначе. Это означает, что ссылка на любой элемент настоящего изобретения в единственном числе не исключает возможность того, что представлен более чем один элемент. При использовании в данном документе термин острая боль относится к боли, характеризующейся небольшой продолжительностью, например от трех до шести месяцев. Острая боль обычно связана с повреждением ткани и проявляется таким образом, что может легко наблюдаться и описываться. Например, она может вызывать потоотделение или учащение сердечных сокращений. Острая боль также может усиливаться со временем и/или носить характер приступов. При использовании в данном документе термин хроническая боль относится к боли,которая продолжается после обычного восстановительного периода после травмы или болезни. Хроническая боль может быть постоянной или в виде приступов. Типичные причины хронической боли включают артриты, рак, синдром симпатической рефлекторной дистрофии , туннельный синдром, опоясывающий лишай, сердечные боли, фибромиалгию и диабетическую нейропатию, но не ограничиваются ими. При использовании в данном документе термин внезапная неконтролируемая боль относится к боли, характеризующейся частыми и интенсивными приступами боли от умеренной до сильной, которые происходят на фоне хронической боли, даже если субъект регулярно принимает лекарственные средства. Характеристики внезапной неконтролируемой боли обычно включают короткий промежуток времени до болевого пика (например,от 3 до 5 мин) мучительность боли относительно короткую продолжительность боли(например, от 15 до 30 мин) и частые проявления (например, от одного до пяти эпизодов в день). Внезапная неконтролируемая боль может происходить неожиданно, без каких-либо очевидных провоцирующих событий, или может возникнуть в результате какого-либо события. Проявление внезапной неконтролируемой боли является предсказуемым в от примерно 50 до 60 случаев. Хотя обычно внезапная неконтролируемая боль характерна для раковых больных, она также случается у пациентов с болью в нижнем отделе спины, с болью в шее и плече, с остеоартритами от умеренной до сильной тяжести и у пациентов с сильной мигренью. При использовании в данном документе, если не утверждается иначе, термин бупренорфин включает любую фармацевтически приемлемую форму бупренорфина, включая его соли, эфиры и пролекарственные формы, но не ограничиваясь ими. При использовании здесь термин производное бупренорфина относится к соединениям, обладающим структурой и функцией, сходными с бупренорфином. В некоторых вариантах осуществления, производные бупренорфина включают производные следующей формулы 7 или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры, в которых собой двойную или одинарную связь 3 выбран из -1-4 алкила или циклоалкилзамещенного-1-4 алкила 4 выбран из -1-4 алкильной группы 5 представляет собой -,или, взятые вместе 4 и 5 образуютгруппу, а 6 выбран из - или -1-4 алкильной группы. При использовании в данном документе термин полимерная диффузионная среда относится к среде, способной обеспечить поступление лекарственного средства к слизистой оболочке при создании градиента посредством адгезии полимерной диффузионной среды к слизистой поверхности. Поступление транспортируемого лекарственного средства пропорционально связано с диффузионной способностью среды и может управляться с помощью, например, рН с учетом ионной природы лекарственного средства и/или ионной природы полимера или полимеров, включенных в среду. При использовании в данном документе термин барьерная среда относится к среде,представленной, например, в виде слоя или покрытия, которое способно замедлить или остановить вытекание лекарственного средства в ее направлении. В некоторых вариантах осуществления барьерная среда останавливает вытекание лекарственного средства во всех направлениях, за исключением направления в сторону слизистой оболочки. В некоторых вариантах осуществления барьер существенно замедляет вытекание лекарственного средства, например, достаточно для того, чтобы малое количество или вовсе нисколько лекарственного средства не вымывалось слюной. При использовании в данном документе термин однонаправленный градиент относится к градиенту, который позволяет лекарственному средству (например, бупренорфину) вытекать через средство доставки, например через полимерную диффузионную среду,по существу в единственном направлении, например в сторону слизистой оболочки субъекта. Например, полимерная диффузионная среда может представлять собой мукоадгезивную полимерную диффузионную среду в форме слоя или пленки, примыкающей к защитному слою или пленке. При трансмукозальном введении создается градиент между мукоадгезивной полимерной диффузионной средой и слизистой оболочкой и лекарственное средство поступает из мукоадгезивной полимерной диффузионной среды практически в одном направлении, в направлении к слизистой оболочке. В некоторых вариантах осуществления некоторый поток лекарственного средства не является полностью однонаправленным через градиент однако обычно отсутствует свободное поступление лекарственного средства во всех направлениях. Такое однонаправленное поступление описывается более детально в данном документе, например, в связи с фиг. 2-2. При использовании в данном документе термин лечение субъекта включает введение субъекту лекарства с целью предотвращения, лечения, исцеления, облегчения, ослабления,преобразования, исцеления, улучшения, стабилизации или воздействия на болезнь или расстройство или на симптом болезни или расстройства (например, для облегчения боли). Термин субъект относится к живым организмам, таким как человек, собаки, кошки и другие млекопитающие. Введение лекарственных средств, включенных в средство дос 8 18602 1 2014.10.30 тавки по настоящему изобретению, может проводиться дозами и за период времени, эффективный для лечения субъекта. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек. В некоторых вариантах осуществления фармакокинетические профили средств доставки по настоящему изобретению аналогичны для субъектов мужского и женского пола. Эффективное количество лекарства, необходимое для терапевтического эффекта, может варьироваться в соответствии с такими факторами, как возраст, пол и вес субъекта. Схема приема лекарственного средства может быть подобрана для достижения оптимального терапевтического результата. Например, несколько раздельных дозировок могут применяться ежедневно или дозировка может пропорционально снижаться, если это продиктовано терапевтическим состоянием. Термин трансмукозальный, используемый в данном документе, относится к любому пути введения через слизистую мембрану. Примеры включают трансбуккальное, подъязычное, назальное, вагинальное и ректальное введение, но не ограничиваются ими. В одном варианте осуществления введение представляет собой подъязычное введение. При использовании в данном документе термин прямое трансмукозальное относится к мукозальному введению через слизистую оболочку рта, например трансбуккальное и/или подъязычное введение. Используемый в данном документе термин водоразлагаемый или по меньшей мере частично водоразлагаемый относится к веществу, которое демонстрирует расщепление в воде от незначительного до полного. Вещество может легко растворяться в воде или только частично растворяться в воде с трудностями и за продолжительный период времени. Более того, вещество может проявлять разлагаемость в жидкостях организма, отличную от разлагаемости в воде, обусловленную более сложной природой жидкостей организма. Например, вещество, которое незначительно разлагается водой, может проявить разлагаемость в жидкостях организма от слабой до умеренной. Однако в других случаях разлагаемость в воде и разлагаемость в жидкостях организма могут быть примерно одинаковыми. Настоящее изобретение предлагает средство для трансмукозальной доставки, которое единообразно и предсказуемо доставляет лекарственное средство субъекту. Настоящее изобретение также предлагает способы доставки лекарственного средства субъекту с использованием средств доставки в соответствии с настоящим изобретением. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на средства для трансмукозальной доставки, пригодные для прямого трансмукозального введения субъекту эффективного количества лекарственного средства, например бупренорфина. Мукоадгезивное средство доставки в основном включает лекарственное средство, помещенное в полимерную диффузионную среду и имеет барьер для того, чтобы при прикладывании к слизистой оболочке создавался однонаправленный градиент, при котором средство доставки способно доставлять лекарственное средство субъекту однонаправленным способом. Настоящее изобретение также предлагает способы доставки лекарственного средства субъекту с применением средств доставки в соответствии с настоящим изобретением. В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы увеличения прямой трансмукозальной доставки субъекту лекарственного средства, например бупренорфина. Способ в основном включает введение биоразлагаемого средства для доставки лекарства к слизистой поверхности полости рта, при этом средство доставки включает лекарственное средство, помещенное в мукоадгезивную диффузионную полимерную среду и барьерную среду, расположенную относительно полимерной диффузионной среды таким образом, чтобы при наложении на слизистую поверхность создавался однонаправленный градиент, при котором эффективное количество лекарственного средства доставлялось бы субъекту. В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы лечения боли у субъекта. Способ в основном включает трансмукозальное введение субъекту терапевтически эффективного количества лекарственного средства, например бупренор 9 18602 1 2014.10.30 фина, помещенного в мукоадгезивную полимерную диффузионную среду, которая имеет такую толщину, чтобы эффективное количество лекарственного средства доставлялось за время менее 30 мин, и чтобы боль облегчалась. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство доставляется менее чем за 25 мин. В некоторых вариантах осуществления, лекарственное средство доставляется менее чем за 20 мин. В некоторых вариантах осуществления вышеупомянутых способов и средств эффективное количество лекарственного средства доставляется трансмукозально. В других вариантах осуществления эффективное количество лекарственного средства доставляется трансмукозально и путем гастроинтестинальной абсорбции. В других вариантах осуществления эффективное количество лекарственного средства доставляется трансмукозально,а доставка через гастроинтестинальную абсорбцию пролонгирует и/или поддерживает лечение, например, для облегчения от боли на желаемый промежуток времени, например, по меньшей мере на 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5 или 4 ч или более. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на средства для трансмукозальной доставки, которые доставляют бупренорфин прямо к слизистой оболочке для того, чтобы облегчение боли началось за период времени около 0,20 ч или менее (нач) и времени достижения максимальной концентрации в плазме (макс) около 1,6 ч или более. Комбинация быстрого действия с задержкой в достижении максимальной концентрации является особенно благоприятной при лечении боли, например, для облегчения внезапной неконтролируемой раковой болиу пациентов с раком, толерантным к опиоидам, так как обеспечивается немедленное облегчение для облегчения приступов боли от умеренной до сильной, но также обеспечивается продолжительность действия для облегчения последующих приступов. Обычно пригодные системы доставки также могут применяться либо для быстрого облегчения, либо для уменьшения интенсивности последующих приступов, но средства по настоящему варианту осуществления являются предпочтительными, так как они обеспечивают сразу оба эффекта. Таблица 1 Отдельные фармакокинетические свойства трансмукозальных средств нач макс Суммарная биодоступностьрН 7,25 0,15 ч 1,61 ч 70 0,25 ч 0,50 ч 65- относится к первому измеренному значению, при котором отмечалось основное облегчение боли. Средства доставки настоящего изобретения могут обладать рядом дополнительных или альтернативных благоприятных свойств, которые более детально описываются в данном документе. Соответственно, в другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на средства для трансмукозальной доставки, которые доставляют бупренорфин странсбуккальной абсорбцией по меньшей мере 50 и абсолютной биодоступностью по меньшей мере 70 . В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на средства доставки, включающие около 800 мкг бупренорфина, который проявляет при трансмукозальном применении субъекту по меньшей мере один из следующихпрофилей в плазме макс около 1,10 нг/мл или более нач около 0,20 ч или менее. Боль может представлять собой любую боль, известную в данной области техники,вызванную любым заболеванием, расстройством, состоянием и/или обстоятельствами. В некоторых вариантах осуществления при применении способов настоящего изобретения у субъекта облегчается хроническая боль. В других вариантах осуществления при применении способов настоящего изобретения у субъекта облегчается острая боль. Хроническая боль может вызываться многими причинами, включающими рак, синдром рефлекторной симпатической дистрофиии мигрень. Острая боль обычно прямо связана с повре 10 18602 1 2014.10.30 ждением ткани и продолжается относительно небольшой промежуток времени, например от трех до шести месяцев. В других вариантах осуществления боль представляет собой внезапную неконтролируемую боль при раке. В некоторых вариантах осуществления способы и средства доставки настоящего изобретения могут применяться для облегчения внезапной неконтролируемой боли у субъекта. Например, средства доставки настоящего изобретения могут применяться для лечения внезапной неконтролируемой боли у субъекта, уже получающего долговременную опиоидную терапию. В некоторых вариантах осуществления средства доставки и способы настоящего изобретения обеспечивают быстрое обезболивание и/или предотвращают пресистемный метаболизм бупренорфина, приводя таким образом к более быстрому облегчению от внезапной неконтролируемой боли по сравнению с другими методами лечения, например пероральным введением лекарственного средства. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению субъект испытывает облегчение боли примерно на 50 за период около 30 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению,субъект испытывает облегчение боли примерно на 60 за период времени около 30 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению субъект испытывает облегчение боли примерно на 70 за период времени около 30 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению субъект испытывает облегчение боли примерно на 80 за период времени около 30 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению субъект испытывает облегчение боли примерно на 90 за период времени около 30 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению, субъект испытывает облегчение боли примерно на 100 за период времени около 30 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению, субъект испытывает облегчение боли примерно на 50 за период времени около 25 мин. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению субъект испытывает облегчение боли примерно на 50 за период времени около 20 мин. Без связи с какой-либо конкретной теорией, думается, что доставка лекарственного средства является особенно эффективной, поскольку мукоадгезивная полимерная диффузионная среда (например, рН и ионная природа полимеров) представляет собой такую среду, что лекарственное средство (например, слабоосновное лекарство, такое как бупренорфин) может легко двигаться через мукоадгезивную полимерную диффузионную среду к слизистой оболочке, в то же время позволяя ему эффективно абсорбироваться слизистой оболочкой. Например, в некоторых вариантах осуществления рН является достаточно низким для того, чтобы обеспечить поступление и в то же время достаточно высоким для абсорбции. В некоторых вариантах осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда представляет собой слой с таким буферным рН, чтобы поддерживать заданный рН в области мукозального введения. Соответственно, снижается или исключается эффект любой неоднородности в значениях рН, встречающийся у субъекта или между субъектами(например, из-за недавно употребляемой пищи или напитков), включая любые эффекты,на поглощение лекарственного вещества. Соответственно, одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что уменьшается или исключается неоднородность свойств средства доставки (например, изза изменений в рН ингредиентов), между средствами доставки, и от партии к партии. Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, думается, что полимерная диффузионная среда настоящего изобретения уменьшает неоднородность, например, путем поддерживания буферного значения рН. Еще одним преимуществом является то, что неоднородность рН в области введения (например, в зависимости от того, какая пища или 11 18602 1 2014.10.30 напитки или другие лекарства принимались в последнее время) уменьшается или исключается, так что, например, неоднородность между средствами доставки уменьшается или исключается. Лекарственные средства для применения в настоящем изобретении включают любые лекарственные средства, которые можно вводить трансмукозально. Лекарственное средство может быть пригодным для локальной доставки к конкретной слизистой оболочке или области, таким как щечный карман и носовая полость, глотка, вагина, пищевод или брюшная полость. Альтернативно, лекарственное средство может быть пригодным для системной доставки через такие слизистые мембраны. В одном варианте осуществления лекарственным средством может быть опиоид. Опиоиды, пригодные для применения в настоящем изобретении, включают, например,альфентанил, аллилпродин, альфапродин, апоморфин, анилеридин, апокодеин, бензилморфин, бензитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклорфан, кипренорфин, дезоморфин, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид,диаморфон, дигидрокодеин, динидроморфин, дименоксадол, эптазоцин, этилморфин, этонитазен, эторфин, фентанил, фенкамфамин, фенетиллин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксиметилморфинан, гидроксипетидин, изометадон, левометадон, левофенацилморфан,леворфанол, лофентанил, мазиндол, меперидин, метазоцин, метадон, метилморфин, модафинил, морфин, налбуфен, некоморфин, норметадон, опиум, оксикодон, оксиморфон,фолькодин, профадол ремифентадил, суфентанил, трамадол, соответствующие производные, физиологически приемлемые соединения, соли и основания. В других вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой бупренорфин. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой бупренорфин. Количество лекарственного средства, например бупренорфина, для включения в средство доставки настоящего изобретения, зависит от применяемой для желаемого лечения дозировки, например количество бупренорфина может составлять от около 0,001 до около 50 вес.в средстве по настоящему изобретению, и в некоторых вариантах осуществления между примерно 0,005 и примерно 35 вес. , или количество бупренорфина может составлять от примерно 0,001 до примерно 50 вес.в средстве по настоящему изобретению, а в некоторых вариантах осуществления между примерно 0,005 и примерно 35 вес. . В одном варианте осуществления, средство доставки включает от примерно 3,5 до примерно 4,5 по весу бупренорфина. В одном варианте осуществления средство доставки включает от примерно 3,5 до примерно 4,5 по весу бупренорфина. В другом варианте осуществления средство доставки включает около 800 мкг бупренорфина. В другом варианте осуществления, средство доставки включает около 24, 50, 75, 100, 150,200, 300, 400, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 или 2000 мкг бупренорфина. Следует понимать, что все значения и границы между этими значениями и границами охватываются настоящим изобретением. В другом варианте осуществления средство доставки включает около 800 мкг бупренорфина. В другом варианте осуществления средство доставки включает около 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500 или 2000 мкг бупренорфина. В другом варианте осуществления, средство доставки включает около 25, 50,75, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 900, 1000, 1200, 1500, 1600 или 2000 мкг любого из лекарственных средств, описанных в данном документе. Один подход к достижению эффективной дозы заключается в титровании с многократными единичными дозами так, чтобы пациент начинал с однократной дозы в 200 мкг и постепенно увеличивал число применяемых единиц до достижения либо эффективной дозы, либо дозы в 800 мкг (4 единицы) в виде множества дисков, как только эффективная доза будет определена. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления способы настоящего изобретения также включают фазу титрования для определения дозы, которая облегчает боль и обладает наименьшей токсичностью, поскольку дозу опиоида, например 12 18602 1 2014.10.30 бупренорфина, требующуюся для контроля случаев внезапной неконтролируемой боли,часто бывает нелегко предсказать. Линейная зависимость между площадью поверхности средства доставки настоящего изобретения и фармакокинетическим профилем может использоваться в процессе титрования доз, посредством наложения одного или нескольких дисков для определения подходящей дозы, а затем заменой их одним диском, содержащим то же количество лекарственного средства. В одном варианте осуществления средства доставки настоящего изобретения способны системно доставлять субъекту большее количество бупренорфина, чем традиционные средства доставки. В соответствии с аннотацией для, около 25 бупренорфина в продуктеабсорбируется через буккальную слизистую оболочку, а остальные 75 проглатываются, еще 25 от общего бупренорфина становятся доступными благодаря абсорбции в желудочно-кишечном тракте, давая общую биодоступность 50 . В соответствии с литературой, касающейся таблеток, примерно 48 бупренорфина в продуктеабсорбируется через буккальную слизистую оболочку, а из остальных 52 еще 17 от общего бупренорфина становятся доступными благодаря абсорбции в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая общую биодоступность 65 . Соответственно, в некоторых вариантах осуществления более чем примерно 30 бупренорфина, помещенного в средство доставки настоящего изобретения, становятся доступными системно или биодоступными благодаря абсорбции слизистой оболочкой. В некоторых вариантах осуществления более чем 35, 40, 45, 50, 55,60, 65, 70, 75 или 80 становятся системно доступными через трансмукозальную абсорбцию. В некоторых вариантах осуществления более чем около 55, 60, 65 или 70 бупренорфина, помещенного в средство доставки настоящего изобретения, становятся доступными системно или биодоступными благодаря любому способу, абсорбции слизистой оболочкой и/или желудочно-кишечным трактом. В некоторых вариантах осуществления более чем 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 или 95 становятся системно доступными. Соответственно, другим преимуществом средств доставки и способов настоящего изобретения является то, что благодаря тому, что средства доставки настоящего изобретения доставляют лекарственное средство, например бупренорфин, более эффективно по сравнению с традиционными средствами, для доставки того же количества лекарственного средства можно включать меньшее количество лекарственного средства по сравнению с тем количеством, которое должно включаться в традиционные средства доставки. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления средства доставки настоящего изобретения не раздражают слизистую поверхность, на которую они накладываются. В некоторых вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению вызывают незначительную констипацию или не вызывают никакой даже тогда, когда средства доставки включают опиоидный антагонист, такой как налоксон. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на средства доставки для трансмукозальной доставки, включающие бупренорфин, которые доставляют бупренорфин в количестве,эффективном для лечения боли, и которые вызывают несущественные раздражения ротовой полости, изъязвления ротовой полости и/или констипацию, связанные с доставкой бупренорфина, или не вызывают их вообще. Другим преимуществом средств доставки по настоящему изобретению является то,что они менее подвержены злоупотреблению по сравнению с традиционными средствами доставки, поскольку требуется меньшее количество лекарственного средства, например бупренорфина, т.е. меньшее количество лекарственного средства может быть экстрагировано для инъекции в кровеносную систему лицом, злоупотребляющим наркотиками. В некоторых вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению имеют такую зависимость эффекта от дозы, которая практически прямо пропорциональна количеству лекарственного средства, содержащемуся в средстве. Например, если 13 18602 1 2014.10.30 макс 10 нг/мл для дозы 500, то для некоторых вариантов осуществления ожидается, что доза 1000 мкг даст макс, примерно равный 20 нг/мл. Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, думается, что это дает преимущество при определении соответствующей дозы субъекту. В некоторых вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению дополнительно включают опиоидный антагонист в любой из его разнообразных форм, например в виде солей, оснований, производных или других соответствующих физиологически приемлемых формах. Опиоидные антагонисты для применения в настоящем изобретении включают налоксон, налтрексон, налмефен, налид, налмексон, налорфин,нальбуфин, цикпазоцин, леваллорфан и их физиологически приемлемые соли и сольваты или их комбинации, но не ограничиваются ими. В одном варианте осуществления средство доставки дополнительно включает налоксон. В некоторых вариантах осуществления на свойства полимерной диффузионной среды влияет ее рН. В одном варианте осуществления, например, когда лекарственное средство представляет собой бупренорфин, рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды в средствах доставки по настоящему изобретению находится в интервале между примерно 6,5 и примерно 8. В другом варианте осуществления рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды представляет собой примерно 7,25. В другом варианте осуществления рН находится в интервале между примерно 7,0 и примерно 7,5 или между примерно 7,25 и 7,5. В других вариантах осуществления рН представляет собой примерно 6,5, 7,0 или 7,5 или их приращение. Следует понимать, что все значения и диапазоны между этими значениями и диапазонами охвачены объемом настоящего изобретения. В одном варианте осуществления, например, когда лекарственное средство представляет собой бупренорфин, рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды в средствах доставки по настоящему изобретению находится в интервале между примерно 4,0 и примерно 7,5. В другом варианте осуществления рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды представляет собой примерно 6,0. В другом варианте осуществления рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды представляет собой от примерно 5,5 до примерно 6,5 или между примерно 6,0 и 6,5. В еще одном варианте осуществления рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды представляет собой примерно 7,25. В другом варианте осуществления рН находится в интервале между примерно 7,0 и 7,5 или между примерно 7,25 и 7,5. В других вариантах осуществления, рН, обеспеченное средством доставки, может быть примерно 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0 или 7,5 или любое их приращение. Следует понимать, что все значения и диапазоны между этими значениями и диапазонами охвачены объемом настоящего изобретения. Значение рН мукоадгезивной полимерной диффузионной среды может корректироваться и/или поддерживаться способами, включающими использование буферных агентов,или корректированием композиции средства доставки по настоящему изобретению, но не ограничивается ими. Например, корректирование компонентов средства доставки по настоящему изобретению, влияющих на рН, например количества антиоксиданта, такого как лимонная кислота, содержащегося в средстве, будет корректировать рН средства доставки. В некоторых вариантах осуществления на свойства полимерной диффузионной среды влияет ее буферная емкость. В некоторых вариантах осуществления в мукоадгезивную полимерную диффузионную среду включаются буферные вещества. Буферные вещества,пригодные для применения в настоящем изобретении, включают, например, фосфаты, такие как фосфат натрия моноосновные фосфаты, такие как дигидрофосфат натрия и дигидрофосфат калия, двухосновные фосфаты, такие как динатриевый гидрофосфат и дикалиевый гидрофосфат цитраты, такие как цитрат натрия (безводный или дигидрат) бикарбонаты, такие как бикарбонат натрия и бикарбонат калия. В одном варианте осуществления используется единственное буферное вещество, например двухосновное буферное вещество. В другом варианте осуществления используется комбинация буферных 14 18602 1 2014.10.30 веществ, например комбинация трехосновного буферного вещества и моноосновного буферного вещества. В одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда средства доставки будет содержать буферную среду, т.е. стабилизированный рН для трансмукозального введения лекарственного средства. Буферная среда средства доставки предусматривает оптимальное введение лекарственного средства субъекту. Например,буферная среда может обеспечивать заданный рН на слизистой оболочке при введении независимо от того, что происходило со слизистой оболочкой перед введением. Соответственно, в различных вариантах осуществления средства доставки включают мукоадгезивную полимерную диффузионную среду, содержащую буферную среду, которая уменьшает или исключает неоднородность рН в месте наложения, вызванную, например, лекарственными средствами, пищей и/или напитками, которые субъект употреблял перед или во время введения. Таким образом, неоднородность в рН, встречающаяся в области введения у субъекта от одного введения к другому, может иметь минимальное влияние или вовсе никакого влияния на абсорбцию лекарственного средства. Более того,различия в рН в области введения между различными пациентами будут иметь минимальное влияние или вовсе никакого влияния на абсорбцию лекарственного средства. Таким образом, буферная среда предусматривает снижение интер- и интра-субъектной неоднородности во время трансмукозального введения лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы увеличения доставки лекарственного средства, которые включают введение субъекту средства для трансмукозальнойдоставки, включающего лекарственное средство, помещенное в мукоадгезивную полимерную диффузионную среду, содержащую буферную среду. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способы доставки терапевтически эффективного количества лекарственного средства субъекту, которые включают введение устройства для трансмукозальной доставки, включающего лекарственное средство, помещенное в мукоадгезивную полимерную диффузионную среду, содержащую буферную среду. Средства доставки по настоящему изобретению могут включать любую комбинацию или подкомбинацию ингредиентов, слоев и/или композиций, например, из средств, описанных в патенте США 6,159,498, патенте США 5,800,832, патенте США 6,585,997, патенте США 6,200,604, патенте США 6,759,059 и/или в 05/06321. Полное содержание этих патентов и публикаций включено в данный документ в виде ссылок во всей своей полноте. В некоторых вариантах осуществления на свойства полимерной диффузионной среды влияет ионная природа полимеров, применяемых в этой среде. В одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда является водоразлагаемой и может быть получена из биоадгезивного полимера (полимеров) и необязательно первого пленкообразующего водоразлагаемого полимера (полимеров). В одном варианте осуществления полимерная диффузионная среда включает по меньшей мере одну ионную полимерную систему, например полиакриловую кислоту (необязательно кросс-сшитую), натрий карбоксиметилцеллюлозу и их смеси. В некоторых вариантах осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда может включать по меньшей мере один фармакологически приемлемый полимер,способный к биоадгезии (биоадгезивный полимер), и может необязательно включать по меньшей мере один первый пленкообразующий водоразлагаемый полимер (пленкообразующий полимер). Альтернативно, мукоадгезивная полимерная диффузионная среда может быть образована единственным полимером, который действует и как биоадгезивный полимер, и как первый пленкообразующий полимер. Дополнительно или альтернативно,водоразлагаемая мукоадгезивная полимерная диффузионная среда может включать другой первый пленкообразующий водоразлагаемый полимер(ы) и водоразлагаемый пластификатор(ы), такой как глицерин и/или полиэтиленгликоль . 15 18602 1 2014.10.30 В некоторых вариантах осуществления биоадгезивный полимер водоразлагаемой мукоадгезивной полимерной диффузионной среды может включать любой водоразлагаемый полимер замещенной целлюлозы или олефинзамещенный полимер, в котором заместители способны образовывать ионные или водородные связи, такие как группы карбоновых кислот, гидроксилалкильные группы, аминные группы и амидные группы. Для гидроксилсодержащих целлюлозных полимеров комбинация алкильных и гидроксильных групп будет предпочтительной для достижения биоадгезивного характера, и соотношение этих групп будет иметь влияние на способность к набуханию и дисперсность. Примеры включают полиакриловую кислоту , которая может быть необязательно кросс-сшита, натрий карбоксиметилцеллюлозу , гидроксипропилметилцеллюлозуот умеренно до высокозамещенной, поливинилпирролидон (, который может быть необязательно кросс-сшит), гидроксиэтилметилцеллюлозуот умеренно до высокозамещенной или их комбинации. В одном варианте осуществленияможет использоваться в качестве биоадгезивного полимера, и первый пленкообразующий полимер, как описывается выше, для мукоадгезивной полимерной диффузионной среды может образовываться одним полимером. Эти биоадгезивные полимеры являются предпочтительными,поскольку они обладают хорошими и одновременно мукоадгезивными свойствами в сухом, системном состоянии. Первый пленкообразующий водоразлагаемый полимер(ы) мукоадгезивной полимерной диффузионной среды может представлять собой производные гидроксиалкилцеллюлозы и производные гидроксиалкилалкилцеллюлозы, предпочтительно имеющие такое соотношение гидроксиалкильных и алкильных групп, которое эффективно способствует водородному связыванию. Такой первый пленкообразующий полимер(ы) может включать гидроксиэтилцеллюлозу , гидроксипропилцеллюлозу , гидроксипропилметилцеллюлозу , гидроксиэтилметилцеллюлозцили их комбинацию. Предпочтительно, чтобы степень замещения этих целлюлозных полимеров находилась в интервале от низкой до чуть более умеренной. Может также применяться подобный пленкообразующий водоразлагаемый полимер(ы). Пленкообразующий водоразлагаемый полимер(ы) может быть необязательно кросс-сшит и/или пластифицирован для того, чтобы изменить его кинетику растворения. В некоторых вариантах осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда, например биоразлагаемая мукоадгезивная полимерная диффузионная среда, в основном содержит водоразлагаемые полимеры, которые включают гидроксиэтилцеллюлозу,гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, полиакриловую кислоту , которая может быть или не быть частично кросссшита, натрий карбоксиметилцеллюлозуи поливинилпирролидонили их комбинации. В настоящем изобретении также могут применяться другие водоразлагаемые полимеры. Термин полиакриловая кислота включает как несшитые, так и частично кросс-сшитые формы, например поликарбофил. В некоторых вариантах осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда представляет собой мукоадгезивный слой, например биоразлагаемый мукоадгезивный слой. В некоторых вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению включают биоразлагаемый мукоадгезивный слой, который включает мукоадгезивную полимерную диффузионную среду. В некоторых вариантах осуществления на свойства полимерной диффузионной среды влияет барьерная среда. Барьерная среда располагается таким образом, что движение лекарственного средства происходит по существу однонаправленно. Например, в образцовом многослойном средстве по настоящему изобретению, содержащем слой, включающий лекарственное средство, диспергированное в полимерной диффузионной среде, и соседствующий барьерный слой (например, фиг. 2), при наложении на слизистую оболочку некоторое количество лекарственного средства может двигаться к и даже через границу 16 18602 1 2014.10.30 раздела, но ограничено слизистой оболочкой или барьерным слоем. В другом образцовом многослойном средстве по настоящему изобретению барьерный слой не полностью ограничивает ту часть мукоадгезивной полимерной диффузионной среды, которая не будет находиться в месте непосредственного контакта со слизистой оболочкой при наложении средства доставки (например, фиг. 2). Наибольшее количество лекарственных средств доставки в этих двух случаях, однако, движется в сторону слизистой оболочки. В другом модельном многослойном средстве по настоящему изобретению, имеющем барьерный слой, который ограничивает ту часть мукоадгезивной полимерной диффузионной среды,которая будет находиться в непосредственном контакте со слизистой оболочкой, при наложении средства доставки на слизистую оболочку (например, фиг. 2) практически все количество лекарственного средства обычно движется в сторону слизистой оболочки. Барьерная среда может представлять собой, например, защитный слой. Защитный слой может быть включен в качестве дополнительного слоя, прилегающего к мукоадгезивной полимерной среде. Слои могут примыкать друг к другу или, например, барьерный слой может ограничивать ту часть мукоадгезивной полимерной диффузионной среды, которая не будет непосредственно контактировать со слизистой оболочкой при наложении средства доставки. В одном варианте осуществления средство доставки включает защитный слой, примыкающий к мукоадгезивной полимерной диффузионной среде. Средство доставки по настоящему изобретению может также содержать третий слой или оболочку. Защитный слой также может включаться в средство доставки по настоящему изобретению в качестве слоя, примыкающего к слою, который, в свою очередь, примыкает к мукоадгезивной полимерной диффузионной среде (т.е. трехслойное средство доставки). В одном варианте осуществления средство доставки дополнительно включает по меньшей мере один дополнительный слой, который облегчает однонаправленную доставку лекарственного средства к слизистой оболочке. В одном варианте осуществления средство доставки дополнительно включает по меньшей мере один дополнительный слой,который примыкает к мукоадгезивной полимерной диффузионной среде. Такой слой может включать дополнительное лекарственное средство или различные лекарственные средства и/или может присутствовать для дополнительного уменьшения количества лекарственного средства (первоначально в мукоадгезивной полимерной диффузионной среде), вымываемого слюной. Специализированные полимеры и неполимерные материалы также могут быть использованы для придания средству смазочных свойств, дополнительной защиты от растворения, контроля скорости доставки лекарства и других желаемых характеристик. Этот третий слой или материалы покрытия также могут включать компонент, который действует для корректирования кинетики разлагаемости средства доставки. Защитный слой представляет собой неадгезивный водоразлагаемый пленкообразующий полимер, который может включать по меньшей мере один водоразлагаемый пленкообразующий полимер. В некоторых вариантах осуществления защитный слой будет по меньшей мере частично или значительно разрушаться или растворяться раньше значительного разрушения мукоадгезивной полимерной диффузионной среды. Барьерная среда и/или защитный слой может применяться в различных вариантах осуществления для ускорения однонаправленной доставки лекарственного средства доставки (например, бупренорфина) к слизистой оболочке и/или для защиты мукоадгезивной полимерной диффузионной среды от значительного разрушения перед доставкой активного вещества к слизистой оболочке. В некоторых вариантах осуществления растворение или разрушение водоразлагаемого неадгезивного защитного слоя в первую очередь контролирует время пребывания средства доставки по настоящему изобретению после наложения его на слизистую оболочку. В некоторых вариантах осуществления растворение или разрушение барьерной среды и/или защитного слоя в первую очередь контролирует направленность движения лекарственного средства из средства доставки по настоящему изобретению после его наложения на слизистую оболочку. 17 18602 1 2014.10.30 Барьерная среда и/или защитный слой (например, водоразлагаемый неадгезивный защитный слой) может дополнительно включать по меньшей мере один водоразлагаемый,пленкообразующий полимер. Полимер или полимеры могут включать полиэфиры и полиспирты, а также полимеры, образующие водородные связи, которые имеют в качестве заместителей либо гидроксиалкильную группу, либо гидроксиалкильную группу и алкильную группу, предпочтительно с соотношением гидроксиалкильных и алкильных групп от умеренного до высокого. Примеры включают гидроксиэтилцеллюлозу , гидроксипропилцеллюлозу , гидроксипропилметилцеллюлозу , гидроксиэтилметилцеллюлозу , пиловиниловый спирт , полиэтиленгликоль , полиэтиленоксид , сополимер этиленоксида и пропиленоксида и их комбинации, но не ограничиваются ими. Компоненты водоразлагаемого неадгезивного защитного слоя могут быть необязательно кросс-сшиты. В одном варианте осуществления водоразлагаемый неадгезивный защитный слой включает гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Водоразлагаемый неадгезивный защитный слой может функционировать как скользящая поверхность для того, чтобы избежать прилипания к поверхностям слизистой мембраны. В некоторых вариантах осуществления барьерная среда и/или защитный слой, например биоразлагаемый неадгезивный защитный слой, обычно включает водоразлагаемые пленкообразующие фармацевтически приемлемые полимеры, которые включают гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида или их комбинации, но не ограничиваются ими. Защитный слой может включать другие водорастворимые пленкообразующие полимеры. Средства доставки по настоящему изобретению могут включать ингредиенты, которые применяются для того, чтобы, по меньшей мере частично, обеспечить желаемое время пребывания. В некоторых вариантах осуществления, это является результатом выбора подходящей композиции для защитного слоя, обеспечивающей замедленную скорость разрушения защитного слоя. Таким образом, неадгезивный защитный слой дополнительно модифицируется для придания контролируемой разлагаемости и может быть завершен покрывающей защитный слой пленкой, содержащей более гидрофобный полимер, выбранный из группыполимеров, одобренныхУправлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств, этилцеллюлозы, ацетатфталатцеллюлозы и фталатгидроксилпропилметилцеллюлозы, которые одобрены для применения в других фармацевтических средствах. Могут применяться другие гидрофобные полимеры, в отдельности или в комбинации с другими гидрофобными или гидрофильными полимерами, обеспечивающие то, что слой, образованный этими полимерами или комбинацией полимеров, разрушается во влажной среде. Характеристики растворения могут подбираться таким образом, чтобы модифицировать время пребывания и профиль выделения лекарства при включении защитного слоя. В некоторых вариантах осуществления любой из слоев средств доставки по настоящему изобретению может также содержать пластифицирующее вещество, такое как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или глицерин в малых количествах, от 0 до 15 вес. ,для того, чтобы улучшить пластичность этого слоя во рту, и для того, чтобы скорректировать скорость разрушения средства доставки. Кроме того, увлажняющие вещества, такие как гиалуроновая кислота, гликолевая кислота и другие альфа-гидроксикислоты,могут быть также добавлены для того, чтобы улучшить мягкость и восприятие средства доставки. Наконец, могут быть добавлены красители и вещества, делающие состав непрозрачным, для того, чтобы помочь отличить полученный неадгезивный защитный слой от мукоадгезивной полимерной диффузионной среды. Некоторые вещества, делающие состав непрозрачным, включают диоксид титана, оксид цинка, силикат циркония и т.п. Комбинации различных полимеров или подобных полимеров с определенными характеристиками молекулярного веса могут быть использованы для того, чтобы достичь пред 18 18602 1 2014.10.30 почтительные пленкообразующие свойства, механические свойства и кинетику растворения. Например, могут применяться полиактидные, полигликолидные, лактид-гликолидные сополимеры, поли-е-капролактон, полиортоэфиры, полиангидриды, этилцеллюлоза, винилацетат, целлюлоза, ацетат, полиизобутилен или их комбинации. Средство доставки может также необязательно включать фармацевтически приемлемое вещество, модифицирующее скорость растворения, фармацевтически приемлемое вспомогательное средство для дезинтеграции (например, полиэтиленгликоль, декстран,поликарбофил, карбоксиметилцеллюлозу или полоксамеры), фармацевтически приемлемый пластификатор, фармацевтически приемлемые подкрасители (например,Синий 1), фармацевтически приемлемый замутнитель (например, диоксид титана), фармацевтически приемлемый антиоксидант (например, токоферол ацетат), фармацевтически приемлемый усилитель формирования системы (например, поливиниловый спирт или поливинилпирролидон), фармацевтически приемлемый стабилизатор, ароматизаторы (например, сахарин или перечная мята), нейтрализующее вещество (например, гидроксид натрия),буферное вещества (например, моноосновный или трехосновный фосфат натрия) или их комбинации. Предпочтительно, чтобы эти компоненты были индивидуально представлены в количестве не более чем примерно 1 от конечного веса средства доставки, но это количество может варьироваться в зависимости от других компонентов средства доставки. Средство доставки может необязательно включать по меньшей мере один пластификатор для смягчения, увеличения прочности, увеличения гибкости, улучшения формовочных свойств и/или модифицирования свойств средства доставки как-либо иначе. Пластификаторы для применения в настоящем изобретении могут включать, например, те пластификаторы, которые имеют относительно низкую летучесть, такие как глицерин, полипропиленгликоль, сорбитол, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль,дипропиленгликоль, бутиленгликоль, диглицерол, полиэтиленгликоль (например,с низким молекулярным весом), олеиловый спирт, цетиловый спирт, кетостеариловый спирт и другие спирты фармацевтического качества и диолы, имеющие температуру кипения примерно выше 100 С при стандартном атмосферном давлении. Дополнительные пластификаторы включают, например, полисорбат 80, триэтилтитрат, ацетилтриэтилтитрат и трибутилтитрат. Дополнительные пригодные пластификаторы включают, например,диэтилфталат, бутилфталат, бутилгликолят, триацетилглицерин и трибутирин. Дополнительные пригодные пластификаторы включают, например, углеводороды фамацевтической категории, такие как минеральное масло (например, легкое минеральное масло) и вазелин. Дополнительные пригодные пластификаторы включают, например, триглицериды,такие как среднецепочечные триглицериды, соевое масло, сафлоровое масло, арахисовое масло и другие триглицериды фармацевтической категории, пегилированные триглицериды, такие как ,и -4 пчелиный воск, ланолин, полиэтиленоксид и другие полиэтиленгликоли, гидрофобные эфиры, такие как этилолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, цетиловый эфир воска, глицерил монолаурат и глицерил моностеарат. Одно или более веществ, способствующих дезинтеграции, могут необязательно применяться для увеличения скорости дезинтеграции и уменьшения времени пребывания средства доставки по настоящему изобретению. Вещества, способствующие дезинтеграции, применимые в настоящем изобретении, включают, например, гидрофильные соединения, такие как вода, метанол, этанол или низкоалкильные спирты, такие как изопропиловый спирт, ацетон, метилэтилацетон, поотдельности или в комбинации. Специфические вещества, способствующие дезинтеграции, включают те, которые имеют меньшую летучесть, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Одно или более веществ, изменяющих скорость растворения, могут необязательно применяться для уменьшения скорости дезинтеграции и увеличения времени пребывания средства доставки по настоящему изобретению. Вещества, изменяющие скорость раство 19 18602 1 2014.10.30 рения, применимые в настоящем изобретении, включают, например, гидрофобные соединения, такие как гептан и дихлорэтан, полиалкильные эфиры ди- и трикарбоновых кислот,такие как янтарная или лимонная кислоты, этерифицированные спиртами от 6 до 20,ароматические эфиры, такие как бензилбензоат, триацетин, пропиленкарбонат и другие гидрофобные соединения, которые обладают аналогичными свойствами. Эти соединения могут применяться поотдельности или в комбинации в средстве по настоящему изобретению. Средства доставки по настоящему изобретению могут включать разнообразные формы. Например, средство доставки может представлять собой диск или пленку. В одном варианте осуществления средство доставки включает мукоадгезивный диск. В одном варианте осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению средство доставки является многослойным и гибким. Толщина средства доставки по настоящему изобретению, в виде твердой пленки или диска, может варьироваться в зависимости от толщины каждого из слоев. Типично, толщина двойного слоя находится в интервале примерно от 0,01 до примерно 1 мм, а более конкретно примерно от 0,05 до примерно 0,5 мм. Толщина каждого слоя может варьироваться примерно от 10 до примерно 90 от общей толщины средства доставки, а более конкретно может варьироваться примерно от 30 до примерно 60 от общей толщины средства доставки. Таким образом, предпочтительная толщина каждого из слоев может варьироваться примерно от 0,005 до примерно 1,0 мм, а более конкретно примерно от 0,01 до примерно 0,5 мм. В одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда средства доставки по настоящему изобретению имеет толщину от примерно 0,03 до примерно 0,07 мм. В одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда средства доставки по настоящему изобретению имеет толщину примерно от 0,04 до примерно 0,06 мм. В еще одном варианте осуществления мукоадгезивная полимерная диффузионная среда средства доставки по настоящему изобретению имеет толщину примерно 0,05 мм. Толщина мукоадгезивной полимерной диффузионной среды подбирается таким образом, чтобы она была достаточно толстой для того, чтобы легко производиться,и в то же время достаточно тонкой для того, чтобы обладать максимальной проницаемостью для лекарственного средства через слой и обеспечивать максимальную абсорбцию лекарственного средства слоем слизистой оболочки. В одном варианте осуществления защитный слой средства доставки по настоящему изобретению имеет толщину примерно от 0,050 до примерно 0,350 мм. В одном варианте осуществления защитный слой средства доставки по настоящему изобретению имеет толщину примерно от 0,100 до примерно 0,300 мм. В еще одном варианте осуществления защитный слой средства доставки по настоящему изобретению имеет толщину примерно 0,200 мм. Толщина защитного слоя подбирается таким образом, чтобы он был достаточно толстым для того, чтобы обеспечить практически однонаправленную движение лекарственного средства (по направлению к слизистой оболочке), но в то же время достаточно тонким для растворения во рту, чтобы оно не вынималось субъектом вручную. В этих вариантах осуществления проявляется относительно минимальное ощущение во рту и небольшой дискомфорт благодаря тонкости и гибкости средства доставки по сравнению с традиционными таблетками или пастилками для рассасывания. Это особенно благоприятно для пациентов, имеющих воспаление слизистой оболочки, и/или для тех,кто не способен по каким-либо причинам с комфортом применять традиционные средства доставки. Средства доставки по настоящему изобретению являются достаточно малыми и гибкими для того, чтобы они могли прилегать к невоспаленной области слизистой оболочки и быть по-прежнему эффективными, т.е. нет необходимости вытирать слизистую оболочку при применении средств доставки по настоящему изобретению. В различных вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению могут быть представлены в виде любой формы или профиля, такой как пластина или 20 18602 1 2014.10.30 диск, круглого или квадратного профиля или сечения и т.д., при условии, что эта форма допускает доставку активного вещества субъекту. В некоторых вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению могут быть насечены, перфорированы или иным образом маркированы для выделения определенных дозировок. Например, средство доставки может представлять собой квадратную пластинку, перфорированную на квадраты, где каждый квадрат включает дозировку 200 мкг. Соответственно, субъект может применить целое средство доставки для дозировки 800 мкг или отделить от него любую часть для дозировки 200, 400 или 600 мкг. Средства доставки по настоящему изобретению могут адаптироваться для трансмукозального введения. В некоторых вариантах осуществления способов и средств доставки по настоящему изобретению средство доставки адаптируется для трансбуккального и/или подъязычного введения. Еще одним преимуществом средств доставки по настоящему изобретению является легкость, с которой они применяются. Во время применения традиционных средств субъект должен держать средство доставки на месте или тереть средство доставки по слизистой оболочке на всем протяжении введения, которое длится от двадцати до тридцати минут или более. Средство доставки по настоящему изобретению прилипает к слизистой поверхности менее чем за пять секунд и естественно разрушается за период примерно от двадцати до тридцати минут без необходимости держать средство доставки на месте. Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, думается, что средства доставки по настоящему изобретению применять значительно легче, чем средства доставки,известные из уровня техники. Когда применяются средства доставки из уровня техники,их действие в значительной степени неоднородно, например, из-за неоднородности в размере полости рта, прилежности субъекта, в правильном применении средства доставки и в количестве слюны, секретируемой во рту субъекта. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает свободный от непостоянства способ лечения боли у субъекта. Термин свободный от непостоянства, используемый здесь,относится к тому факту, что средства доставки по настоящему изобретению обеспечивают практически одинаковый фармакокинетический профиль у всех субъектов, вне зависимости от размеров рта и секреции слюны. Не желая привязываться к какой-либо конкретной теории, думается также, что наличие защитного слоя также придает устойчивость средству по настоящему изобретению. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления средства доставки по настоящему изобретению являются устойчивыми к потреблению пищи или напитков. То есть потребление пищи или напитков во время использования средств доставки по настоящему изобретению не влияет существенно на эффективность средств. В некоторых вариантах осуществления на проявление средств доставки по настоящему изобретению, например на максимум концентрации бупренорфина и/или на время воздействия на пациента, не влияет потребление пищи и/или горячих напитков. В различных вариантах осуществления, средства доставки могут содержать любую комбинацию слоев, ингредиентов или композиций, описанных в данном документе, включая те, которые описаны выше, но не ограничиваясь ими. Пример 1. Получение средств доставки в соответствии с настоящим изобретением. Трансмукозальные средства доставки были сконструированы в форме диска прямоугольной формы в закругленными углами, розового цвета с одной стороны и белого цвета с другой стороны. Лекарство находится в розовом слое, который представляет собой мукоадгезивную полимерную диффузионную среду, и эта сторона приводится в контакт со слизистой оболочкой, когда диск разрушается во рту. Белая сторона представляет собой неадгезивный, защитный слой, который обеспечивает контролируемое разрушение диска и минимизирует пероральное поглощение лекарственного средства, индуцируемое непре 21 18602 1 2014.10.30 рывным сглатыванием, таким образом минимизируя или предотвращая пресистемный метаболизм. Мукоадгезивная полимерная диффузионная среда и защитный слой связаны вместе и не расслаиваются во время или после нанесения. Защитный слой был получен добавлением воды (около 77 от общего веса состава) в смесительный сосуд в последующим добавлением бензоата натрия (около 0,1 от общего веса состава), метилпарабена (около 0,1 от общего веса состава) и пропилпарабена(около 0,03 от общего веса состава), лимонной кислоты (около 0,1 от общего веса состава) и ацетата витамина(около 0,01 от общего веса состава) и сахарина натрия(около 0,1 от общего веса состава). Вслед за этим добавляли смесь полимеров гидроксипропилцеллюлозы ( , около 14 от общего веса состава) и гидроксиэтилцеллюлозы ( 250, около 7 от общего веса состава) и перемешивали при температуре между примерно 120 и 130 до равномерного диспергирования. После охлаждения до комнатной температуры в сосуд добавили двуокись титана (около 0,6 от общего веса состава) и масло перечной мяты (около 0,2 от общего веса состава) и перемешивали. Полученную смесь хранили в воздухонепроницаемом сосуде до тех пор, пока она не стала готова для применения в операции нанесения покрытия. Мукоадгезивная полимерная диффузионная среда была получена добавлением воды(около 89 от общего веса состава) в смесительный сосуд с последующим добавлением пропиленгликоля (около 0,5 от общего веса состава), бензоата натрия (около 0,06 от общего веса состава), метилпарабена (около 0,1 от общего веса состава) и пропилпарабена (около 0,03 от общего веса состава), ацетата витамина(около 0,01 от общего веса состава) и лимонной кислоты (около 0,06 от общего веса состава), красного железооксидного красителя (около 0,01 от общего веса состава) и моноосновного фосфата натрия (около 0,04 от общего веса состава). После растворения компонентов добавили 800 мкг бупренорфина (около 0,9 от общего веса состава) и сосуд нагревали до от 120 до 130 . После растворения в сосуд добавили смесь полимеров гидроксипропилцеллюлозу ( , около 0,6 от общего веса состава), гидроксиэтилцеллюлозу ( 250, около 1,9 от общего веса состава), поликарбофил ((около 0,6 от общего веса состава) и карбоксиметилцеллюлозу ( 7, около 5,124 от общего веса состава) и перемешивали до полного диспергирования. На последней стадии добавили трехосновный фосфат натрия и гидроксид натрия для достижения смесью заданного рН. Например, к составу могут быть добавлены около 0,6 от общего веса состава гидроксида натрия и около 0,4 от общего веса состава трехосновного фосфата натрия. Были приготовлены партии, имеющие рН около 6 7,25 и 8,5. Смесь перемешивали в вакууме несколько часов. Каждую из приготовленных смесей хранили в воздухонепроницаемом сосуде до тех пор, пока она применялась в операции нанесения покрытия. Слои были отлиты сериями на полиэфирном прокладочном материале . . Вопервых, защитный слой был отлит с использованием метода покрытия . Затем защитный слой отвердевал в печи постоянного действия при температуре от 65 до 95 С и высушивался. После двукратного нанесения покрытия и высушивания был получен защитный слой толщиной примерно 8 мил (от 203 до 213 микрометров). Средства доставки затем разрезались методом - и снимались с отливочной поверхности. Пример 2. Исследование поглощения бупренорфина в организме человека при использовании средств для доставки в соответствии с настоящим изобретением и коммерчески доступных средств для доставки. Исследование проведено для бупренорфина в модельных средствах доставки по настоящему изобретению (при рН 6 и 7,25) для субоксона подъязычно и для бупренекса внутримышечно. Оценивалось влияние рН системы на поглощение бупренорфина в трех образцовых средствах для доставки в соответствии с настоящим изобретением и сравнивалось с влия 22 18602 1 2014.10.30 нием, наблюдаемым для продукта(,.,, ), который упоминается как . Было проведено случайное,открытое, с однократной дозой, четырехстадийное, двойным слепым методом по схеме латинского квадрата исследование среди 12 здоровых волонтеров. Экспертный совет по этике одобрил исследование, и всем субъектам перед согласием на участие была дана информация о нем. Биоаналитическая обработка с применением утвержденного способа жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии/масс-спектрометрии (//) была выполнена в,(, ). Двенадцать здоровых волонтеров (9 мужского пола, 3 женского пола) в возрастном диапазоне от 21 до 44 лет были набраны для быстрого исследования. Исследуемые субъекты не страдали какими-либо существенными клиническими отклонениями согласно их медицинской истории и физическому исследованию, электрокардиограмме и данным лабораторного скрининга. Субъекты весили между примерно 50 и 100 кг, что было в пределах 15 от их идеального веса тела, определенного согласно таблицамдля роста и веса. Субъектам были даны инструкции не употреблять алкоголь, кофеин,ксантин или пищу/напитки, содержащие грейпфрут за 48 ч до приема первой дозы лекарственного препарата и в течение всего периода исследования. Субъектам также были даны инструкции не употреблять табак- или никотинсодержащие продукты по меньшей мере за 30 дней до приема первой дозы лекарственного препарата. Ни один субъект не принимал участие в каком-либо исследовании препаратов, проходящих клинические испытания, по меньшей мере за 30 дней перед настоящим исследованием не переносил никаких существенных медицинских заболеваний ни во время исследования, ни в прошлом(включая глаукому и эпилепсию) не имел положительного посева на применение запрещенных препаратов не применял никаких сопутствующих лекарственных препаратов, за исключением пероральных контрацептивов или ацетаминофена, по меньшей мере за 72 ч до приема первой дозы или не имел в истории аллергических реакций или непереносимости наркотиков. Были исключены женщины в предменопаузе, не применяющие контрацептивы или имеющие положительный тест на человеческий бета-хориогонадотропин. Табл. 2 ниже показывает демографический срез субъектов, включенных в данное исследование. Таблица 2 Демографические данные субъектов (12) Возраст, лет Значение (стандартное отклонение) 32 (7) Медиана 31 Диапазон 21-44 Пол,Женский 3 (25) Мужской 9 (75) Раса,Черные 3 (25) Белые 4 (33) Латиноамериканцы 4 (42) Рост (см) Значение (стандартное отклонение) 171,6 (9,3) Медиана 172,0 Диапазон 155,0-183,5 Вес (кг) Значение (стандартное отклонение) 70,5 (9,0) Медиана 70,7 Диапазон 52,0-86,5 23 18602 1 2014.10.30 Исследование состояло из отборочного визита и 9-дневного периода в стационаре, во время которого каждый субъект получал однократную трансбуккальную трансмукозальную дозировку каждого из четырех исследуемых препаратов с 48-часовым перерывом между приемами дозировок. Четыре препарата для исследования, каждый из которых содержал 800 мкг бупренорфина, представляли собойи средства доставки, полученные, как описывается в примере 1 и поддерживаемые при рН около 6 (средство доставки при рН 6), рН около 7,25 (средство доставки при рН 7,25). Пригодность субъекта определялась на отборочном визите за 21 день до вхождения в исследовательскую лабораторию. Субъекты приезжали в исследовательскую лабораторию в 6.00 вечера в день, предшествующий дню получения первой дозы (день 0). Были выполнены предварительные процедуры (физические исследования, клинические лабораторные тесты, электрокардиограмма и скрининг на злоупотребление наркотическими веществами). После воздержания от пищи в течение ночи, в течение по меньшей мере 8 ч, субъекты получили пероральную дозу налтрексона в 6 ч утра. Примерно за 1 ч до исследовательского дозирования был подан обычный легкий завтрак. В большую вену предплечья или руки поместили венозный катетер для забора образцов крови и прикрепили пульсоксиметр и автоматическую манжету для измерения кровяного давления. Субъектов поместили в полулежачее положение, в котором они находились в течение 8 ч после принятия каждой дозировки. Субъекты получали первую дозу лекарства в 8 часов утра дня 1 и последующие дозы в то же самое время в дни 3, 5 и 7. Образцы крови отбирались в этилендиаминтетрауксусную кислотудля измерения уровня бупренорфина в плазме непосредственно перед приемом дозы за 1 и 5, 7, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 и 60 мин и через 2, 3, 4, 8, 12, 16 ч после приема каждой дозы. Образец 16 часов после принятия дозы собирали непосредственно перед применением следующей дозы. В общей сложности за весь период исследования для фармакокинетического анализа было собрано 511 мл крови. Образцы центрифугировали, и порцию плазмы отсасывали и замораживали при -20 С или ниже. Постоянно контроливалась пальцевая пульсоксиметрия через 8 часов после применения каждой дозы, а затем каждый час в течение еще четырех часов. Если насыщение субъекта оксигемоглобином постоянно уменьшалось до менее чем 90 , субъекту рекомендовали глубоко вдохнуть несколько раз и наблюдали признаки уменьшения оксигемоглобинового насыщения. Если значение насыщения оксигемоглобином немедленно возрастало до 90 или выше, то никаких дальнейших действий не предпринималось. Если насыщение оксигемоглобином оставалось ниже 90 дольше чем 1 мин, субъекту назначался кислород через назальную канюлю. Скорость сердечных сокращений, скорость дыхания и кровяное давление измерялись непосредственно перед принятием дозы, каждые 15 мин в течение 120 мин и через 4, 6, 8 и 12 ч после принятия дозы. На протяжении исследования субъектов инструктировали информировать специалистов, осуществляющих исследование, о любых неблагоприятных событиях. Каждый субъект получал по однократной трансбуккальной дозе каждого из 4 препаратов исследования при открытой, рандомизованной перекрестной схеме эксперимента. Экспериментально полученные значения рН в трех средствах, приготовленных во время процесса производства в соответствии с примером 1, составляли 5,95 для средств доставки при рН 6,0, 7,44 для средств доставки при рН 7,25. После того как субъекты сполоснули рот водой, средства для доставки настоящего изобретения были приложены к слизистой оболочке рта приблизительно на уровне нижних зубов. Средства держали на месте в течение 5 с до тех пор, пока средство доставки не увлажнится слюной и прилипнет к слизистой мембране. После наложения субъектам были даны инструкции избегать касания средства доставки языком, так как это могло бы ускорить растворение средства доставки. Дозировкаприменялась в соответствии с инструкцией-вкладышем, находящейся в упаковке. После того как каждый испытуемый сполоснул рот водой,средство 24 18602 1 2014.10.30 доставки было помещено в рот между щекой и нижней десной. Изредкасредство доставки передвигали из одной стороны рта в другую. Субъектам были даны инструкции сосать, а не жеватьсредство доставки в течение 15-минутного периода. Для того,чтобы блокировать респираторно-депрессивный эффект бупренорфина, каждым субъектом применялась 50 мг пероральная доза субоксона примерно за 12 ч и 0,5 ч до приема каждой дозы исследуемого лекарства и через 12 ч после приема дозы исследуемого лекарства. Было найдено, что субоксон не влияет на фармакокинетику бупренорфина у субъектов,не подвергавшихся действию опиоидов.,.,77 76 (2005). В конце исследования ЭДТА образцы плазмы были проанализированы на концентрацию бупренорфина в плазме с использованием утвержденного метода жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (//). Образцы анализировались на спектрофотометре 3000 с использованием бупренорфина в качестве внутреннего стандарта. Метод был одобрен для диапазона от 0,0250 до 5,00 нг/мл на основании анализа 0,500 мл ЭДТА человеческой плазмы. Количественный анализ был выполнен с использованием анализа средневзвешенной (1/2) линейной регрессии методом наименьших квадратов, полученных из калибровочных стандартов. Фармакокинетические данные анализировались модельно-независимым методом в( ). В фармаконинетическом анализе концентрация ниже уровня количественного обнаружения (0,0250 нг/мл) принималась за ноль от нулевого времени до времени, когда наблюдалась первая обнаруживаемая концентрация (нач). Следующие за нач концентрации ниже этого порога принимались за пропущенные. Полные точные данные по концентрациям использовались для всех фармакокинетических и статистических анализов. нач определялась как первая количественно определяемая концентрация выше концентрации перед дозированием, так как у некоторых субъектов количественно определяемые данные обнаруживались в образцах, взятых до приема первой дозы. Фармакокинетические параметры объединяли, обрабатывая методами описательной статистики. Значения нач, макс, макс трех модельных средств доставки по настоящему изобретению сравнивались сс использованием анализа моделей дисперсиии критериев множественного сравнения . Статистический анализ выполнялся с использованием(.). Результаты этого исследования приведены на графике фиг. 1. Как демонстрирует табл. 3,оказалось, что средства для доставки по настоящему изобретению при рН 6 обеспечивают большее поглощение, по-видимому благодаря благоприятному балансу между растворимостью лекарства и его ионизацией. Таблица 3 Фармакокинетические данные для бупренорфина рН нач (ч) нач (нг/мл) макс (ч) макс (нг/мл)1 Многочисленные модификации и альтернативные варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны для специалистов, принимая во внимание вышеизложенное описание. Соответственно, эти раскрытые аспекты должны истолковываться только как иллюстрации и даются с целью указания специалистам наилучшего пути для осуществления настоящего изобретения. Детали структуры могут существенно отличаться, не выходя за пределы сущности изобретения, а эксклюзивное применение всех модификаций,которые попадают в рамки прилагаемой формулы изобретения, закреплены настоящим изобретением. Предполагается, что настоящее изобретение ограничивается только объемом формулы изобретения и применимыми нормами права. 25 18602 1 2014.10.30 Вся литература и аналогичные материалы, цитируемые в данном изобретении, включая патенты, заявки на патенты, статьи, книги, научные труды, диссертации и вебстраницы, независимо от формата такой литературы и аналогичных материалов, намерено включены в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте. В случае если один (или более) включенный литературный источник или аналогичный материал отличается или противоречит данному изобретению, включая определение понятий, использование понятий, описание методик и т.п., данное изобретение должно рассматриваться как контроль. Заголовки разделов, применяемые в данном документе, служат только для целей организации и недолжны истолковываться как ограничение объектов изобретения, описываемого любым способом. Хотя настоящее изобретение описывалось в сочетании с различными вариантами осуществления и примерами, не должно подразумеваться, что настоящее изобретение ограничивается этими вариантами осуществления или примерами. Наоборот, настоящее изобретение охватывает различные альтернативы, модификации и эквиваленты, как должно пониматься специалистами. Формула изобретения не должна читаться как ограниченная описанным порядком или элементами, если не оговаривается эффект от этого. Должно пониматься, что могут быть сделаны различные изменения в форме и деталях, не выходя за границы прилагаемой формулы изобретения. Следовательно, все варианты осуществления, которые попадают в границы и сущность следующих пунктов формулы изобретения и эквивалентов, также заявляются. Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 27

МПК / Метки

МПК: A61K 9/00, A61K 31/485, A61K 47/38, A61K 47/30

Метки: поглощением, доставки, улучшенным, средства, трансмукозальной

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/27-18602-sredstva-dlya-transmukozalnojj-dostavki-s-uluchshennym-pogloshheniem.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Средства для трансмукозальной доставки с улучшенным поглощением</a>

Похожие патенты