Производные изатина или изатиноксима

Номер патента: 2588

Опубликовано: 30.12.1998

Авторы: Йорген ДРАЙЕР, Бьярне Хуго ДАХЛЬ, Франк ВАТЬЕН, Лейф Хелт ЙЕНСЕН

Есть еще 2 страницы.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Текст

Смотреть все

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПАТЕНТНЫЙ КОМИТЕТ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗАТИНА ИЛИ ИЗАТИНОКСИМА(57) 1. Производные изатина или изатиноксима общей формулы гдеинезависимо представляют собой водород, галоген, 3, , 2 или группу 212, где 1 - водород или С 1-6 - алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим,2 - водород или С 1-6 - алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим,или 1 и 2 вместе с атомом азота образуют гетероциклпредставляет собойили О где ,независимо представляют собой водород, бензил, С 1-6 - алкоксил, который может быть разветвленным или циклическим С 1-6 - алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим,Х представляет собой -(СН 2)о-, где о 0, 1, 2 или 3 представляет собой -(СН 2)р-, где р 0, 1, 2 или 3 иуказывают точки присоединения. 2. Производные изатиноксима по п. 1 общей формулы где 4, 5 иимеют значения, приведенные в п.1. 3. Производные изатиноксима по п. 1 общей формулы где 4, 5 иимеют значения, приведенные в п.1. 4. Производные изатиноксима по п. 1 общей формулы где,иимеют значения, приведенные в п.1. 5. Производные изатиноксима по п. 1 общей формулы гдеиимеют значения, приведенные в п.1. 6. Производные изатиноксима по п. 1 общей формулы 2588 1 7. Производные изатина или изатиноксима по п. 1, обладающие активностью, связанной с блокадой рецепторов глутаминовой или аспаргиновой кислоты. Приоритет по признакам 1. 28.08.91 - по признакам пп. 1, 2, 3, 4, относящимся к определению Настоящее изобретение касается новых, содержащих конденсированные кольца, производных оксима индол-2,3-диона. Избыточное возбуждение, вызываемое нейромедиаторами, может вызвать дегенерацию и гибель нейронов. Считают, что отчасти промежуточной стадией этой дегенерации является эксайто-токсическое действие возбуждающих аминокислот (ЕАА) - глутамата и аспартата - на -метиласпартатныйрецептор,рецептор (-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА) и каинатный рецептор. Это эксайто-токсическое действие ЕАА служит причиной гибели нейронов при нарушениях мозгового кровообращения, таких как церебральная ишемия или инфаркт сосудов мозга, возникающих в результате ряда состояний, таких как тромбоамболический или гемморатический припадок, спазм сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептический припадок, асфиксия при родах, недостаток кислорода в крови, например в результате утопления, операции на легких и мозговой травмы, а также латиризм, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. В европейском патенте ЕР-А-0432648 показано, что ряд производных изатин-3-оксима проявляет свойства антагонистов возбуждающих аминокислот (ЕАА), например в месте (сайте) связывания АМРА. Шестичленный цикл в этих производных может быть замещен и/или сконденсирован с четырех - семичленным карбоциклическим кольцом. Типичными соединениями, содержащими такие конденсированные карбоциклические кольца, являются следующие соединения-бнз индол-2,3-дион-3-оксим 5-нитро-Н-бенз индол-2,3-дион-3-оксим и 5-нитро-Н-6,7,8,9-тетрагидробенз индол-2,3-дион-3-оксим такие соединения характеризуются величинами С 50 в пределах 10-100 мкМ, при определении их по стандартной методике анализа, основанного на связывании АМРА, описанной в работе .,, 54,27-32 (1985). Активные новые соединения, описанные в настоящем изобретении, представляют собой производные оксима индол-2,3-диона с конденсированными циклами, в которых цикл, конденсированный с индольным ядром, содержит гетероатомы кислорода, азота и серы, как определено ниже. Было найдено, что такие соединения можно использовать для лечения болезней млекопитающих, в том числе человека, и особенно для лечения болезней, которые можно лечить путем подавления действия возбуждающих аминокислот такого млекопитающего, причем типичные соединения имеют величины С 50 в пределах 0,3-4 мкМ, при определении этих величин по стандартной методике испытания на связывание АМРА, упомянутой выше, которая более подробно будет описана далее. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются Производные изатина или изатиноксима общей формулы где 4 и 5 независимо представляют собой водород, галоген, С 3, , 2 или группу 2 1 2, где- водород или 1-6 -алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, 2 - водо 1 2588 1 род или 1-6- алкил, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или 1 и 2 вместе с атомом азота образуют гетероциклпредставляет собойили О гдеинезависимо представляют собой водород, бензил, 1-6 -алкоксил-1-6, который может быть разветвленным или циклическим, или алкил 1-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим. Х - -(СН 2)-, где о 0, 1, 2 или 3- -(С 4)-, где 0, 1, 2 или 3 иуказывают точки присоединения производные изатиноксима, общей формулы где 4, 5 иимеют значения, приведенные выше производные изатиноксима, общей формулы где 4, 5 иимеют значения, приведенные выше производные изатиноксима, общей формулы где 4, 5 иимеют значения, приведенные выше производные изатиноксима, общей формулы где 4 и 5 имеют значения, приведенные выше, производные изатина и изатиноксима, обладающие активностью, связанной с блокадой рецепторов глутаминовой и аспарагиновой кислот. Способ получения соединения, имеющего формулу где 4 и 5 независимо водород, галоген, С 3, , 2 или группа 212, где 1 - водород или алкил 1-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, 2 - водород или алкил 1-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим, или 1 и 2 вместе с атомом азота образуют гетероцикл-или О гдеинезависимо представляют собой водород, бензил, ацил 1-6 алкоксил- 1-6, который может быть разветвленным или циклическим, или алкил 1-6, который может быть нормальным, разветвленным или циклическим. Х - -(СН 2)о -, где о 0, 1, 2 или 3- -(СН 4) -, где 0, 1, 2 или 3 иуказывают точки присоединения который включает реакцию указанного выше соединения, где О - кислород, с гидроксиламином или с его реакционноспособными производными. Биологическая активность Соединения, предложенные в этом изобретении, проявляют ценные биологические свойства, обусловленные тем, что они являются сильными антагонистами возбуждающих аминокислот (ЕАА) в месте связывания АМРА )амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол- пропионовой кислоты). Например, соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо - 2,1 -3,4- дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину 50 равную 1 мкМ при испытании на связывание АМРА по методике, описанной Т.Нооге.,54, 27-32 (1985). При таком же испытании соединение 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3(гидроксиимино)- , , 7-триметил-2-оксобензо 2,1- 3,4- дипиррол-5-сульфон-амид имеет величину 50 0,3 мкМ. Соединение 5-нитро-Н,6 Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино 2,3- индол-3-оксим в тех же условиях испытания имеет величину 504 мкМ. Соединение 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-дион-3-оксим имеет величину 50 - 8 мг/кг при введении внутривенно в испытании на припадок (судороги), вызываемые АМРА, как описано ниже. Клонические судороги, вызванные АМРА АМРА, введенная интрацеребровентрикулярнов количестве 15 мкг/кг мышам , вызывает клонические судороги, которые можно подавить антагонистами возбуждающих аминокислот, действующих на рецепторы, иные, чем -рецептор. Методика Испытываемое соединение вводили внутривенно за 5 мин (или перорально за 30 мин) до введенияАМРА в количестве 0,3 мкг десяти самкам мышей(весом 24-26 г) на одну дозу. Отмечали число мы 5 2588 1 шей, у которых наблюдались клонические судороги на протяжении следующих 5 мин. Величину 50 рассчитывали как дозу, подавляющую клонические судороги у 50 мышей. Фармацевтические композиции Соединения, предложенные в этом изобретении, вместе с обычным вспомогательным веществом, носителем или разбавителем могут быть приготовлены в форме фармацевтических композиций и их единичных доз, и в такой форме могут применяться в виде твердых препаратов, таких как таблетки или наполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, заполненные такими жидкостями - все это для орального применения (через рот) в виде суппозиториев для ректального применения (через прямую кишку) или в виде стерильных растворов для инъекций - для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их единичные стандартные дозы могут содержать обычные ингредиенты в обычных пропорциях с добавлением дополнительных активных соединений (или действующих начал) или без них, и такие формы, содержащие единичную дозу, могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соответствующее намечаемой дневной дозе. Типичными подходящими лекарственными формами, содержащими единичную дозу, являются таблетки, содержащие десять (10) мг активного ингредиента или, в более общем случае, от 0,1 до ста(100) мг в одной таблетке. Твердые формы фармацевтических композиций для перорального применения и растворы для инъекций являются предпочтительными. Способ лечения Соединения, описанные в этом изобретении, являются весьма полезными при лечении расстройств центральной нервной системы, связанных с их биологической активностью. В соответствии с этим, соединения,описанные в данном изобретении, могут применяться для субъектов, в том числе для человека, при необходимости лечения, облегчения или устранения симптомов, связанных с биологической активностью этих соединений. Такие симптомы включают особенно зависимые от возбуждающих аминокислот психозы, зависимую от возбуждающих аминокислот гипоксию, зависимую от возбуждающих аминокислот ишемию,зависимые от возбуждающих аминокислот конвульсии и зависимую от возбуждающих аминокислот мигрень. Подходящие дозы находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг в день, 10-500 мг в день и особенно 30-100 мг в день, в зависимости, как обычно, от точного способа применения препарата, формы, в которой применяется препарат, показаний к применению, от субъекта лечения и веса тела этого субъекта, и, кроме того, от квалификации и опыта врача или ветеринара, который проводит лечение. Соединения, описанные в настоящем изобретении, также могут применяться для лечения шизофрении,эпилепсии, состояния тревоги, боли и привыкания к наркотикам. Пример 1 а) 5-нитротетралон 10 мл (75 ммоль) -тетралона добавляли по каплям к 7,6 г (75 ммоль) нитрата калия, растворенного в 75 мл концентрированной серной кислоты (при 10 С). Полученную смесь выливали на лед и осадок суспендировали в эфире. Осадок (7-нитро-изомор) отфильтровывали, и эфирный раствор выпаривали. Остаток после выпаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле. Выход 4,7 г 5-нитро-тетралона, температура плавления 94-96 С.) 6-нитро-2-оксо-1-бензазепин Продукт, полученный в примере 1 а), как описано выше, 2,43 г (35 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 3,7 г (35 ммоль) карбоната натрия добавляли к 100 мл метанола, и смесь кипятили с обратным холодильником 90 мин, после чего ее охлаждали и нейтрализовали водным раствором уксусной кислоты. Образовавшийся выпавший в осадок оксим выделяли (4,3 г), температура плавления 139-141 С. Этот продукт нагревали при перемешивании в полифосфорной кислоте (50 г) при 110 С в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали на растолченный лед. Получили твердый осадок продукта (6-нитро-2-оксо-1-бензазепина), который выделяли фильтрованием и очищали промывкой водой и эфиром, температура плавления 150-155 С. с) 6-амино-2-оксо-1-бедзазепин Продукт, полученный в примере 1), гидрировали по стандартной методике при 1 ат на катализаторе) ,6 Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксо-азепино -2,3- индол Продукт, полученный в примере 1 с), 2 мл (13 ммоль) диэтилкетомалоната в 20 мд ледяной уксусной кислоты кипятили с обратным холодильником 4 часа, затем смесь охлаждали и концентрировали путем выпаривания, остаток нагревали (60-80 С) в 25 мл 5 -ногона воздухе в течение 2 часов. Смесь затем охлаждали и добавляли концентрированную соляную кислоту, пока рН не достигала величины 0. Образовавшийся осадок выделяли фильтрованием. Выход 0,55 г, температура плавления 300 С. е) Н,6 Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксо-азепино 2,3- индол-3-оксим 2588 1 0,23 г продукта, полученного в примере 1), 0,1 г (1,3 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина и 0,14 г (1,3 ммоль) карбоната натрия перемешивали в 10 мл метанола 6 часов, после чего добавляли воду (20 мл). Выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Выход целевого соединения 0,2 г, температура плавления 256258 С. Аналогичным способом были получены следующие оксимы из соответствующих котонов 6,7,9,10-тетрагидро-5-нитро-пирроло 2,3- 2,4 бензо-диазепин-2,3,8(Н)трион-3-оксим, температура плавления 300 С. 6,7,9,10-тетрагидропирроло 2,3- 2,4 бензодиазелин-2,3,8(Н) трион-3-оксим, температура плавления 300 С. 6,8-дигидро-Н-тиено 3,4- индол-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 192-195 С. 6,8-дигидро-Н-фуро 3,4- индол-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 300 С. 8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,-3,4- дипиррол-2,3-дион-3-оксам, температура плавления 244245 С. Пример 2 а) 5-нитро-Н-6 Н-2,3,7,8,9,10-гексагидро-2,3,7-триоксоазепино 2,3- индол 0,25 продукта, полученного в примере 1 а), добавляли к 0,12 г (1,2 ммоль) нитрата калия в концентрированной серной кислоте (10 мл) при 5 С после перемешивания в течение 10 мин реакционную смесь выливали на растолченный лед. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом, и органический растворитель испаряли получили целевое соединение в виде желтых кристаллов. Выход 0,1 г, температура плавления 277-278 С. Таким же способом получили путем нитрования 6,7,9,10-тетрагидро-6-нитро-пирроло 2,32,4 бензодиазепин-2,3,8-(Н) трион, т. пл.300 С.(0,5 ммоль) карбоната натрия в 6 мл метанола перемешивали в течение 2 часов, затем добавляли воду и уксусную кислоту до нейтральной реакции. Осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого соединения 0,1 г, температура плавления 232-234 С. Пример 3 а) 2,3-ди(бромметил)-нитробензол 30 г -бромсукцинимидадобавляли порциями к 9 г 2,3-диметилнитробензола и к 0,25 мл третбутилпербензоната в 100 мл четыреххлористого углерода, а смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. После этого реакционную смесь охлаждали и добавляли эфир. Сукцинимид отфильтровывали и фильтрат выпаривали. Получили 2,3-ди(бромметил)-нитробензол (18 г) в виде масла, которое можно было перекристаллизовать из этанола. Температура плавления 68-70 С.) -метил-4-нитро-2 Н-1,3-дигидропирроло 3,4 бензол 20 г продукта, полученного в примере 3 а), растворяли в 300 мл метиленхлорида при 10 С. Через раствор пропускали метиламин до тех пор, пока методом тонкослойной хроматографии не было показано, что в растворе осталось лишь незначительное количество исходного вещества. Реакционную смесь экстрагировали водой и затем 4 Н. соляной кислотой (150 мл). рН водной фазы доводили до 10 при помощи 4 В результате такой обработки получили целевое соединение в виде кристаллов тусклого цвета, которые выделяли путем фильтрования. Выход целевого соединения в виде хлоргидрата 2,5 г, температура плавления 300 С. Аналогичным путем были получены следующие соединения-бензил-4-нитро-2 Н-1,3 дигидропирроло 3,4 бензол, температура плавления 238-239 С (хлоргидрат) по реакции с бензиламином. Хлоргидрат -метокси-4-нитро-2 Н-1,3-дигидропирроло 3,4-бензола - по реакции с хлоргидратом Ометилгидроксиламина (масло). с) 1,2,4,5-тетрагидро-5-нитро-3-оксо-бензодиазепин Получение 2,3-ди-аминометил-нитробензола, температура плавления 93-95 С. Смесь фталимида калия ( ммоль) и 2,3-диброммотил-нитро-бензола (5 ммоль) перемешивали при температуре кипения растворителя в смеси ТГФ (30 мл) и ДМФА (10 мл) в течение 2 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали и обрабатывали гидразингидратом в (0,75 мл) в метаноле (50 мл). Эту смесь кипятили с обратным холодильником 3 часа, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, и остаток перемешивали в 22. Затем отфильтрованный раствор в 22 выпаривали. Получили 2,3-диаминометил-нитробензол в виде светло-розовых кристаллов, температура плавления 93-95 С. 7 2588 1 10 ммоль продукта, описанного выше, растворяли в сухом ДМФА (50 мл). Прибавляли , карбонилдиимидазол (15 ммоль), после чего раствор кипятили с обратным холодильником 2 часа. После охлаждения выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Получили белые кристаллы, температура плавления 230-265 С (с разложением).) 2-метил-4-амино-2 Н-1,3-дигидропирроло 3,4 бензол, хлоргидрат 4,2 г продукта, полученного в примере 3 в), гидрировали по стандартной методике на катализаторе / в этаноле. Выход 3,2 г целевого соединения, температура плавления 147-150 С. Следующие амины были получены подобным же образом путем гидрирования из соответствующих нитросоединений. Хлоргидрат-2-трет-бутил-4-амино-2 Н-1,3-дигидропирроло 3,4-бензола (масло). Хлоргидрат-2-бензил-4-амино-2 Н-1,3-дигидропирроло 3,4-бензола (масло). Хлоргидрат-2-метокси-4-амино-2 Н-1,3-дигидропирроло 3,4-бензола (масло). 1-ацетил-7-аминоиндолин, температура плавления 156-158 С путем гидрирования 1-ацетил-5-бром-7 нитроиндолина. Хлоргидрат-3-амино-бензо 3,4 бутиролактона, температура плавления 227-230 С. Хлоргидрат-4-амино-1,3-дигидробензо с фурана, температура плавления 238-241 С. 1,2,4,5-тетрагидро-5-амино-3-оксо-2,4-бензодиазепин, температура плавления 222-224 С. 4-амино-1,3-дигидробензо с тиофен (масло). В качестве катализатора использовали никель Рэнея. 5-амино-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Масло, полученное путем гидрирования метилсульфата 2-метил-5-нитро-изохинолина на катализаторе 2. е) 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-дион 2,2 г продукта, полученного в примере 3), 3,0 г хлоргидрата гидроксиламина, 1,93 мл хлораля в 70 мл воды и 16 г сульфата натрия нагревали при 100 С в течение 30 мин. Раствор охлаждали и рН доводили до 8,добавляя 23. Получали кристаллический осадок, который отфильтровывали и промывали водой. После высушивания кристаллы растворяли в 20 мл концентрированной серной кислоты и нагревали при перемешивании до 100 С 15-20 мин. Смесь охлаждали и добавляли 100 г растолченного льда с последующим добавлением 15 мл 30 -ного раствора гидроксида натрия. После этого добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, пока рН не стал равен 9. Образовавшийся осадок выделяли и затем перекристаллизовывали из этанола. Выход долевого соединения 1,6 г, температура плавления 163-165 С. Аналогично этому получали следующие соединения 7-(1,1-диметилэтил)-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-дион, температура плавления 173-180 С. 7-этил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-дион, температура плавления 168-170 С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо 2,1-3,4- дипиррол-2,3-дион, температура плавления 174-176 С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо 2,1-3,4 дипиррол-2,3-дион, температура плавления 300 С. 6,8-дигидро-2 Н-тиено 3,4-индл-2,3-дин, температура плавления 300 С 6,8-дигидрофуро 3,4-индол-2,3-дион, температура плавления 300 С. 8-ацетил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,-3,4- дипиррол-2,3-дион, температура плавления 300 С. 6,7,8,10-тетрагидропирроло 2,3- 2,4 бензодиазепин-2,3,8 (Н)-трион, температура плавления 300 С.- 3,4-индол-2,3,6(8 Н)-трион, температура плавления 300 С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-метил-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион, температура плавления 300 С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-этоксикарбонилметил-Н-пирроло-2,3-изохинолин-2,3-дион, температура плавления 180-183 С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион, температура плавления 216219 С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-ацетил-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион, температура плавления 248-250 С. Пример 4 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-5-нитро-Н-пирроло 2,3 изохинолин-2,3-дион, т. пл. 300 С, получали путем нитрования 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-диона действием 3 в 98-ной серной кислоте. Пример 5 5-бром-1,6,7,8-тетрагидро-7 метилбензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-дион К перемешиваемой суспензии 1,6,7,8-тетрагидро-7-метил-бензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-диона (0,5 г,2,48 ммоль) в воде (20 мл) добавляли раствор брома (0,7 мл) в этаноле (5 мл). После перемешивания 5 часов при комнатной температуре реакцию заканчивали и рН доводили до 3 добавлением насыщенного раствора 2 СО 3. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой, температура плавления 300 С. Путем замещения брома на хлор подобным образом получали 5-хлор-1,6,7,8-тетрагидро-7-метилбензо 2,1-3,4-с-дипирроло-2,3-дион, температура плавления 300 С. 8 2588 1 Пример 6 6,7,8,9-тетрагидропирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион К охлаждаемой льдом и перемешиваемой суспензии 6,7,8,9-тетрагидро-7-метилпирроло 2,3 изохинолин-2,3-диона (500 мг) в 1,2 дихлорэтане (10 мл) добавляли -хлорэтилхлорформат (0,25 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником 1 час, после чего охлаждали ее до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выпаривали, остаток растворяли в метаноле (10 мл) и нагревали с обратным холодильником 10 мин. После испарения растворителя получили неочищенное целевое соединение в виде сухого остатка. Температура плавления 270 С. Пример 7 7-(1,1-диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-, -диметил-2-оксобензо 2,1-3,4-с дипиррол-5-сульфонамид 1,6,7,8-тетрагидро-7-(диметилэтил)бензо 2,1-3,4-с-пиррол-2,3-дион (1,5 г) растворяли в хлорсульфоновой кислоте (2 мл). Раствор нагревали до 80 С в течение 10-20 мин, затем охлаждали, и избыток хлоросульфоновой кислоты разлагали путем добавления чистого , с последующим добавлением 2 мл воды. Через некоторое время выпадал осадок хлоргидрата 7-(диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-2 оксобензо- 2,1-4-с дипиррол-5-сульфонилхлорида. Осадок отфильтровывали, промывали 4 Н. НС 1 и высушивали. После этого осадок растворяли в сухом ТГФ (20 мл), нерастворившиеся неорганические вещества удаляли фильтрованием. К раствору в ТГФ добавляли диметиламин до полного завершения реакции (определяли методом тонкослойной хроматографии). Реакционную смесь фильтровали, и растворитель удаляли путем выпаривания. В остатке получали сырой 7-(1,1-диметилэтил)-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3,3-дихлор-, диметил-2-оксобензо 2,1-3,4-с дипиррол-5-сульфонамид в виде маслообразного вещества, которое реагировало с хлоргидратом гидроксиламана (100 мг) в кипящем метаноле (5 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и продукт (целевое соединение) отфильтровывали в виде монохлоргидрата. Температура плавления (свободное основание) 242-244 С. Аналогичным путем получали следующие соединения 7-Монохлоргидрат-7-этил-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-, -диметил-2-оксобензо 2,1-3,4 сдипиррол-5-сульфонамида, температура плавления 300 С. 1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-треметил-2-оксобензо 2,1-3,4-сдипиррол-5 сульфонамида, температура плавления 300 С. Монохлоргидрат-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-триметил-2-оксобензо 2,1-3,4 сдипиррол-5-сульфонамида, температура плавления 300 С. Монохлоргидрат-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-,7-диметил-2-оксобензо 2,1-3,4 сдипиррол-5-сульфонамида, температура плавления 300 С. 2588 1 Монохлоргидрат-1-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-метил-2-оксобензо 2,1-3,4 сдипиррол-5-илсульфонилпирролидина, температура плавления 300 С. Монохлоргидрат-1,2,3,6,7,8-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-метил-2-оксобензо 2,1-3,4-сдипиррол-5 сульфонамида, температура плавления 300 С. Монохлоргидрат-2,3,6,7,8,9-гексагидро-3-(гидроксиимино)-7-триметил-2-оксопирроло 2,3 изохинолин-5-сульфонамида, температура плавления 268 С. 7-цтил-5-(,-димтилульфмил)-6,7,8,9-ттгидпил 2,3-изохинолин-2,3-дион-3-оксим,температура плавления 260-261 С. Пример 8 7-метил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,1-3,4-с дипиррол-2,3-дион-3-оксим 200 мг продукта, полученного в примере 3 е), 150 мг карбоната натрия и 100 мг хлоргидрата гидроксиламина в 20 мл метанола перемешивали 3 часа при температуре кипения смеси. Затем к реакционной смеси добавляли воду и уксусную кислоту и после этого добавляли бикарбонат натрия до установления рН 8. Кристаллический осадок выделяли фильтрованием. Выход целевого продукта 200 мг, температура плавления 300 С. Аналогично были получены следующие соединения 7-(1,1-диметилэтил)-1,6,7,3-тетрагидробензо 2,1-3,4-с-дипиррол-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 242-244 С. Хлоргидрат 7-этил-1,6,7,8-тетрагидробензо 2,1-3,4-с-дипиррол-2,3-дион-3-оксима, температура плавления 300 С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-метоксибензо 2,1-3,4-с-дипиррол-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 300 С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-(фенилметил)бензо 2,1-3,4-с-дипиррол-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 300 С. 1,6,7,8-тетрагидро-7-метил-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 193-195 С. Хлоргидрат-6,7,8,9-тетрагидро-Н-пирроло 2,3- изохинолин 2,3-дион-3-оксима, температура плавления 300 С. 7-ацетил-6,7,8,9-тетрагидро-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 190193 С. 7-ацетил-5-нитро-6,7,8,9-тетрагидро-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-изохинолин-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 217-219 С. 6,7,8,9-тетрагидро-7-трифторацетил-Н-пирроло 2,3-изохинолин-2,3-дион-3-оксим, температура плавления 251-253 С. 7-этоксикарбонилметил-6,7,8,9-тетрагидро-Н-пирроло-2,3-изохинолин-2,3-дион-3-оксим,температура плавления 212-214 С. Государственный патентный комитет Республики Беларусь. 220072, г. Минск, проспект Ф. Скорины, 66.

МПК / Метки

МПК: C07D 209/90, C07D 209/12, C07D 491/044, C07D 487/04, C07D 209/94, A61K 31/55, A61K 31/435

Метки: изатиноксима, или, изатина, производные

Код ссылки

<a href="http://bypatents.com/10-2588-proizvodnye-izatina-ili-izatinoksima.html" rel="bookmark" title="База патентов Беларуси">Производные изатина или изатиноксима</a>

Похожие патенты