Замещенные сульфонамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и их применение

Номер патента: 18557

Опубликовано: 30.08.2014

Авторы: СЛУЧАКОВА, Елена, РЕМКО, Милан, ГРЕГАН, Фридрих, КНАПИКОВА, Ярмила

Есть еще 12 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

(51) МПК НАЦИОНАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ(57) 1. Применение замещенных сульфонамидов общей формулы где 1 означает СО или 2 2 означаетили Оозначает третичную ди-1-4-алкиламиновую группу, в которой алкильные фрагменты являются одинаковыми или разными или указанные алкильные фрагменты вместе с атомоммогут образовывать насыщенный 5-, 6- или 7-членный цикл, который может содержатьв качестве гетероатома, или 4-(,-диэтиламиноэтокси)бензил в случае, когда 1 означает 2 и 2 означает ,или 4(морфолинопропил)сульфамоилфенил, когда 1 означает СО и 2 означает- целое число, равное 0, 2 или 3 или их физиологически приемлемых солей в производстве лекарственного препарата для лечения глаукомы. 2. Применение замещенных сульфонамидов общей формулыпо п. 1, отличающееся тем, что 1 означает СО в случае, когдаравно 2 и 2 означает . 3. Применение замещенных сульфонамидов общей формулыпо п. 1, отличающееся тем, что 1 означает 2 2 означаетозначает в случае, когдаравно 0. 4. Применение замещенного сульфонамида по любому из пп. 1-3, отличающееся тем,что сульфонамид выбран из группы, включающей(,-диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-8). 5. Замещенные сульфонамиды общей формулы 2-2 в случае, когдаравно 0 или их физиологически приемлемые соли. 6. Замещенный сульфонамид по п. 5, отличающийся тем, что выбран из группы,включающей-(4-диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-7). 7. Применение замещенных сульфонамидов общей формулыпо п. 5 или 6 или их физиологически приемлемых солей в качестве ингибиторов карбоангидразы. 8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения глаукомы, отличающаяся тем, что включает замещенный сульфонамид по п. 5 или 6 или его физиологически приемлемую соль в качестве активных соединений и физиологически приемлемый носитель. 9. Способ получения соединений общей формулыпо п. 5, при котором амин общей формулы(2),гдеиимеют значения, указанные в п. 5 формулы,обрабатывают 4-сульфамоилбензилсульфонил хлоридом общей формулы 2 в органическом растворителе в присутствии избытка основания при температуре от 0 до 20 С. 10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран или эфир, а в качестве основания используют триэтиламин. Настоящее изобретение относится к замещенным сульфонамидам, которые применяются в качестве лекарственных средств. Сульфонамиды представляют собой важную группу медикаментов, различные химические структуры которых имеют антибактериальные, диуретические свойства, а также канцеростатические свойства, они представляют собой эффективные ингибиторы карбоангидразы, гипогликемические агенты, ингибиторы протеазы и ингибиторы циклооксигеназы,.,. . .23, 2003. - . 535-558. Предмет настоящего изобретения относится к новым соединениям с ценными свойствами, проявляющимися, в частности, при изготовлении фармацевтических композиций. 3 18557 1 2014.08.30 Исходя из того факта, что действенные ингибиторы карбоангидразы сульфонамидного типа должны иметь соответствующую пространственную (3-мерную) структуру, чтобы замещать достаточно активный фермент на основе комплементарности. / .. .107, 2003. - . 720-725. Помимо 3-мерной структуры для обеспечения высокой ингибиторной активности сульфонамидов требуется определенное равновесие, необходимое между их растворимостью в воде и липофильностью. Эти и другие физикохимические свойства сульфонамидов, соответствующие условиям правил Липинского,делают их высокоэффективными лекарственными агентами . , .-., . . . 12 (2004) 5395-5403. На основании исследований взаимоотношений между структурой и активностью ароматических сульфонамидов была разработана группа таких соединений, которые являются ингибиторами карбоангидразы, при этом они демонстрируют эффективное антиглаукоматозное действие. Было установлено, что эти вещества действительно снижают внутриглазное давление. Предмет настоящего изобретения относится к новым и применению известных замещенных сульфонамидов общей формулы 1-2-(2)- , 2-2 где 1 - этоили 2 2 - этоиливключает в себя третичную ди-1-4-алкиламиновую группу, где алкиловые фрагменты одинаковы или различны, или аминовую группу, алкиловые фрагменты которой вместе образуют насыщенную циклическую структуру из 5, 6 или 7 элементов, или концы алкидного фрагмента связаны гетероатомом , или- это 4-(,-диэтиламиноэтокси)бензил, и тогда 1 - это 2,2 - этоили- это 4(морфолинопропил)сульфамоилфенил, и тогда 1 - это , а 2 - это- это количество атомов углерода в связующей алифатической цепи, гдеравно 0, 2 или 3 и/или физиологически приемлемым их солям, гидратам и сольватам для производства лекарственных средств для лечения глаукомы. Согласно первому осуществлению, предмет изобретения относится к использованию соединения общей формулы ,где 1 - это , а , 2 иданы в следующей таблице 2, 3 22 и/или физиологически приемлемых их солей, гидратов и сольватов для производства лекарственных средств для лечения глаукомы. Настоящее изобретение, в частности, относится к применению следующих соединений 18557 1 2014.08.30 4-Сульфамоил(морфолиноэтил)бензамид (-5),4-Сульфамоил(морфолинопропил)бензамид (-6),4(морфолинопропил)сульфамоилфенилсульфамоилбензамид (-7),(,-диэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-8),(,-диэтиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-9),(,-дипропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-10),(,-дипропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-11),4-Сульфамоил(,-дипропиламиноэтил)бензамид (-12),4-Сульфамоил(,-дипропиламинопропил)бензамид (-13),(,-дибутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-14),(,-дибутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-15),4-Сульфамоил(,-дибутиламиноэтил)бензамид (-16),4-Сульфамоил(,-дибутиламинопропил)бензамид (-17),(-метилэтиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-18),(-метилэтиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-19),4-Сульфамоил(-этилэтиламиноэтил)бензамид (-20),4-Сульфамоил(-этилэтиламинопропил)бензамид (-21),(-этилпропиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-22),(-этилпропиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-23),4-Сульфамоил(-этилпропиламиноэтил)бензамид (-24),4-Сульфамоил(-этилпропиламинопропил)бензамид (-25),(-пропилбутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-26),(-пропилбутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-27),4-Сульфамоил(-пропилбутиламиноэтил)бензамид (-28),4-сульфамоил(-пропилбутиламинопропил)бензамид (-29),(-Этилбутиламиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-30),(-Этилбутиламинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-31),4-Сульфамоил(-этилбутиламиноэтил)бензамид (-32),4-Сульфамоил(-этилбутиламинопропил)бензамид (-33),(пирролидиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-34),(пирролидинопропил)-4-сульфамоилбензоат (-35),4-Сульфамоил(пирролидиноэтил)бензамид (-36),4-Сульфамоил(пирролидинопропил)бензамид (-37),(пиперидиноэтил)-4-сульфамоилбензоат (-38),(пиперидинопропил)4-сульфамоилбензоат (-39),4-Сульфамоил(пиперидино)бензамид (-40),4-Сульфамоил(пиперидинопропил)бензамид (-41). В соответствии с конкретным осуществлением изобретение относится также к новым соединениям общей формулы 1-2-(2)- , 2-2 Предмет настоящего изобретения относится к следующим соединениям-(-этилпропиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-17),-(-этилбутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-18),-(-этилбутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-19),-(-пропилбутиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-20),-(-пропилбутиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-21),-(пиперидиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-22),-(пиперидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид) (-23). Замещенные бензол 1,4-бис(сульфонамиды) могут быть получены в ходе нуклеофильной реакции аминовс 4-сульфамоилбензолсульфонил хлоридомв присутствии избытка триэтиламина в тетрагидрофуране или в эфире при температуре от 0 до 20 С в течение 12 ч. При получении соединений от (-1) до (-4) алифатические аминыиспользовались в реакции, где одна аминогруппа является первичной, а другая - третичной. Углеродная связующая цепь между атомами азота состоит из 2 или 3 атомов углерода. Третичная аминогруппа состоит из двух алкильных групп, -1 и -2, или же атом азота из этой третичной аминогруппы входит в состав кольцевой структуры -3, -4, -5 и -6. В случае замещенного 1,4-бис(сульфонамида) -7, в качестве амина использовался 4-Диэтиламиноэтоксибензиламин . Замещенные 4-сульфамоилбензамиды могут быть получены в ходе нуклеофильной реакции аминов с общей формулойс 4-сульфамоилбензоил хлоридомв тетрагидрофуране или в присутствии либо триэтиламина или избытка ,-Диизопропилэтиламина при температуре от 0 до 20 С в течение 12 ч. При получении соединений от -1 до -6 алифатические диамины использовались в реакции, где одна аминогруппа является первичной, а другая - третичной. Третичная аминогруппа состоит из двух алкильных групп или же атом азота из этой третичной аминогруппы входит в состав кольцевой структуры. В случае замещенного 4-сульфамоилбензамида (-7), 4-амино(3-морфолинопропила) в качестве амина использовался бензол-сульфонамид . Для получения замещенного бензоата -8 в качестве соединения с первичной аминогруппой использовался 2-Диэтиламиноэтанол. Схема получения замещенных бензол-1,4-бис(сульфонамидов) 2 18557 1 2014.08.30 Схема получения замещенных бензамидов Схема получения определенных стартовых соединений подробно описана ниже в примерах осуществления данного изобретения. 18557 1 2014.08.30 Во всех случаях соли аммония были получены в ходе кислотно-основной реакции аминогруппы соединений -7 и -8 с раствором соляной кислоты в метаноле. Соединения с общей формулойтестировались в виде солей хлористого водорода. Значениеводных растворов этих солей было близко к 7. 1-ЯМР было определено при помощи спектрометра 300 МГц в растворе диметилсульфоксида. Кроме того, изобретение относится к использованию соединений с общей формулой и физиологически приемлемых солей, гидратов и сольватов в производстве фармацевтических композиций. Для этого они могут быть преобразованы в соответствующую лекарственную форму вместе со вспомогательными веществами или, как вариант, вместе с одним или более активными агентами, в частности с активными агентами для лечения глаукомы. Эти соединения по данному изобретению могут использоваться в качестве лекарственных средств в медицине и ветеринарии. В частности, вспомогательные вещества выбираются по фармацевтическому составу, для них требуется определить способ введения или приема. В фармацевтических композициях по данному изобретению для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, интратрахеального,интраназального, трансдермального, ректального или внутриглазного введения активный компонент указанной общей формулыили их приемлемые соли, сольваты или гидраты,могут назначаться в виде стандартных лекарственных форм, а также в виде смесей с обычными фармацевтическими средами животным и людям для профилактики и лечения нарушений деятельности или болезней, связанных с ферментом карбоангидразой. Соответствующие лекарственные формы включают в себя рецептуры для орального применения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы или растворы или суспензии для орального применения, рецептуры для сублингвального, трансбуккального,интратрахеального или интраназального, подкожного введения, рецептуры для внутримышечного или внутривенного введения и рецептуры для ректального введения. При местном применении соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в виде кремов, мазей, растворов, эмульсий, микроэмульсий, суспензий или в виде глазных примочек. Если состав местного действия выпускается в виде раствора, особенно в виде глазных капель, то основной фармацевтический компонент смешивается со вспомогательными веществами, например вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2 по весу, обеспечивающие уровень(например, борная кислота, борат натрия, фосфат натрия, фосфат калия и другие) вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2 по весу, регулирующие изотоничность среды (например, хлорид натрия, хлорид калия, глюкоза, маннит и другие) консерванты в количестве от 0,001 до 2 по весу (например, хлорид бензалкония,хлоргексидин и другие) вспомогательные вещества в количестве от 0,001 до 2 по весу, регулирующие вязкость среды (например, гидроксиэтил целлюлозы, гидроксиметил целлюлозы, повидон,поливинилспирт и другие) антиоксиданты в количестве от 0,001 до 2 по весу (например, лимонная кислота,маннит, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК) и другие). Эти вспомогательные вещества даны в качестве примеров, в других случаях могут также использоваться другие агенты. Соединения с общей формулойи приемлемые с физиологической точки зрения их соли, гидраты и сольваты могут быть использованы для профилактики и лечения болезней, в частности для лечения повышенного внутриглазного давления и глаукомы. На основании описанных выше и ниже пробирных анализов, можно ожидать синергического эффекта нашего соединения наряду с другими веществами, оказывающими антиглаукоматозное действие, выбранными из указанных ниже групп симпатомиметические 10(гуанетидин, дапипразол). Изобретение поясняется в следующих примерах осуществления настоящего изобретения, которые его никоим образом не ограничивают. Получение стартовых соединений. Пример 1. Получение 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида,. // . .. - . 21. - 1978. - . 845., // . . . - . 6. - 1963. . 307. В колбу Эрленмейера емкостью 700 мл поместили 54 мл дистиллированной воды и 72 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охладили до 0 С, затем при перемешивании постепенно добавили порциями 24 г (0,139 моль) сульфаниламида . Смесь перемешивали при данной температуре еще в течение 1 ч. К этой смеси по капле добавили раствор 9,6 г (0,139 моль) нитрита натрия в 16 мл воды в течение 30 мин при перемешивании и охлаждении, чтобы температура смеси не превышала 0 С. Затем смесь перемешивали еще 30 мин при 0 С. Тем временем был получен раствор 36 г (0,56 моль) диоксида серы в 120 мл 99 уксусной кислоты. Диоксид серы был получен путем постепенного добавления 100 г пиросульфита натрия в 250 мл 40 серной кислоты. Полученный диоксид серы при охлаждении был добавлен в 120 мл 99 уксусной кислоты при 5 С, чтобы вес увеличился до 36 г. В этот раствор было добавлено 1,4 г дихлорида дигидрата меди,затем смесь перемешали. К этой смеси затем в течение 5 мин добавляли раствор полученной соли диазония при постоянном аккуратном перемешивании в течение 10 мин за три порции таким образом, чтобы температура смеси не превысила 5 С. По истечении примерно 15 мин произошло изменение формы водорода. Смесь перемешивали еще в течение 15 мин, в нее добавили 200 мл смеси воды и измельченного льда, затем смесь перемешивали еще в течение 20 мин. Полученные твердые частицы были отделены, 3 раза промыты в талой воде и высушены. Кристаллизация из этилацетата. Бесцветные твердые частицы,точка плавления 156-157 С. Из них получено 14,9 г (42 ) 4-сульфамоилбензолсульфонил хлорида . Пример 2. Получение 4-сульфамоилбензоата натрия. // . - . 45. - 1990. . 59 Родионов В.Н., Жаворская Е.В. // Журнал Общая Химия. -18. - 1948. - С. 110. В колбу Эрленмейера емкостью 500 мл поместили раствор 20,1 г (0,2 моль) бикарбоната калия в 180 мл дистиллированной воды. К этому раствору порциями добавили 40,2 г(0,2 моль) 4-сульфамоилбензойной кислотыв течение 30 мин при перемешивании при температуре 45 С, каждый раз до растворения. Смесь при выделении 2 пенится. Затем воду из раствора отделили до сухого состояния в вакуумной вращающемся испарителе(температура бани не превышала 60 С). Оставшаяся влага была удалена во время всеобъемлющей азеотропной дистилляции с толуолом в вакуумной испарителе. Твердый остаток был взбит с дихлорметаном, он был слит, твердый остаток высушен под инфракрасной лампой. Бесцветные твердые частицы. Выход составил 43 г (98 ) 4-сульфамоилбензоатакалия. Пример 3. Получение 4-сульфамоилбензоил хлорид. // . - . 45, 1990. . 59 Родионов В.Н., Жаворская Е.В. // Журнал Общая Химия. -18. - 1948. - С. 118. В трехгорлую колбу, оснащенную мешалкой и термометром, поместили 55 мл пресной дистиллированной воды, к ней добавили 3 капли диметилформамида. Смесь нагревали на масляной бане до 40 С, при этой температуре порциями в течение 30 мин 11 18557 1 2014.08.30 добавляли 35,8 г (0,149 моль) 4-сульфамоилбензоатакалия при перемешивании. Затем смесь была нагрета до 55 С в течение следующих 40 мин. В вакуумном вращающемся испарителе избыточный тионилхлорид был удален, при этом продукт быть извлечен трижды в 100 мл горячего (60 С) безводного диоксана. В раствор было добавлено 500 мл петролейного эфира. Полученный твердый остаток был отделен, промыт в петролейном эфире или гексане и очищен путем кристаллизации из хлороформа. Практически бесцветные твердые частицы, температура плавления 151-153 С. Получено 20 г (61 )4 сульфамоилбензоил хлорида . Пример 4. Получение 4-ДиэтиламиноэтоксибензалдегидаРодионов В.Н., Жаворская Е.В. // Журнал Общая Химия. -18. - 1948. - С. 110. К раствору 18,4 г (0,15 моль) 4-гидроксибензалдегида в 100 мл ацетона, при перемешивании добавили 27,5 г (0,16 моль) ,-Диэтил(2-хлорэтил)-амини 22,1 г (0,16 моль) карбоната калия при комнатной температуре. Затем смесь интенсивно перемешивали при температуре кипения в течение 12 ч. Смесь охладили, хлорид калия отделили и промыли в ацетоне. Растворитель удалили из раствора при помощи вакуумного вращающегося испарителя. Выход 20 г (60,6 ) 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегида . Бесцветная жидкость с температурой кипения 120-123 С / 0,5 торр, 201,536. В справочной литературе указана температура кипения 123-125 С / 0,8 торр, 201,530. Пример 5. Получение 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина,. . // . .. - . 4322. - 1963 Патент Швейцарии 365387, 1962. К раствору 4-Диэтиламиноэтоксибензалдегидав 180 мл 10 раствора аммония в безводном спирте, было добавлено 4,5 г , затем смесь была подогрета до 80 С при давлении 68 атмосфер в автоклаве с подачей водорода в реакционную смесь с перемешиванием в течение 12 ч. Смесь охладили, катализатор отфильтровали, промыли в этиловом спирте. Растворитель удалили из раствора, остаток при разгонке прошел очистку путем дистилляции при пониженном давлении. Получено 13 г (65 ) 4-Диэтиламиноэтоксибензиламина . Бесцветная жидкость 138-140 С / 0,5 торр, 201,520. В справочной литературе даны сведения 130 С / 0,3 торр, 201,5220. Пример 6. Получение 4-ацетамидо(3-морфолинопропил)бензолсульфонамидаПатент США 2.879.293, 1959. К раствору 2,8 г (0,020 моль) 3-морфолинопропиламина в 15 мл ацетона, раствор 3,3 г(0,024 моль) карбоната калия в 3 мл воды был добавлен при перемешивании. К этой смеси было добавлено порциями при комнатной температуре в течение 15 мин 5 г (0,021 моль) 4-ацетамидобензолсульфонил хлорида . Затем смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Половина объема растворителя удалили из смеси при разгонке, смесь охладили до 0 С, полученные твердые частицы были отделены, троекратно промыты в 5 мл талой воды и высушены. Выход составил 4,2 г (62 ) 4-ацетамидо(3 морфолинопропил)бензолсульфонамида , бесцветные твердые частицы, температура плавления 97-98 С. Пример 7. Получение 4-амино(3-морфолинопропил)бензолсульфонамидаПатент США 2.879.293, 1959. Смесь 3,4 г (0,001 моль) 4-ацетамидо(3-морфолинопропил)бензол сульфонамидаи 4 мл 17 кислоты нагревали в течение 3,5 ч до слабого кипения при перемешивании. Смесь охладили до комнатной температуры и нейтрализовали до хлороформа. Растворитель удалили из раствора разгонкой, кубовый остаток - масло было извлечено при помощи эфира. Выход 2,1 г (71 ) 4-амино(3-морфолинопропил)бензолсульфонамида 12. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 96-97 С. В справочной литературе указано 95 С. Пример 8. Получение -(,-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (-1). В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оснащенную термометром, добавочной трубкой и магнитной мешалкой поместили 50 мл безводного тетрагидрофурана (0,0485 моль), ,диэтиламиноэтиламинаи 24 г (33 мл) (0,238 моль) триэтиламина. Раствор охладили до 0-5 С, добавили раствор 12 г (0,0469 моль) 4-сульфамоилбензолсульфонил хлоридав 50 мл безводного тетрагидрофурана или эфира в течение 30 мин с охлаждением и перемешиванием при температуре от 0 до 15 С. Твердые частицы были отделены. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. К раствору добавили 100 мл петролейного эфира, смесь перемешали и отфильтровали полутвердый продукт. Его растерли в порошок с 15 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Твердый продукт был отделен, дважды промыт в 10 мл талой воды и высушен. Очистка с помощью кристаллизации из смеси воды/этанола (21). Выход 7,4 г (47 ) (,-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) -1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 128-130 С. Соль аммония была получена при окислении при 4 5 г (0,015 моль) данного базового раствора в 50 мл метанола с 10-20 раствором хлористого водорода в метаноле. В смесь было добавлено 50 мл эфира. Полученные твердые частицы были отфильтрованы, промыты в эфире и очищены путем кристаллизации от воды смесь этанола(31). Выход 4,6 г (82 ) соли аммония агента -1. Бесцветная твердая субстанция, температура плавления 185-187 С.)10.173,(1 ). Вместо тетрагидрофурана можно использовать эфир (5,6 г), а вместо триэтиламина можно использовать ,-Диизопропилэтиламин . Пример 9. Получение (,-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (-2). Процедура аналогична указанной в примере 8 (соединение -1). Использовалось 6,3 г(0,0485 моль) ,-Диэтиламинопропиламина. Выход 7,4 г (47 ) (,-диэтиламинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида). Бесцветные твердые частицы, температура плавления 133-135 С. Для получения соли аммония использовалось 5,3 г (0,015 моль) базы 2. Выход 5,0 г (90,3 ) соли аммония соединения -2. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 198-200 С.) 2- 8.068, 8.090, 8.0941 (1 )10.254,(1 ). Пример 10. Получение -(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (-4). Процедура аналогична указанной в примере 8. Использовалось 6,2 г (0,0485 моль) пирролидинопропиламина. Выход 6,7 г (41,0 ) -(пирролидинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамид). Бесцветные твердые частицы, температура плавления 120-122 С. Для получения соли аммония использовалось 5,5 г (0,0158 моль) основания -4 согласно процедуре,которая указана в примере 8, 5,2 г (85,8 ) соли аммония было получено в соединении -4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 180-183 С.(1 )10.868(1 ). Пример 11. Получение -(морфолинопропил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (-6). Процедура аналогична указанной в примере 8. Использовалось 7 г (0, 0485 моль) морфолинопропиламина. Выход 8,2 г (48,0 ) -(морфолинопропил)-1,4-бис(сульфонамид) -6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 121-123 С.-6 (основание)2-средний 1.533, 1.564, 1.574(3 ) 2 2.377,(4 ) 22.806, 2.818, 2.829(2 ) 2 3.557(6 ) 2-2 7.607(2 ) 2- 7.865,(1 )7.962, 7.975, 8.010, 8.023(4 ). Для получения соли аммония использовалось 6,0 г (0,173 моль) основания -6. Процедура аналогична указанной в примере 8. Получено 4,9 г (86.0 ) соли аммония в соединении -6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 232-234 С.-6 (соль)21.813-1.912(2 ) 2 2.823-2.881(2 ) 2 2.953-3.102(4 Н) 2 3.322-3.363(2 ) 2 3.731-3.964(4 ) 2-2 7.642(2 )8.002, 8.011,8.022, 8.032(4 ) 2- 8.053, 8.076, 8.0961 (1 )10.893(1 ). Пример 12. Получение -(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) (-7). Процедура аналогична указанной в примере 8. Использовалось 10,8 г (0,0485 моль) 4 Диэтиламиноэтоксибензиламина . Получено 8,6 г (37,7 ) -(4-Диэтиламиноэтоксибензил)бензол-1,4-бис(сульфонамида) -7. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 72-74 С. Для получения соли аммония использовалась процедура, аналогичная указанной в примере 8. Для получения соли аммония использовалось 7,8 г (0,0176 моль) основания -7. Получено 6,4 г (76,2 ) соли аммония в соединении -7. Бесцветные твердые частицы,температура плавления 92-94 С.) 2- 4.315, 4.318, 4.321(2 )(-фенил) 6.87,380, 7, 6.906, 7.159, 7.188(4 ) 2-2 7.635(2 )(-фенил) 7.961-7.971(4 ) 2- 8.380, 8.384, 8.3871 (1 )10.230(1 ). Пример 13. Получение 4-сульфамоил(,-диметиламиноэтил)бензамида (-1). В трехгорлую колбу емкостью 250 мл, оснащенную термометром, добавочной трубкой и мешалкой, поместили 40 мл тетрагидрофурана или эфира, 4,3 г (0,0485 моль) ,-диметиламиноэтиламина и 24 г (33 мл) (0,238 моль) триэтиламина или(Диизопропилэтиламин). Раствор охладили до 0 С, затем по каплям добавили раствор 10,3 г (0,0470 моль) сульфамоилбензойл хлоридав 60 мл тетрагидрофурана или эфира в течение 30 мин с охлаждением и перемешиванием, чтоб температура не превышала 0-15 С. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. К смеси было добавлено 100 мл петролейного эфира или гексана. Полутвердый продукт был отфильтрован и растерт в порошок с 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, охлажденным льдом. Твердый продукт был отделен, однократно промыт в 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, двукратно в талой воде и очищен методом кристаллизации из смеси вода/этанол (21). Получено 6,1 г (48,0 ) 4-сульфамоил(2-диметиламиноэтил)бензамида -1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 150-151 С.(4 ), - 8.590, 8.594, 8.958(1 ). Соль аммония была получена при окислении до значения 5,5 г (0,015 моль) раствора данного соединения -1 в 40 мл метанола с 10-20 раствора хлористого водорода в метаноле. К смеси было добавлено 80 мл эфира. Твердые частицы были отфильтрованы и очищены путем кристаллизации из смеси воды и этанола (12). Получено 4,5 г (80,4 ) соли аммония соединения -1. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 208210 С.-1 (соль)3 2.821(6 ) 2- 3.270, 3.270, 3.278, 3.297(2 ) 2- 3.630,3.649, 3.6681 (2 ) 2-2 7.524(2 )7.896, 7.924, 8.084, 8.113(4 ) 9.087, 9.104, 9.1231 (1 )10.365(1 ). Пример 14. Получение 4-сульфамоил(,-диэтиламиноэтил)бензамида (-3). Процедуры аналогичны указанным в примере 13. Использовались 5,6 г (0,0485 моль)-3 (основание)3 0.945, 0.969, 0.993(6 ) 2 2.501-2.584(8 ) 2-2 7.466(2 )7.873, 7.900, 7.957, 7.985(4 ) - 8.568, 8.571, 8.5741 (1 ). Для получения соли аммония использовалось 5,2 г (0,0184 моль) основания -3. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,1 г (85,4 ) соли аммония соединения -3. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 201-202 С.,-диэтиламинопропиламина. Получено 6,2 г (44,0 ) 4-сульфамоил(,-диэтиламинопропил)бензамида -4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 122123 С. Для получения соли аммония использовалось 5,2 г (0,0184 моль) основания. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,2 г (85,4 ) соли аммония соединения -4. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 165-167 С. 18557 1 2014.08.30 Для получения соли аммония использовалось 6,0 г (0,0183 моль) основания -6. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 5,9 г (88,0 ) соли аммония соединения -6. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 196-198 С.-7 (основание)2 1.493, 1.522, 1.543(2 ) 2 3.510-3.542(6 ) 2- 7.502,7.523, 7.541(1 ) 2-2 7.562(1 )(-фенил) 7.776, 1.805, 8.109, 8.137(4 )(-фенил) 7.961, 7.973, 7.990, 8.003(4 ) - 10.763(1 ). Для получения соли аммония использовалось 8,0 г (0,0166 моль) основания -7. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 7,0 г (81,4 ) соли аммония соединения -7. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 201202 С.,-Диэтиламиноэтанола. Получено 6,1 г (43,3 ) ,-диэтиламиноэтил-(4-сульфамоилбензоата) -8. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 159-160 С. Для получения соли аммония использовалось 5,1 г (0,017 моль) основания -8. Согласно процедуре, аналогичной указанной в примере 13, было получено 4,4 г (77,2 ) соли аммония соединения -8. Бесцветные твердые частицы, температура плавления 185-186 С.(2 ) 2 4.653-4.702(2 ) 2-2 7.621(1 )7.962, 7.993, 8.210, 8.243(4 )10.633(1 ). Пример 19. Результаты пробирных анализов эффективности. Эффективность соединений по данному изобретению подтверждается результатами фармакологических пробирных анализов. Основной фармакологический профиль соединений с общей формулой , которые были сфокусированы на определении изменения внутриглазного давления, были оценены во время тестов на живых организмах. Помимо основного потенциального терапевтического эффекта также отслеживались соответствующие побочные реакции. Эксперименты велись над лабораторными шиншиллами, поскольку нормотензивные глаза этих животных обеспечивают самую высокую реакционную способность. В качестве модельных животных использовались взрослые самцы шиншиллы (в возрасте от одного до полутора лет) весом 2000-3500 г, прошедшие ветеринарную проверку, без признаков заболеваний,выросшие в стандартных условиях. Растворы тестируемых соединений с общей формулой 16 всегда были свежеприготовленными. Для контроля использовалась дистиллированная вода. Для измерения внутриглазного давления использовался аппарат - от компании. Значения внутриглазного давления были выражены в торрах. В первый день эксперимента растворы тестируемых соединений с общей формулой вводились дважды в день точно в 8.00 и в 14.00. Во второй день эксперимента введение препарата было выполнено на 30-м часу (т.е. на второй день в 14.00). Раствор каждого соединения всегда вводился в количестве 2 капель в конъюнктивальный мешок. Левый глаз служил для контроля. В конъюнктивальный мешок этого глаза(левого) вводилось такое же количество капель (2 капли) дистиллированной воды. Дистиллированная вода служила в качестве плацебо. Перед измерением внутриглазной активности после введения как раствора соединения, так и дистиллированной воды в конъюнктивальный мешок обоих глаз закапывалась одна капля местного обезболивающего средства (оксибупрокан), затем выполнялся массаж точным круговым движением (-2). При всех измерениях были выдержаны стандартные требования. Измерения начинались в 7.00. Измерение было выполнено при помощи аппарата - мягким перпендикулярным последовательным пятикратным касанием зонда роговицы грызуна. Перед вводом пробы измерение было выполнено на обеих роговицах (правого и левого глаза). Таким образом, и для левого, и для правого глаза были получены нормальные значения внутриглазного давления. Затем в 8.00 в правый глаз капали 2 капли тестируемого соединения, а в левый глаз капали 2 капли дистиллированной воды. Дальнейшие измерения проводились через полчаса (в 8.30), через час (в 9.00), через четыре часа (в 12.00), через семь часов (в 15.00), через 25 часов (на второй день в 9.00) и через 31 час с момента введения в правый глаз (на второй день в 15.00). Изменения внутриглазного давления в левом глазу грызуна после введения плацебо, т.е. 2 капель дистиллированной воды, контролировались с такими же временными интервалами. Кроме того,2 капли тестируемого соединения в правый глаз, а 2 капли дистиллированной воды в левый глаз вводились снова той же самой группе грызунов в первый день в 14.00 (т.е. через 6 часов после введения первой дозы соединения) и на второй день эксперимента в 14.00(т.е. на 30-й час эксперимента). Таким образом можно контролировать изменения, вызванные повторным введением соединения. Для каждого соединения и каждой концентрации были проведены 10 независимых пробирных анализов. В ходе экспериментов никаких отрицательных побочных эффектов не было выявлено. В таблицах показаны абсолютные численные значения, полученные путем контроля воздействия соединения -6 с концентрацией 2 и 2,5 и соединения -6 с концентрацией 1 с определенными временными интервалами. Замещенные сульфонамиды с общей формулойполезны в качестве активных соединений при производстве лекарственных препаратов, медикаментов в медицине и ветеринарии, в особенности для лечения глаукомы. Они являются действенными ингибиторами карбоангидразы и поэтому они могут иметь широкое применение при лечении всех болезней, если необходимо воспрепятствовать воздействию этого фермента.(-тест) в зависимости от(-тест) левый по сравнению с правым Измеренные значения внутриглазного давления торр 0,5 ч 1 ч 4 ч 7 ч 25 ч 11 11 16 14 11 7 7 5 11 12 9 9 9 11 7 1 6 5 9 9 13 12 10 10 8 8 7 6 11 12 13 15 15 13 7 12 6 7 13 12 12 9 9 12 8 7 7 6 13 15 6 7 12 8 9 8 7 10 9 8 9 7 9 9 8 6 8 8 11 9 8 8 10 9 8 8 7 8 8 9 8 9 10 9 10 9 9 8 10 9 9 9 9 8 9 12 10 10 9 12 Соединение -6, концентрация 2- нормальное давление перед введением- стандартное отклонение- стандартная погрешность среднего Измеренные значения внутриглазного давления торр 0,5 ч 1 ч 4 ч 7 ч 25 ч 10 9 9 10 13 11 8 8 12 15 10 12 12 9 12 10 10 10 13 13 12 9 18 13 12 13 15 11 13 14 16 16 13 16 12 11 14 16 13 13 12 11 8 11 12 9 10 9 13 15 10 10 9 9 10 10 6 7 12 11 9 11 11 10 8 8 7 9 10 12 10 10 10 9 9 9 8 9 13 12 12 12 9 9 9 9 8 8 13 12(-тест) в зависимости от(-тест) левый по сравнению с правым Соединение -6, концентрация 2,5- нормальное давление перед введением- стандартное отклонение- стандартная погрешность среднего Измеренные значения внутриглазного давления торр(-тест) левый по сравнению с правым Соединение -6, концентрация 1- нормальное давление перед введением- стандартное отклонение- стандартная погрешность среднего Национальный центр интеллектуальной собственности. 220034, г. Минск, ул. Козлова, 20. 20

МПК / Метки

МПК: C07C 311/16, A61K 31/63, C07C 303/38, A61P 27/06, A61K 31/18, C07C 311/18

Метки: применение, способ, композиция, получения, фармацевтическая, которая, содержит, замещенные, сульфонамиды

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/20-18557-zameshhennye-sulfonamidy-sposob-ih-polucheniya-farmacevticheskaya-kompoziciya-kotoraya-ih-soderzhit-i-ih-primenenie.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Замещенные сульфонамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция, которая их содержит, и их применение</a>

Похожие патенты